1、医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 咪达那新 1 品种基本情况 1.1 药品名称 通 用 名：咪达那新片 汉语拼音： Midanaxin Pian 英 文 名： Imidafenacin Tablet 化学名： 4-(2-甲基 -1H-咪唑 -1-基 )-2,2-二苯基丁酰胺 1.2 药物的化学结构式、分子式、分子量 化学结构式： 分子式： C 20 H 21 N 3 O分子量： 319.40 1.3 所申报药物的药理作用及作用机制 人体内广泛分布着不同亚型的毒蕈碱受体（ M受体）。在不同的部位发挥着 不同的生理作用。在膀胱组织中主要含有 M1、
2、 M2和 M3受体，在功能上 M3 受体直接介导膀胱逼尿肌的收缩， M2受体的作用还没有完全 弄清楚 。膀胱 过度 活动症 （ Over active Bladder， OAB） 是一种以 尿 急症状为特征 的 征候群 ， 常伴 有尿 频 和 夜 尿 症状 ， 可伴或 不 伴 有 急迫性 尿 失禁 。 而 逼尿肌不 稳定是引 发膀胱 过 度活动症 的 重 要 原因之一 。逼尿肌分布着 M 受体， 因此 逼尿肌的收缩受 胆 碱的 控 制。 抗 毒蕈碱药物在体内 可与 M受体中的部分 或 全部 以 不同的 亲 和 力进行 结 合 ， 从而改善 OAB的 症状 。 咪达那新 具 有二苯基丁酰胺结构，
3、 是一种 新型 高效抗胆 碱药物， 它选择性 作 用 于 M3 和 M1 受体， 阻断胆 碱 对 逼尿肌的收缩作用， 令 逼尿肌 松弛 ， 降低 药 物的 副 作用。同 时 咪达那新 具 有 抑 制膀胱 平滑 肌收缩和 抑 制 乙 酰 胆 碱 游离双重 作 用， 而且对 膀胱的 选择性强于唾液腺 。 1.4 制 剂 的 剂 型、 规格 本 品 为薄膜包衣 片， 规格为 0.1mg。 1.5 拟 用 于临床 的 适应症 及用 法 用量 1.5.1适应症 用 于治疗 膀胱 过度活动 中的尿 意急迫 感 、尿 频 及 急迫性 尿 失禁 等 。 1.5.2 用 法 用量 通 常 成 人 患者 用咪达那
4、新 1次 0.1mg， 1日 2次 ，在 早饭后 和 晚饭后经口给 药，在 疗效 不 足 的 情况下 用量 可 增加至 1次 0.2mg， 1日 2次 。 1.6 所申报药品的 注册 分 类 及 其依据 本 品 尚未 在 国 内上 市 ， 进 口 申报在 审评 ， 尚无 进 口 及 国产 原 料 。 故按照 药 品 注册管 理 办 法 附件 2之 要 求 ，申报咪达那新片 为 化学药品 3.1类 。 2 立题背景 2.1 适应症 的 临床特 点 医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 膀胱 过度活动症 （ Over Active Bladder, O
5、AB） 是一种以 尿 急症状为特征 的 症 候群 ， 常伴 有尿 频 和 夜 尿 症状 ， 可伴或 不 伴 有 急迫性 尿 失禁 ； 尿 动力 学上 可 表现 为 逼尿肌 过度活动 （ Detrusor instability, or detrusor overactivity）， 也 可为 其 它 形 式 的尿 道 膀胱功能 障碍 。 OAB 无明确 的 病 因 ，不 包 括由 急性 尿 路感染 或 其 它 形 式的膀胱尿 道局 部 病变 所 致 的 症状 。 膀胱 过度活动症 (OAB)多 发生 于 中 老年 ，发 病率较 高 。 随 着 我国 进 入老龄 化 社会 ， 以 及 糖 尿 病
6、 、 脑血栓等疾病 的 增多 ， 这个 与 “老龄 化 ”和 神经系统疾病关系 密切 的 疾病 应引 起 重 视 。 国际 控 尿学 会 (ICS)把 OAB从 两个层 面 上 进行定 义 。 (1) 尿 动力 学 角 度 ：膀胱 充盈 过 程 中 出 现 的 以 逼尿肌不 自 主收缩，同 时伴 有尿 意为特 征 的 一种 疾患 ， 源 于 神经 原性 疾病 的逼尿肌 反射亢 进 ， 或是 非 神经 原性 的逼尿肌 不 稳定 。 (2) 症状 学 角 度 ： 以 尿 频 、尿 急 和 急迫性 尿 失禁为 表现 的 一 组 症候群 ， 患者 没有 局 部的 疾病 因 素 ， 但 可以 存 在 可
