1、1,2007年GMP培训 卫生学、微生物知识及卫生管理 2007年4月21日,2,主要培训内容,一、微生物基本知识二、灭菌与除菌三、卫生管理,3,第一节 微生物基本知识,一、什么是微生物 二、微生物的特征 三、微生物的生物多样性 四、微生物的发现 五、微生物的主要家族 六、微生物生命活动的基础和营养类型 七、微生物的生长规律 八、微生物的研究方法 九、微生物的作用,4,一、什么是微生物？,定义：微生物是一切肉眼看不见 或看不清楚的微小生物的总称。,5,它们是一些个体微小，构造简单的低等生物。大多为单细胞，少数为多细胞，还包括一些没有细胞结构的生物。 属于原核生物类的细菌、放线菌、蓝细菌、支原体
2、、立克次氏体； 属于真核生物类的真菌、原生动物和显微藻类。 这些微生物在光学显微镜下可见。蘑菇和银耳等食、药用菌是个例外，尽管可用厘米表示它们的大小，但其本质是真菌，我们称它们为大型真菌。 而属于非细胞生物类的病毒、类病毒和朊病毒（又称朊粒）等则需借助电子显微镜才能看到。,6,二、微生物的特征,微生物一般指体形在0.1毫米以下的小生物，个体微小的特性使微生物获得了高等生物无法具备的五大特征： 体积小面积大； 吸收多转化快； 生长旺繁殖快； 适应强变异频； 分布广种类多。,7,1、体积小，面积大,微生物的个体极其微小，必须借助显微镜放大几倍、几百倍、上千倍，乃至数万倍才能看清。 杆菌的宽度是0.
3、5微米，因此80个杆菌“肩并肩”地排列成横队，也只有一根头发丝的宽度。杆菌的长度约2微米，故1500个杆菌头尾衔接起来仅有一颗芝麻长。 物体的表面积和体积之比称为比表面积。大肠杆菌的比表面积是人的30万倍。,8,2、吸收多，转化快,微生物的食谱非常广泛，凡是动植物能利用的营养，微生物都能利用，大量的动植物不能利用的物质，甚至剧毒的物质，微生物照样可以视为美味佳肴。如大肠杆菌在合适条件下，每小时可以消耗相当于自身重量2000倍的糖，而人体则需要40年之久。,9,3、生长旺，繁殖快,微生物以惊人的速度“生儿育女”。 例如大肠杆菌在合适的生长条件下，12.520分钟便可繁殖一代，每小时可分裂3次，由
4、1个变成8个。每昼夜可繁殖72代，由1个细菌变成重约4722吨，细菌数量的翻番只能维持几个小时，不可能无限制地繁殖。因而在培养液中繁殖细菌，它们的数量一般仅能达到每毫升1-10亿个，最多达到100亿。尽管如此，它的繁殖速度仍比高等动植物高出千万倍。微生物的这一特性在发酵工业上具有重要意义，可以提高生产效率，缩短发酵周期。,10,4、适应强，变异频,多数细菌能耐0196的低温； 在海洋深处的某些硫细菌可在250300的高温条件下正常生长； 一些嗜盐细菌甚至能在饱和盐水中正常生活； 产芽孢细菌和真菌孢子在干燥条件下能保藏几十年、几百年。 由于微生物繁殖快，也可在短时间内产生大量变异的后代。正是由于
5、这个特性，人们才能够按照自己的要求不断改良在生产上应用的微生物，如青霉素生产菌的发酵水平由每毫升20单位上升到近10万单位，利用变异和育种得到如此大幅度的产量提高。,11,5、分布广，种类多,微生物在地球上几乎无处不有，无孔不入，人的皮肤上，口腔，肠道里都有许多微生物。 微生物聚集最多的地方是土壤，土壤是各种微生物生长繁殖的大本营，约占微生物总量的70-90%，任意取一把土或一粒土，就是一个微生物世界，不论数量或种类均最多。在肥沃的土壤中，每克土含有20亿个微生物，即使是贫瘠的土壤，每克土中也含有35亿个微生物。 空气里悬浮着无数细小的尘埃和水滴，它们是微生物在空气中的藏身之地。哪里的尘埃多，
6、哪里的微生物就多。 迄今为止，我们知道的微生物约有10万种，目前已知的种类只占地球上实际存在的微生物总数的20%，人类生产和生活中仅开发利用了已发现微生物种数的1%。,12,三、微生物的生物多样性,微生物的多样性包括所有微生物的生命形式、生态系统和生态过程以及有关微生物在遗传、分类和生态系统水平上的各个方面。 微生物有着许多独特的代谢方式，如自养细菌的化能合成作用、厌氧生活、不释放氧的光合作用、生物固氮作用、对复杂有机物的生物转化能力、分解氰、酚、多氯联苯等有毒物质的能力，抵抗热、冷、酸、碱、高渗、高压、高辐射剂量等极端环境的能力，以及病毒的以非细胞形态生存的能力等。微生物与生物环境间的相互关
7、系也表现出多样性，主要有互生、共生、寄生、拮抗和捕食等关系。,13,四、微生物的发现,1、微生物学的开山祖列文虎克：1673年荷兰人列文虎克用自己制造的显微镜观察发现了杆菌、球菌和原生动物。还第一次描绘了细菌的运动。 2、微生物学的奠基人巴斯德：法国科学家巴斯德解决了葡萄酒变酸问题、发明了巴斯德灭菌法、医治了蚕病、炭疽病和疯狗病而成为伟大的微生物奠基人。 3、微生物方法学和医学微生物学的奠基人科赫：德国科学家科赫发现了炭疽杆菌、结核杆菌、霍乱弧菌、鼠疫杆菌，并第一次用科学的方法证明某种特定的微生物是某种特定疾病的病原。并体外成功地培结核养了细菌。于1905年，获得了诺贝尔医学和生理学奖，主要是
8、为了表彰他在肺结核研究方面的贡献。,14,五、微生物的主要家族,（一）原核微生物：原核生物的细胞中没有细胞核结构，只有明显核区，外面无核膜包围。包括：细菌、放线菌、蓝细菌、支原体、立克次氏体、衣原体和螺旋体等。,15,1、细菌,（1）细菌的形态和大小：细菌是单细胞生物，即一个细胞就是一个个体。细菌的基本形态有三种：球状、杆状和螺旋状，分别被称为球菌、杆菌和螺旋菌。,16,细菌的各种形态,17,A、球菌,细胞呈球状或椭圆形。根据这些细胞分裂产生的新细胞所保持的一定空间排列方式有以下几种情形：见图2-1 单球菌尿素微球菌（图2-1-1） 双球菌肺炎双球菌（图2-1-2） 链球菌溶血链球菌（图2-1
9、-3） 四联球菌四联微球菌（图2-1-4） 八叠球菌尿素八叠球菌（图2-1-5） 葡萄球菌金黄色葡萄球菌（图2-1-6）,18,B、杆菌：,杆菌的大小以宽度长度表示，一般为0.21.250.55.0微米。 分为单杆菌、双杆菌、链杆菌等。 杆菌是细菌中种类最多的，如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌等。 杆菌细胞呈杆状或圆柱形。图2.1中B的7为长杆菌和短杆菌，8为枯草芽孢杆菌，9为溶纤维梭菌。,19,C、螺旋菌,螺旋菌大小一般为0.31.01.050微米，根据细胞弯曲程度和螺旋数目分为两种，若菌体弯曲不足一圈，似逗号形，称为弧菌，如霍乱弧菌；菌体回转如螺旋状，称为螺菌，如迂回螺菌。 细胞呈弯曲杆状的细菌统
10、称为螺旋菌。 弧菌 偏端单生鞭毛或丛生鞭毛（图2-1-10） 螺旋菌 两端都有鞭毛（图2-1-11）,20,（2）细菌细胞的构造：,细菌细胞的基本结构是一般细菌共有的结构，包括细胞壁、细胞质膜、拟核、细胞质。 细胞壁是位于细胞最外面的一层坚韧而略具弹性的结构层，主要由肽聚糖构成，有固定外形和保护细胞等多种功能。 用革兰氏染色的方法，可将细菌分为革兰氏阳性菌（G菌）和革兰氏阴性菌（G菌）两大类。,21,细菌的细胞示意图,22,（ 3）细菌的繁殖：,二分分裂繁殖是细菌最普遍、最主要的繁殖方式。,23,（4）细菌的菌落：,单个或少数细菌细胞生长繁殖后，会形成以母细胞为中心的一堆肉眼可见、有一定形态构