7、 能导 致 症状 的 神经 原性因 素 。 调查显示 ， 成年 女 性 尿 失禁 总 发生 率 为 16.8%， 男 性 则 为 7%。 北京大 学 泌 尿 外科研究 所的 调查显示 ，尿 失禁 的发生 率随 着 年龄 的 增加 呈 增加 趋势 ， 并 且急迫性 尿 失禁 及 混 和 性 尿 失禁 的 比 率 占总 尿 失禁 的 近 一 半 。 2.2 适应症 的 治疗 现 状 及 常 用药物 3目前 对于 OAB的 治疗 主要分 为 三 个 方面 ： (1) 非 药物 保守 治疗 ： 患者 带卫 生 垫 ， 虽然 不能 治疗 OAB， 但 可 避免 在 公共场 合 尿 湿裤 子的 尴尬场面出
8、 现； 膀胱 训练 ， 适 用 于症状 轻微 的 患者 或 者 尿 动力 学 显示 不 稳定 ，收缩不 明 显 的 患者； 另 外 ， 当 患者 治疗 的 依 从性 存 在 问题 时 ， 教育显得极 为重 要。 以 上 这 些简单措施 有 时 很实 用， 并 且 在 轻 度 患者 中 较 为 有 效 。 (2) 药物 治疗是 OAB最 重 要和 最 基 本 的 治疗 手段 ， 最 常 用的药物 是抗胆 碱能药。 目前最 重 要的 两 种 药物 为 盐酸奥昔 布 宁 (oxybutynin)和 酒石酸托 特 罗 定 (tolterodine)。 但 有 一 点 需 强 调 ， 任何 抗胆 碱能
9、药 或 多 或 少存 在 口 干 、 眼干 、 便秘 等 不 良 反 应 ， 并 且抗胆 碱能药在 “稳定 ”膀胱的 同 时 ， 也 在 一定 程 度 上 降低 了 逼尿肌的收缩 力 ， 因此抗胆 碱能药不能用 于 膀胱 出 口 梗 阻 患者 及逼尿肌肌 力 减退 患者 。 (3) 外科手 术 ： 对于一 部分 难 治性 患者 ， 手 术 有 时是 唯 一 方 法 ， 目前 多 选择 肠 道 膀胱 扩 大 术 或 自 体膀胱 扩 大 术 。 目前 ， 欧美 国 家正 在 研究 各 类 控 释 片、 钾 通 道 激 动剂 等 新药， 这 是 OAB患 者 的 福 音。 另外 ， 以 骶 神经 电
10、刺激 治疗为 主的 神经 刺激 治疗 手段 在 难 治性 OAB 患者 的 治疗 中 正 在 被 重 视 ， 使 患者多 了 一种治疗选择 。在 丰富 OAB治疗 手段 的 同 时 ， 从 神经 电 生理 角 度 探 究 OAB的发生机制， 将 为 最 终更 合 理 治疗 OAB提 供 依据 。 2.3 本 品 研 发的 科 学 依据 、 临床意 义 和 定 位 咪达那新 具 有 抑 制膀胱 平滑 肌收缩和 抑 制 乙 酰 胆 碱 游离双重 作用， 与 达 非 那 新 等 相 比 ，咪达那新 对 膀胱收缩的 抑 制作用 最 强 。 本 品 可 显 著 改善 膀胱 过度活动 症 所 引 起 的尿
11、 急 、尿 频 、尿 失禁 等 症状 ， 疗效与 盐酸 丙哌维林相 当 ， 但 耐 受 性 及 安 全 性 显 著优 于 盐酸 丙哌维林 。 本 品 对 受体 选择性强 ， 与 索 非 那新、 托 特 罗 定 和 盐酸 丙哌维林 比 ， 相 对于唾液腺 、结 肠 、 心脏 的膀胱 选择性 最 高 ， 胆 碱能不 良 反 应 如 口 干 等 很 小 ， 可 显 著 改善 OAB患者 生 活 质 量。 咪达那新 是 由日 本 小野 药品 株 式 会社 与 杏林 制药 联 合 开 发的。 国 内 尚无 原 研 进 口 或 国 内 仿 制 产 品上 市 。 2.4 其 他背景资 料 及 临床 使 用
12、情况 本 品 是 由日 本 小野 药品 株 式 会社 与 杏林 制药 联 合 开 发的新型二苯基丁酰胺 类 抗胆 碱药， 具 有 高度 膀胱 选择性 ，用 于 膀胱 过度活动症 的 治疗 ， 已 有咪达那新片医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 剂 （ 0.1mg）和咪达那新 口 崩 片（ OD片， 0.1mg）上 市 品 种 ， 于 2007年 6月 在 日 本 上 市 。 国 内 无 进 口 和 国产 品 种 。 2.5 综 合 分 析 咪达那新的在 临床应 用中有着 良好 的 应 用 前 景 ， 为 OAB的 治疗 提供 新的 选 择 。 为