11、造的子细胞集团，这就是菌落。 细菌菌落常表现为湿润、粘稠、光滑、较透明、易挑取、质地均匀以及菌落正反面或边缘与中央部位颜色一致等。细菌的菌落特征因种类而异。 依据各种细菌在一定条件下形成的菌落特征具有一定的稳定性和专一性，这是衡量菌种纯度，辨认和鉴定菌种的重要。,24,细菌的菌落特征示意图,25,2、放线菌：,是一大类多数呈丝状生长的原核微生物。大多数以分生孢子繁殖，也可通过菌丝断裂的片段形成新的菌体。 放线菌与人类的关系极为密切；链霉素、土霉素、四环素、氯霉素、红霉素、庆大霉素等抗生素药物都是放线菌制造的。至今从微生物中发现的几千种抗生素中有2/3都是由放线菌产生的。 放线菌是一类具有丝状分
12、枝细胞的革兰氏阳性细菌，呈放射状而得名，放线菌最喜欢生活在有机质丰富的微碱性土壤。,26,例图：链霉菌的一般形态和构造,27,3、蓝细菌：,曾被称为蓝藻或蓝绿藻，是一类分布很广，含有叶绿素A，能够在光合作用时释放氧气的原核微生物。主要以二分裂或多分裂方式进行繁殖，其链丝段也具有繁殖功能。,28,4、支原体：,是一类目前已知最小的，无细胞壁，但无须依赖活细胞而能独立生活的原核微生物。它们一般以二分裂方式繁殖，有时也出芽繁殖。,29,5、立克次氏体：,是专性寄生于动物、植物活性细胞中的致病性原核微生物，形态结构与细菌相似，以二分裂方式进行繁殖。,30,6、衣原体：,是一类比立克次氏体小，自身的结构
13、更简单，专门寄生在活细胞中的致病性原核微生物，自己没有产能系统，需要从其它生物取得能量，有“能量寄生物”之称。 这类微生物在宿主细胞内生活周期独特，存在原体和始体两种细胞形态，始体形态较大，以二等分裂方式在宿主细胞内形成一个微菌落，随后大量子细胞又分化成较小而壁厚的感染性衣原体。,31,7、螺旋体：,是介于细菌与原生动物之间的单细胞原核微生物，细胞非常细长、螺旋状、柔软而且易弯曲、无鞭毛，其繁殖方式为二分裂。,32,（二）真核微生物：,真核微生物是一大类具有真正细胞核，具有核膜与核仁分化的较高等微生物，细胞内有线粒体等较复杂的细胞结构。 这类微生物包括酵母菌、霉菌、微细藻类、原生动物和大型真菌
14、等。,33,1、酵母菌：,是一类单细胞的真核微生物的通俗名称。 其繁殖方式包括无性繁殖和有性繁殖。无性繁殖方式有芽殖和裂殖，芽殖是酵母菌最普遍的繁殖方式。 酵母菌是人类实践中应用较早的一类微生物，如酿酒，发酵等。 酵母菌的细胞里含有丰富的蛋白质和维生素。 酵母菌在自然界中分布很广，喜欢在偏酸性且含糖较多的环境中生长。,34,2、丝状真菌-霉菌：,真菌是微生物中的一大类群，属于真核微生物。 霉菌是丝状真菌的俗称，意为“发霉的真菌”，它们往往能形成分枝繁茂的菌丝体。 喜欢生活在潮湿温暖的地方，呈肉眼可见的绒毛状、絮状或蛛网状菌落。 霉菌主要经过菌丝断裂、形成各种无性孢子的无性繁殖和有性繁殖。,35
15、,（三）微生物按需氧状况分类：,分为专性好氧、兼性好氧、微需氧和专性厌氧菌微生物。 （详见下表）,36,37,六、微生物生命活动的基础和营养类型,1、微生物生命活动的基础是营养，需要的营养素可分为六大类：碳源、氮源、能源、无机盐、生长因子和水。2、微生物的营养类型：可以分成光能自养、光能异养、化能自养和化能异养4种。,38,39,七、微生物的生长规律,微生物整个生长过程可以分为4个阶段 延滞期：细胞不分裂，细胞变大，细胞内RNA含量增高，原生质呈碱性，合成代谢活跃，易合成新的诱导酶，对外界环境变化敏感。接种物中死细胞较多或培养基不丰富时延滞期较长。 对数期：细胞分裂最快，细胞平衡生长，酶系活跃