13、 我国 的 OAB病患 带 来福 音。 鉴 于 目前 市 场 上 只 有 原 研 药物、 供 应 不 足 ， 我 公 司 选择 在 其 化 合 物 专利期届满 时进行 仿 制， 将 高 端 药物 国产 化， 降低 患者 和 社会 的 医 疗 支 出 ，有着 良好 的 经 济 效 益 及 社会 效 益 。 3 品种的特点 43.1 化学结构、理化 性 质 本 品 为 白色 结 晶 或 结 晶 性 粉末 ， 熔 点 189-196 。 本 品在 冰醋 酸 中 易溶 ，在 乙 醇 、甲 醇 和 N， N-二甲基甲酰胺中 溶解 ，在 乙 腈 中 略溶 ，在 水 中 几乎 不 溶 。 3.2 药理作用、
14、作用 靶 点 及作用机制 咪达那新 具 有二苯基丁酰胺结构， 是一种 新型 高效抗胆 碱药物， 它选择性 作 用 于 M3 和 M1 受体， 阻断胆 碱 对 逼尿肌的收缩作用， 令 逼尿肌 松弛 ， 降低 药 物的 副 作用。同 时 咪达那新 具 有 抑 制膀胱 平滑 肌收缩和 抑 制 乙 酰 胆 碱 游离双重 作 用， 而且对 膀胱的 选择性强于唾液腺 。 3.3 药 代 动力 学 咪达那新的药物 动力 学 试验 ， 应 用 小 鼠 （ B6C3F1）、 大 鼠 (Wistar)及 狗 （ 比 格 犬 ），通 过 单 次 及 重 复 给 药 时 的药物 动力 学 研究 了 药理 试验 及毒
15、性 试验 。在 这 些 动 物基 础 上，用 大 鼠 （ F344）和 兔 子 (JW)进行 的毒 性 试验 及 安 全 性 药理 试验 中 测 定 TK， 并 且 用 大 鼠 (Wistar)进行 的药 效 药理 试验 中 测 定 了 血 清 中药物 浓 度 。 另 外 ， 研究 了 有 色 大 鼠 （ Long Evans） 单 次给 药 时 的组织分布。 为 了 研究 药物在 血 细胞 中的 运 动 、 与 血 浆蛋 白 结 合 及 与 代谢 相 关情况 ， 应 用 大 鼠 、 狗 、人 血 液或 血 浆 、 大 鼠肝 、人 肝 及 小肠来 源 的 材 料 进行 了 体 外 试验 。 3
16、.3.1 吸 收 用 【 14 C】标记 的咪达那新 单 次经口给 药 后 在 大 鼠 及 狗 血 液 中 放 射 性 的 Tmax 在 给 药 后 1.0 2.0小 时 达 到 ， 其后 ，在 大 鼠 体内 以 t 1/2为 6.6小 时 消 失 ，在 狗 体 内 以 t 1/2 为 130小 时 消 失 。 狗 给 药 后血 浆 中 放 射 性 浓 度与 血 液 中 放 射 性 浓 度具 有 大 致 相 同的 推移 。咪达那新 单 次经口给 药 大 鼠 及 狗 血 清 中 原 型体的 Tmax分 别 是 0.17 0.22小 时 （ t 1/2 为 1.6小 时 ）、 0.87 1.1小
17、时 （ t 1/2 为 1.4小 时 ）。 大 鼠 及 狗 经 口给 药 后 的 B.A.分 别 是 2.5 5.6%和 36.1%。 大 鼠 在 0.1 2mg/kg的 给 药量的 范 围 内， 原 型体的 Cmax及 AUC 0 与 给 药量 具 有 依 存 性 升 高 。 另外 ， TK试验 及 药 效 药理 试验 中 血 清 中 浓 度 的 测 定 ， 小 鼠 （ 30 500mg/kg）、 兔 子（ 1 10mg/kg）、 狗 （ 0.02 15mg/kg）中的 Cmax及 AUC 的 增加 与 给 药量 成 正 比 ， 但 是 大 鼠 （ 0.0625 540mg/kg）在 30
18、mg/kg用量 以 上 时 Cmax及 AUC的 增加 比 例 高于 给 药量 增加 的 比 例 。 大 鼠 经口给 药 后 雌 性 血 清 中 原 型体 浓 度 较 高 ， 雄 性 B.A.是 4.0%， 雌 性是 16.6%。 推测 是因为 雄 性性 大 鼠 中的 肝 药 酶 比 雌 性 体内的 对 咪达那 新的 代谢 活性 更 高 ， 因此 在 雄 性 体内 肝 脏 首 过效 果 （ 因 代谢 引 起 的 消除 ） 表现 的 更 高 。 另 一 方面 ，没有 证 明 小 鼠 及 狗 在药物 动力 学 方面 有 性 别差异 。【 14 C】标记 咪达那新在 非 禁 食 下 大 鼠 的 单
19、次给 药 时 ，因 食 物的 摄取造 成 Cmax降低 ，虽然 t1/2 有所 增加 ， 但 认 为对 Tmax和 AUC 0 没有 影响 。【 14 C】标记 的咪达那新 采 用 大 鼠 的 消 化 管 循环 内 给 药 时 ， 放 射 性 在 胃 内基 本 没有 吸 收，在 小肠 中没有部位 选择 性 ， 具 有 良好 的 吸 收。 14 C标记 或 者 非 标记 体 经口给 药 后 的 放 射 性 及 原 型体的 Tmax均 在 2小 时 内，医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 无 论哪 种动 物 均 表现 为 快速吸 收。 原 型体的 t