16、，代谢旺盛。生长速率由营养成分和培养条件决定。,40,稳定期：新繁殖的细胞与死亡细胞数目相等，菌体产量达到最高，细胞开始储藏糖原、脂肪等储藏物，产芽孢的开始形成芽孢，开始合成次生代谢产物。可能由于营养物的消耗或抑制生长的代谢产物积累，细胞停止增殖，但仍存活。衰亡期：死亡细胞数目超过新生细胞，细胞形态多样，细胞开始自溶，开始释放次生代谢产物。,41,八、微生物的研究方法：,显微技术 无菌操作技术 纯种培养技术,42,九、微生物的作用：,1、微生物在碳素循环中的作用 2、微生物在氮素循环中的作用：固氮作用、硝化作用、同化作用、氨化作用和反硝化作用。 3、微生物在硫素循环中的作用：脱硫作用、硫化作用
17、、硫同化作用和反硫化作用。 4、微生物在磷循环中的作用：磷同化作用和磷异化作用。,43,第二节 灭菌与除菌,微生物只能从微生物产生，而不能自然地从没有生命的物质发生。若无人去，灭过菌的物质在适当保护下将保持无菌状态，除非有人去感染它。 灭菌是指杀灭一切微生物； 消毒是指杀灭病源微生物。,44,一、灭菌方法,（一）物理方法： 1、干热灭菌：指在干燥空气中利用高热来杀灭微生物的方法。适用于空的玻璃器具、金属容器等耐热物质的灭菌。通常灭菌条件为：160-170，2小时以上；170-180，1小时以上；250，45分钟以上。 2、湿热灭菌：指利用高压蒸汽来杀灭微生物的方法。适用于耐湿、耐热物品的灭菌。
18、如药液，培养基、工作服等。湿热灭菌是最有效、常用的灭菌方法。 3、辐射灭菌：将需灭菌物品暴露在适宜的放射源（如Co60）辐射。 4、微波灭菌,45,（二）化学方法： 主要是指采用化学消毒剂来杀灭微生物的方法。主要消毒剂有：环氧乙烷。,46,二、消毒方法,（一）物理方法：物理方法用得最多的是紫外线照射，在无菌产品生产过程中紫外线被广泛用作空气和表面消毒。（二）化学方法：指采用化学消毒剂来杀灭病源微生物。因为大多数化学消毒剂仅能杀微生物的繁殖体，而不能杀灭细菌芽孢，所以在制药工业中主要是采用化学消毒剂对已清洗过表面进行表面消毒，以减少细菌数。,47,1、影响消毒剂作用的因素： 很多因素都可影响消毒
19、剂的消毒效果，如消毒剂的化学结构、浓度、消毒能力；微生物的类型、数量、环境；接触时间；PH值等。2、常用消毒剂：,48,（1）醇类：使蛋白质变性。如75%酒精用于皮肤和容器表面消毒；10%丙二醇用于熏蒸消毒。 （2）酚类：损害细菌的细胞壁和细胞质膜。如苯酚一般使用浓度为0.5-3%，甲苯酚为2-5%。 （3）醛类：如37-40%甲醛液8-9ml/立方米，加4-5g高锰酸钾用于熏蒸，并密闭12-24小时；2%戊二醛用于熏蒸消毒。 （4）酸类：如10%的乳酸用于熏蒸消毒。 （5）氧化剂：作用于细菌酶系统。如0.2-0.5%过氧乙酸、高锰酸钾、过氧化氢和臭氧等。 （6）表面活性剂：作用于细菌质膜，主
20、要用于表面消毒、浸润消毒和手消毒等。如0.1-0.2%新洁尔灭、0.05-0.1%杜灭芬、0.1-0.2%洗必泰。,49,三、除菌,多数细菌的直径在0.2-1.0微米范围内，常用过滤法除去溶液或空气中的细菌。 过滤法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理，除去对热不稳定的药液或空气中的细菌，从而达到无菌的要求。 滤膜一般有醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚氯乙烯、聚四氟乙烯等，孔径为0.22微米，选用滤材时要考虑过滤器材不能对药液成分有吸附作用。,50,第三节 卫生管理,GMP对卫生及无菌管理有严格的要求。 在环境卫生方面，厂区要经常保持整洁，不允许堆放设备、物料或废料，堆放垃圾要远离生产车间。 在工艺
21、卫生方面，对操作室、包装室、仓库、更衣室及卫生间以及各种设备、仪器、仪表、容器、照明设施及门窗等，都必须经常保持整洁，无灰尘。 在人员卫生方面，应做到勤洗澡、勤更衣、勤理发（不留长发、胡须）、勤剪指甲，保持良好的卫生习惯。对生产人员应定期体检，建立健康档案。 在无菌管理方面，生产操作要在专用的洁净室内进行，洁净室内应采用紫外线等方式杀菌，人员进入洁净室有一套严格的换衣、消毒措施以减少操作人员污染，加强清洁消毒后的管理工作（如状态标志），以保证药品的质量。,51,一、卫生的基本概念,规范中规定药品生产企业必须有整洁的生产环境，所处的环境的空气、地场、水质应符合生产要求。生产厂房周围应无污染源。废
22、料及垃圾转运站应远离生产区。药品生产企业应制订各项卫生制度，并由专人负责。 在药品生产中，卫生是指与药品生产相关的空间、水源、地面、生产车间、空气净化系统及生产用原辅料等符合一定要求。 在GMP中主要是指环境卫生、工艺卫生、厂房卫生、人员卫生等。,52,二、生产卫生监督,1、卫生监督的目的和意义 根据规范第四十八条“药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责”。药品生产应按照产品品种、生产步骤的要求在各种不同的卫生区域内进行。在生产过程中的各个环节仅划分卫生区域级别是不够的，生产过程中污染的各种因素依然存在。因此严格制订卫生管理标准及制度，对厂房、设备、生产介质、工
23、艺、人员等方面实行卫生监督是十分必要的。卫生检测的任何一个结果，都能对生产过程起到指导作用，对药品质量起着重要的作用。,53,2、卫生监督管理的范围,生产卫生监督应包括微生物检测以及可能影响生产工艺的各种因素的监测： 洁净区域进气过滤； 空气分布和空气交换频率； 相邻洁净区有压差； 厂房的布局和物流、人流； 物料和人员的缓冲设备； 人员防护和人员的卫生规程； 厂房和设备的清洁、消毒规程。,54,3、卫生检测方法,（1）非活性粒子计数 洁净区内非活性粒子计数，不论是工作状态还是非工作状态时都可以进行。如果是在工作状态下进行测试，其计数点应是产品暴露污染最大的地方。有些操作（如粉末处理）会产生粒子
24、，可能使所在区域的卫生与相应的等级发生偏离，这时可以待粉末处理结束以后进行测试计数。,55,（2）活性粒子计数,A：空气的活性粒子计数一般使用空气取样法，亦可用琼脂接触法和棉球擦拭法。 B：对与产品直接接触的人员要做琼脂手指检测。 C：培养基灌封工序中，粒子计数是无菌生产过程验证的重要部分。,56,4、生产卫生检测结果的评价,生产卫生检测结果是药品生产过程中产生的重要数据之一，它直接反映了药品生产环境的卫生状况，是药品生产记录的重要组成部分。 生产卫生的检测对于注射剂是很重要的，尤其是保证不能在最后容器中灭菌的冻干粉针、生物制品等，是药品质量的重要依据。 生产卫生检测结果是一方面对无菌生产过程