20、 1/2 ，人体 是 2.9小 时 ， 为 最大 。 任 何 动 物体内 放 射 性 的 Cmax、 t 1/2 、 AUC 0 ， 均 比 原 型体的的 值 大 ， 因此 表明血 液或 者血 浆 中 存 在 很 多 的 代谢 物。 经口给 药 后 的 B.A的 大 小 顺序 为 ，人体 57.8% （ 为 最大 ）、 狗 （ 36.1%）、 大 鼠 （ 5.3%）。 【 14 C】标记 的咪达那新 经口给 药 后 的 吸 收量（ 胆 汁 及尿中 回 收 放 射 性 的 总 计 ）， 大 鼠 是 93.4%， 狗 是 75.5%， 大 鼠 、 狗 及人 经口给 药 后 粪 中 回 收的 原 型
21、体的 比 例均 为 给 药量的 2.2%以 下 ， 因为 该值 比 较 低 ， 认 为 咪达那新 从 消 化 管 吸 收 大 致 完全。 因此 ， 认 为引 起 咪达那新的 B.A 相 关 的主要 因 素 是 首 过效应 所 引 起 的 代谢 。 非 标识 体咪达那新在 静脉 内 给 药 后 的 Vd及 Clr， 大 小 顺序 为 大 鼠 狗 人， 表明 原 型体的分布及 消除 小 动 物 较 大 。咪达那新的 代谢 物 从 尿和 粪 中所 排泄 的 比 例 较 高 ， 另外 ，人体 小肠 中的 代谢速 度与 肝 中 相 比 较 时可以 忽 略 ， 因此 认 为 肾 脏 以 外 的 消除 路
22、径几乎 是从 肝 中 代谢 。 表 2中所 示 ，咪达那新 静脉 内 给 药 后血 液 中 CLR（ 肾 清 除 率 ）及 CLH（ 肝 清 除 率 ） 与 CLr的 比 例 ， 大 鼠 为 19和 81%， 狗 为 23和 77%，人 为 12和 88%， 表明 咪达那新 从 全 身消除 大 部分 与 肝 存 在 依 存 性 。 血 液 中的 CLH与 各 动 物的 肝 血 流 量 4)相 比 较 ， 大 鼠 为 113%， 狗 为 62%，人 为 41%（ 肝 提 取 率 ）。 肝 通 过 率 （ =1-肝 提 取 率 ， 大 鼠 ： 0%， 狗 ： 38%，人： 59%）， 与 各 动
23、物 经口给 药 后 的 B.A.相 似 。 【 14 C】标记 的咪达那新在 大 鼠 21日 重 复 经口给 药 后 ， 血 液 中的 放 射 性 浓 度 随 着 给 药 次 数 而 升 高 ， 16 日后 大 致 稳定 推移 。 重 复 给 药 引 起 的 Cmax 及 AUC 0 24 升 高 率 分 别 是 1.5倍 及 2.3倍 ， 但 因为 最 终 给 药 后 AUC 0 24 与 非 禁 食 下 的 大 鼠 的 单 次口 服 给 药 后 的 AUC 0 间 没有 显 著 意 义 的 区别 ， 因此 认 为重 复 给 药 所 伴 有的 【 14 C】标记 的咪达那新在体内的 动力 学
24、没有 大 的 变 化。 最 终 给 药 后 24 小 时以 后 慢慢消 失 （ t 1/2 为 110小 时 ）。 TK测 定 的结 果 ， 小 鼠 （ 13 104周 给 药） 全用量（ 30 500mg/kg），和 大 鼠 （ 13 104周 给 药）的 高 用量（ 30mg/kg） 情况 下 ， 重 复 给 药 时 Cmax和 AUC均 有 降低 的 倾向 ， 但大 鼠 在 低 用量（ 15mg/kg） 以 下 、及 兔 子（ 1 10mg/kg、 13日 内 给 药）、 狗 （ 0.02 15mg/kg， 52 53周 内 给 药）， 认 为重 复 给 药 对 其 没有 影响 。 另
25、一 方面 ，人体咪达那新 按照 1次 0.25mg、 1日 2次 、 5日 内及 1次 0.25mg和 0.5mg、 1日 2次 、 11日 内 重 复 经口给 药 后 ， Cmax和 AUC的上 升 率 为 1.01 1.39， 认 为重 复 给 药没有 引 起 Cmax和 AUC有 降低 的 倾向 。 3.3.2 分布 在 大 鼠 中用 放 射 性 标记 实 验 研究 表明 在 肝 脏 、 肾 脏 和 目 标 组织膀胱中 为 血 浆 中 浓 度 的 4.5倍 以 上， 即 具 有 较 高 的 浓 度 ， 脑 、 精巢 、 骨 骼 、 眼 球 及 下 垂 体中 为 血 浆 中 浓 度 的 0
26、.26倍 以 下 。 认 为与 口 渴 相 关 的 颚 下 腺 、 舌 下 腺 及 耳 下 腺 的 浓 度 是 血 浆 中 浓 度 的 0.59 0.88倍 。 给 药 后 168小 时 虽然 在 肝 脏 、 肺 、 气 管 、 肾 脏 等 中 可 观察 到放 射 性 ， 但 仅 为 给 药 后 2小 时 浓 度 的 1.2 27%。 另外 ，在有 色 大 鼠 单 次经口给 药 后 ， 给 药 后 2小 时 的 肝 脏 、 肾 脏 及 大 动 脉 中 的 浓 度 比 血 浆 中 浓 度高 ， 眼 球 （含有 黑 色 素 组织）、 皮肤 、 脾 脏 、 骨 骼 肌及 精巢 中 浓 度 比 血 浆
27、 中 浓 度低 。 给 药 后 168小 时 ， 虽然 在 大 动 脉 、 肝 脏 、 气 管 、 肺 及 眼 球 等 有 观察 到放 射 性 ， 但 仅 为 给 药 后 2小 时 浓 度 的 1.5 33%。有 色 大 鼠 的全 身 放 射自显 影 表明 ， 从 韧 带 、 大 动 脉 、 气 管 、 肺 的 放 射 性 消 失 较 慢 ， 给 药 后 13周 仍 有 放 射 性可 见 。 0.5mg/kg用量 大 鼠 21日 内 重 复 经口给 药 后 ， 最 终 给 药 后 2小 时 的组织中的 放 射 性 的 浓 度 ， 多 数 组织 均 与 单 次给 药 时 的 相 类 似 ， 但
28、肺 、 脾 脏 、 皮肤 、甲 状腺 、 气 管 及膀胱中 是 相 同 剂 量的 单 次给 药 后 的 3 5倍 的 浓 度 。 最 终医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 给 药 后 13周 内的 肺 、 气 管 、 脾 脏 、 皮肤 及膀胱中的药物 浓 度 ， 是 最 终 给 药 后 2 小 时 的药物 浓 度 的 13 46%。 以 5mg/kg用量 21日 内 重 复 经口给 药 后 ， 肺 、 气 管 及 大 动 脉 中的 最 终 给 药 后 13周 内的 残 存 为 放 射 性 最 高 浓 度 的 66 88%。 咪达那新的人 血 浆
29、中的 蛋 白 结 合 率 是 87.1 88.8%，咪达那新的 给 药 途 径 是 经口给 药，分布 容积 较 大 且 多 从 肝 脏 消除 以 及 血 浆 中人的 血 清 白 蛋 白 及 1-酸 性 糖 蛋 白 的 两 方面 的 亲 和 性 ， 认 为与 有 血 浆蛋 白 结 合 的药物 间 发生 相 互 作用的 可 能 性 较 小 。 咪达那新 对 大 鼠 单 次经口给 药 后 ，在 该 药物的药 效 发生部位 -膀胱组织中 原 型体 浓 度 比 血 清 中 浓 度 消 失 缓 慢 ，膀胱中 Cmax及 AUC0 12分 别 是 血 清 中的 10.7及 25.4倍 。 因此 认 为 这也
30、 是 发 现 与 大 鼠 中 血 清 中药物 浓 度 的 消 失 相 比 较 具 有 持续 药 效 的 一 个 原因 。 3.3.3 代谢 咪达那新的药物 动力 学 实 验 表明 咪达那新的 代谢 物 为 ， 原 型体的 葡萄 糖 醛 酸 抱 合 体 M-9、甲基咪唑基 氧 化 或 者 开 环 的 代谢 物 M-1、 M-2、 M-3、 M-4、 M-5、 M-6、 M-10及 M-11（ 几 何 异 构体 A及 B）， 进一 步 推测 或 者 鉴 定 苯基 羟 基化的 代谢 物 具 有 M-7、 M-8结构。 除 此之 外 ，主要的 动 物 样 品 存 在的 17种 的 代谢 物， 得 到
31、LC/MS/MS所 预 测 的结构（ UM1 UM17）。 【 14 C】标记 的咪达那新 单 次经 口给 药 后 的 血 浆 中， 原 型体 最 高 （ 样 品中 放 射 性 的 10.7 33.3%）， 其次也 存 在 M-2、 M-4、 M-9。尿中 除 原 型体（同 13.9 14.2%） 之 外 ，主要 是 M-2、 M-9、 M-11（ A及 B）、 UM1。 粪 中主要 存 在 M-2、 M-10、 M-11（ A及 B），没有 检 出 原 型体。 大 鼠 血 浆 中的 原 型体（同 5.8%）、 M-1、 M-4、 M-8、 M-11（ A），尿及 粪 中主要 存 在 原 型体