25、起指导作用，另一方面根据在生产过程中每一环节的检测结果可以及时地发现存在的问题以便及时地进行处理，保证药品质量。,57,三、环境卫生,药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等。 药品生产环境卫生就是指上述有关方面的卫生。 规范第八条规定：“药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。”,58,1、厂址与环境的要求,药厂的厂址选择要注意到周围环境卫生条件，如空气、土壤、和水源有无污染，有无生活垃圾堆和污染物。特别要注意到有无化工生产厂区和居民生活密
26、集区。大气污染情况对药品生产的环境卫生影响很大，生产环境的空气尘粒浓度越低，对空气净化处理越有利。,59,2、环境的绿化,药品生产厂区有比较高的绿化程度。通常要求厂区内绿化区面积应达50%70%。绿化区内不应种植观赏花木、高大乔木及产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响 的树种。绿化可减少飘尘和积尘。同时植物可以吸收二氧化碳、硫、氯气、氨等废气。某些植物还可以分泌挥发性的杀菌素而清洁空气。在绿化的同时可利用水面的作用，水面的存在不仅可以美化环境，而且可以起吸附飘尘的作用，使得环境优雅和净化。,60,四、人员卫生,规范第五章卫生中第五十二条对人员的工作服的选材、式样及穿着方式有明确的规定； 第五十四
27、条对人员的化妆和佩带装饰物有明确的规定； 第五十六条中对从事药品生产人员的健康状况等有所规定。 由于在药品生产过程中始终有人的操作活动，所以说人是药品生产过程中的最大污染源之一。,61,人自然活动时，人体散发出的热量可形成一股热流，这股热流便于微小粒子（大于0.3m）的扩散，每分钟大约能产生千百万粒，大部分粒子是皮屑，其大小为10300m，累计515g/24。人体也会给微生物的生长繁殖创造一个良好的环境。人体的各部位都生长着各类微生物，因此在制药生产的各个阶段中，都可能发生由人造成的药品污染，有的通过未消毒的手直接接触药品使其污染，有的则经其他的途很能够的接触而引起药品的污染。,62,通常的污
28、染对我们的日常生活是无害的，但对于管理状态的药品却是不容许的，甚至可能是致命的，所以药品生产中要求人员要健康，从事生产时要穿工作服，进入无菌工作区（净化区）时要自我约束。,63,1、个人档案的建立,从事药品生产的人员，特别是与药品直接接触的人员的健康情况直接或间接地影响药品质量。所以有必要对从事药品生产的新工人在入厂前进行全面的体检，每年定期对体检，并建立个人健康档案，一旦发现有患急、慢性传染病的人员要立即调离。,64,2、个体卫生,（1）手的卫生 手的卫生是影响药品质量的主要因素，只要在接触污染体后，微生物就会在手上生存。 如手的表面有创伤则微生物会大量繁殖。我们手上的汗毛、分泌的油脂、皮屑
29、等都可能沾上污垢、细菌、化学物质。因此在生产操作前要进行手的清洗和消毒工作，在生产过程中一直要保持手的清洁卫生。,65,（2）口腔、鼻腔、头发的卫生,人的口腔粘膜、鼻腔粘膜和头发存在大量的细菌，为了防止药品生产过程中造成细菌污染，生产过程中必须带口罩。常洗头理发，常刮胡须减少对药品的污染。,66,（3）工作服与防护服,人体总是在向周围环境散发污染粒子，从洁净区内测试表明人体是最大的污染源，因此为了药品免受人员的污染，规范对工作服选材、式样及穿着方式等都作了规定。 工作服作用： 一是防止生产人员对药品的污染； 二是保护操作人员不受药物的影响。 工作服、防护服可根据不同生产工段而异。一般生产区可选