32、（同 5.0及 1.9%）、 M-1、 M-8、 M-10、 M-11（ A及 B）， UM5、 UM6、 UM8、 UM9、 UM11。 狗 血 浆 中的 原 型体（ 34.3%）、 M-2、 M-4、 M-6、 UM1、 UM5，尿及 粪 中主要 存 在 原 型体（同 22.0和 6.6%）、 M-2、 M-5、 M-10、 UM1、 UM5、 UM6。 从 这 些 结 果 ， 认 为 人体 以 M-1 M-5、 M-9、 M-10、 M-11 及 UM1等 甲基咪唑基 修饰 的 代谢 物 为 主， 另 一 方面 ， 大 鼠 及 狗 ， 除 这 些 代谢 物 外 还 存 在 很 多 苯基
33、羟 基化的 代谢 物。 研究 了 人 细胞 色 素 P450（ CYP）分子 系 及 UDP-葡萄 糖 醛 酸 转 移酶 素 （ UGT） 分子 系 中发 现系 微 粒 对 咪达那新的 代谢速 度 、及人体 肝 微 粒 体中 阻 滞 剂对 咪达那 新 氧 化 反 应 的 影响 ， 推测 咪达那新主要 是 经 CYP3A4 及 UGT1A4 代谢 。 从 CYP3A4代谢 主要生 成 M-2 5， 从 UGT1A4代谢 主要生 成 M-9。 3.3.4 消除 短 期 静脉 输 注 罗 氟 司 特 后血 浆 清 除 率 平 均 约 9.6 L/h。 口 服 给 药 后 ， 罗 氟 司 特 及 其
34、氮氧 化物 代谢 物中位有 效 半 衰 期 分 别 为 接 近 17和 30小 时 。 每天 1次给 药 后 罗 氟 司 特 及 其 氮氧 化物 代谢 物 稳 态 血 浆浓 度 ， 对 罗 氟 司 特 接 近 4天 后 达 到 和 对 罗 氟 司 特 氮氧 化物 为 6天 。 静脉 和 口 服 给 予 放 射 性 标记 罗 氟 司 特 后 ，在尿中 回 收 约 70%放 射 性 。 咪达那新在 大 鼠 、 狗 及人体的 单 次经口 放 射 性 标记 给 药 实 验 中， 测 定 给 药 7 日后 的尿和 粪 中 放 射 性 的 回 收 率 ， 大 鼠 分 别 是 18.2和 77.0%， 狗
35、分 别 是 44.8和 51.6%，人分 别 是 65.6和 29.4%。 大 鼠 中 21日 内的 重 复 经口给 药 后 ，尿 粪 中的 放 射 性 回 收 率 与 单 次给 药 时 相 同。咪达那新 大 鼠 单 次经口给 药 后 ， 放 射 性 的 81.6%经 胆 汁排泄 。 其 中 41.1%从 消 化 管 再 吸 收， 认 为 有 肝 肠 循环 。 咪达那新在 哺乳 期 大 鼠 单 次经口给 药 放 射 性 标记 实 验 中， 测 定 血 浆 中及 乳 汁 中 放 射 性 浓 度 ，结 果 表明 乳 汁 中 放 射 性 浓 度是 血 浆 中 放 射 性 浓 度 的 1.88 3.3
36、7医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 倍 ， 与 血 浆 中 浓 度 共 同 迅 速 降低 。 3.3.5药物 相 互 作用 为 了 预 测 咪达那新 对 并 用药的 代谢 的 影响 ， 研究 了 咪达那新在 大 鼠 14日 内 重 复 经口给 药 后 肝 药物 代谢酶 的 变 化，及体 外 在 添 加 咪达那新 后 对 人体 CYP分 子中的 代谢速 度 的 影响 。 大 鼠 中 180mg/kg的用量 时 1日 1次 及 14日 内 重 复 经口 给 药 后 的 肝 药物 代谢酶 活性与控 制组 相 比 较 具 有 显 著 意 义 的上 升
37、， 但 是 30mg/kg 的组 未 见 影响 。咪达那新及 代谢 物 M-2、 M-4、 M-9对 人体 CYP分子 系 代谢 活 性 达 到 有 阻 滞 作用的 浓 度 ， 是 咪达那新的 临床 推 荐 用量 为 0.1mg服 用的 情况下 人 体的 血 浆 中 原 型体及 代谢 物 浓 度 的 10000以 上， 因此 认 为 咪达那新 影响 并 用药的 代谢 的 可 能 性 较 低 。 另 一 方面 ， 为 了 预 测 并 用药 对 咪达那新的 代谢 的 影响 ， 就 CYP3A4的 抑 制 剂 及 UGT1A4的 底 物的药 剂 ，在体 外研究 了 人体 肝 微 粒 体 对 咪达那新
38、 代谢速 度 的 影响 。咪达那新的 氧 化 反 应 被 酮康 唑、 伊曲康 唑、 红霉 素 、 克拉霉 素 所 抑 制， 但 不 被 硝 苯 地 平 、 格 列 苯 脲 、 西 咪 替 丁所 抑 制。 另外 ，咪达那新的 抱 合 反 应 ，不受 丙 咪 嗪 抑 制。 3.4 毒 性 及不 良 反 应 3.4.1 急性 毒 性 在 大 鼠 、 狗身 上 进行 了 咪达那新的 单 次给 药 实 验 ， 大 鼠雄 性 ， 大 鼠雌 性 和 狗 的 口 服 最 小 剂 量分 别 为 2000mg/kg、 1000mg/kg、 2000mg/kg。 3.4.2 长 期 毒 性 在 大 鼠 、 狗身 上
39、 进行 了 长 期 毒 性 试验 。 大 鼠 在 150mg/kg用量 给 药 26周 后 雌 性 有 1/20死亡 ，有 严 重 的 散瞳 现 象 ，尿量 的 增加 、尿 比 重 及 K+浓 度降低 ， 红 血 球 数 、 血 红 蛋 白 浓 度 及 血 小 板 值 减 少 、 骨 髓 的 幼红 细胞 增加 、 淋巴球 比 减 少 。中 性 脂肪 降低 ， 钙 、 总 蛋 白 及 白 蛋 白 增加 ， 肝 脏 重 量有 增加 ， 肺 及 肾 上 腺重 量有 增加 ， 肝 脏 中 小 叶 中 心 性 的 肝细胞 肥 大 且 有 褐 色色 素 沉 着。药物 动力 学 试验 表明 了 肝 脏 的药
40、物 代谢酶 的 诱 导作用， 认 为 肝 脏 的 变 化 是适应性 变 化，甲 状腺 的 变 化 是 其 二 次 的 变 化。 狗 在 125 mg/kg的用量组 开 始 给 药 后 死亡 例数 较多 ，在 给 药 第 7日 及 32日切 开 解 剖 雌 性 各 1例 。 另外 观察 到摄食 量 减 少 ，尿量 增加 及尿中 电解质 的 减 少 、 血 小 板 数 及 纤 维 蛋 白 原 的 增加 、 ALT及 ALP活性 的上 升 ， 总 胆 红 素 的 增加 、 血糖 及 白 蛋 白 的 减 少 、 A/G比 及 Cl-浓 度 的 降低 、及 QTc间 隔 的 延 长 。 剖 检观察 到
41、有 黄疸 （ 肝 脏 、 大 动 脉 及 皮 下 组织 变 黄 ）， 并 发 现 肝 脏 重 量有所 增加 。组织学中 观察 到 肺 有 淤 血 水 肿 、 肝细胞 的 局 部 性 坏 死 、 胆 汁 栓 、 肾 脏 的尿 小 管 上 皮 的 再 生、 形成 颗 粒 圆柱 等 。 这 些 所 见 是 濒 死 动 物中 观察 到 的用量所 见 ， 经 过 停 药 8周 ， 除 去 有 1例雌 性 有 轻微 的 胆 汁 栓 以 外 ， 其 他 均 没有 前 述 的 变 化。 死亡 的 原因 ， 是因为 所 观察 到 的 肺 有 淤 水 肿 和 淤 血 ，全 身 状 态 恶 化 伴 有 呼 吸 循环
42、 不全所 引 起 的。 另外 ， 观察 到 有 散瞳 、 鼻腔 干 燥 及 唾液 减 少 、 无 排 便 、 蹒跚 步 行 、 运 动 量 减 少 及 困倦 、尿 检 查 中 观察 到 Na+/K+浓 度 比 上 升 ， 血 液 学的 检 查 中 观察 到 APTT的 延 长 、 心电 图 检 查 中 可 发 现 心 率增加 或 者 有 增加 倾向 、 器官 重 量 方面 ， 观察 到 有 肝 脏 重 量 增加 的 倾向 及 颚 下 腺重 量的 增加 。 病 理组织学的 检 查 中， 观察 到 有 肝 脏 的 肝细胞 肥 大 。 唾液腺 试验 中、在 耳 下 腺 中， 观察 到 有 浆 液 细
43、胞 的 萎 缩、 浆 液 分 泌 的 减 少 、在 舌 下 腺 ， 观察 到 有 粘 液 细胞 的 肥 大 、 浆 液 分 泌 减 少 及 浆细胞 的 萎 缩。在 颚 下 腺 ， 观 察 到 粘 液 细胞 肥 大 。 唾液腺 中的 这 些 变 化 均 是 轻 度 变 化，在 停止 给 药 后 即 可 恢 复 。 3.4.3 致 突 变 性 医药研发外包专业供应商 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司（南京医药产业集团研究院） 用 细 菌 进行 的 回复 性 突 变 试验 中，用 Salmonella typhimurium TA98、 TA100、 TA1535、 TA1537、及 Escheri
44、chia coli WP2uvrA研究 了 最 高 浓 度 5000 g/盘 ， 与 代谢 活性 化的有 无无关 ，没有 观察 到回复 变 异 集落 数 的 增加 。用中 国 仓 鼠 肺 源 的 纤 维 芽 细胞 （ CHL/IU细胞 ） 进行 染 色 体 异 常 试验 中，结 果 为 阴 性 。用 小 鼠 进行 小 核 试验 结 果 也 为 阴 性 。 根 据 以 上，用 细 菌 进行 的 回 归突 变 试验 的结 果 为 阴 性 ， 观察 到 没有 变 异 原性 。 另外 ， 染 色 体 异 常 试验 及用 小 鼠 进行 的 小 核 试验 结 果 ， 均 为 阴 性 ， 观察 没有 染 色