30、用棉材料；控制区可选用涤纶或尼龙材料；洁净区的式样和颜色以示区分不同的生产区域和不同级别的洁净区，当人员离开工段，特别是人员上厕所时，必须脱去工作服（或无菌服）并要换鞋。,67,3、人员在洁净区内的自我约束,从洁净区的微粒测试结果表明：人员数多寡、人员操作动作的幅度及工作的质量、式样、穿戴等对微粒的含量有明显的影响。 因此：在洁净区内人员出进次数应可能地少，在操作过程中应减小动作幅度，尽量避免不必要的走动和移动，以保持洁净区的气流、风量和风压等，保持洁净区的净化级别。,68,五、生产工艺卫生,生产工艺卫生包括原辅料、设备、容器、工艺技术及工艺流程等卫生。,69,1、原辅料卫生,对于原辅料卫生的
31、问题，从原辅料订购开始引起重视，原辅料进厂后的检验、使用全过程、均要严格按照规范规定的卫生要求进行处理。,70,2、设备卫生,规范第三十二条规定“与药品直接接触的设备表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。”“设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。”,71,设备的卫生应从设备的设计开始，要求产尘少、脱落粒子少、易清洗、消毒和灭菌。设备与物料的接触面不得与物料反应，不得吸附物料。设备的内表面材质要好，平整、光滑、凹凸不平的区域不仅不易清洗，而且易存留残液等，它将成为细菌繁殖滋生的场所。特别是无菌制剂、输液制剂和生物制剂的设备包括管道最好是采用不锈钢材
32、料。管道的安装要避免批与批之间的交叉污染，管道要能定期清洗消毒。 设备的清洁、消毒要建立相应的制度和规程。并应有操作记录及检查、验收或验证记录。灭菌设备在清洗后应标明“已清洁”状态标志。如果灭菌设备的放置时间有规定，则超过放置的时间应重新对设备进行灭菌处理。,72,3、洁净室的管理,（1）洁净室的使用 A、人员进入洁净室必须保持个人清洁卫生，不得化妆、佩戴首饰，应穿戴本区域的工作服装，净化服经过空气吹淋室或气闸室进入洁净室。 B、凡洁净室区使用的物料、器具、工艺用水等必须按规定程序净化。凡进入无菌室的物品，要在室外作清洁处理或灭菌后经传递窗或气闸室送入无菌室。 C、洁净室100级、10000级
33、区域的空调宜连续运行，非连续运行的洁净室，可根据工艺生产要求，在非生产班次时，空调系统作值班运行，使室内保持正压并防止室内结露。,73,（2）洁净室的监测,A、为确保洁净室的净化环境和洁净度，对洁净室定期进行监测。一般温湿度2次/班；风量和风速1次/月（对30万级、10万级和万级区域风口实测风量与设计风量之差在设计风量的15%之内，对100级区域实测平均风速为设计风速的1-1.2倍）；室内空气压差：1次/班；尘埃粒子和沉降菌：1次/月；,74,B、发现下列情况，高效过滤器应予以更换，气流速度降低到最低限度，即使更换初效和中效过滤器后，气流速度仍不能增大；高效过滤器的风量为原风量的70%；高效过滤器出现无法修补的渗漏。,75,（3）洁净室的维护,A、建立洁净室的安全措施综合系统，设置火灾报警、排烟、消防、事故照明等设施，对生产中使用化学药品、气体的洁净室，还应根据腐蚀、爆炸、可燃、自燃、有毒等物品必质采取相应的安全措施。 B、洁净室的维护管理包括对洁净室空气净化设备、生产中使用物料、设备和洁净室的操作人员等管理，应建立相应的管理制度，明确管理内容，方法和责任者，并应记录。 C、建立检修制度，进行定期的维修、保养。,76,谢 谢！,JUST DO IT！,