45、 体 异 常 诱 发 性 。 3.4.4 生 殖 毒 性 与大鼠受孕性及着床的初期发生胚胎的相关试验表明 对亲动 物 一 般 毒 性 学 的 无 毒 性 用量 雌雄均 不 足 5mg/kg， 对亲动 物的生 殖 能 力 及 对 初 期 发生 胚胎 的 无 毒 性 量 是 180mg/kg/日 。 与大鼠胚胎 胎儿发生相关的试验 表明 母 动 物的 一 般 毒 性 学的 无 毒用量 是 不 足 5mg/kg/日 ， 胚 胎儿 发生 相 对 的 无 毒用量 是 80mg/kg/日 。 与兔子胚胎 胎儿形成相关的试验表明 母 动 物的 一 般 毒 性 学的 无 毒用量 是 1mg/kg/日 ， 胚胎
46、 胎儿 形成 的 无 毒 性 量 是 10mg/kg/日 。 另外 ， 无 毒 性 量中 妊娠 18 日 的 Cmax和 AUC 0 24 与临床 推 荐 用量（ 0.1mg/body）的人体 1日 内 2次给 药 相 比 时 ， 除 去 散瞳 的 情况 ， 母 动 物的 无 毒 性 用量（ 3mg/kg）中 Cmax（ 2.09ng/mL） 为临床 推 荐 用量的 3.2倍 ， AUC 0 24 （ 11.2 ng h/mL）的 为 1.9倍 ， 胚 胎儿 发生 相 比 的 无 毒 性 量（ 10mg/kg/日 ）中 Cmax（ 10.6ng/mL） 为临床 推 荐 用量的 16倍 ， AU
47、C0 24（ 33.9 ng h/mL）的 为 5.8倍 。 与大鼠出生前及出生后发生及与母体功能相关的试验表明 母 动 物 一 般 毒 性 学的 无 毒 性 用量不 足 5mg/kg/日 ， 母 动 物的 妊娠 维 持 、分 娩 及 哺 育 等 的生 殖 功能 方面 的 无 毒 性 用量 是 80mg/kg/日 ， 对 下 一 代 发生的 无 毒 性 用量 是 5mg/kg/日 。 3.4.5 抗原性 试验 豚 鼠 进行动 物全 身 性过 敏 （ ASA） 反 应 ，用 过 敏 动 物的 血 清进行 4小 时 同 种 受 身 皮肤 过 敏 （ PCA） 反 应 及 间 接 红 血 球 凝集
48、（ PHA） 反 应 。咪达那新 与 弗氏 完 全 佐 剂 并 用， 0.4及 4mg/body的用量 1周 内 计 3次 皮 下 及肌 肉 内的 给 药 致 敏 ， 最 终 在 14或 者 15日后 诱 发 过 敏 或 者 进行 血 清 采取 的结 果 、 ASA反 应 、 PCA反 应 及 PHA反 应 均 为 阴 性 ， 认 为 没有 抗原性 。 3.4.6 临床 不 良 反 应 因为临床 试验 是 在广泛不同 条 件下 进行 ， 某 药 临床 试验 观察 到 的不 良 反 应 率 不能 与 另 一 药物 临床 试验 中的发生 率 直接 比 较 而且可 能不 反 映 实 践 中 观察 到
49、 的 发生 率 。 对 膀胱 过活动 患者 的 安 全 性 ，通 过 前 期 第 期 试验 、 后 期 第 期 试验 、 第 期 比 较 试验 、 长 期 给 药 试验 共 计 4个 试验 为对 象 进行 评 价 。 对 健 康 受 试 者 的 安 全 性 ， 国 内 进行 了 单 次口 服 给 药 试验 、 食 物的 影响试验 、 重 复 给 药 试验 、 老年 人的 药 代 动力 学 试验 、 与 伊曲康 唑 并 用 试验 、 与 地 高 辛 并 用 试验 、 最 终 制 剂 的药 代 动 力 学 试验 共 计 7个 试验 ，及 国 外 进行 的 质 量 平 衡 试验 、 绝 对 生物 利 用 度 试验 及作 为 参考 资 料 的 第 期 试验 （ 单 次给 药 试验 、 重 复 给 药及 食 物的 影响试验 ）的 4 个 试验 ，通 过 这 共 计 11个 试验 为对 象 进行 评 价 在全部 4个 试验 中有 关 临床症状 不 良 事 件 中，发生 频 率 最 高 的不 良 事 件口 渴 ， 但 在 第 期 比 较 试验 中， 该 制 剂 0.2m/日 用量 引 起口 渴 的发生 率 比盐酸 丙哌 维林 的发生 率 低 ，中 等 程 度 （有
