1、探求他汀类药物、FTIs 及其发展,针对小G蛋白设计的发展,帕尔哈提 章志帮 单双 何依,小G蛋白,具有GTP酶活性，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关作用的蛋白质。分子量较小，在20-30kDa之间，不是以、三聚体方式存在，而是单体分子,小G蛋白,小G蛋白包括五个亚族, ( 1 ) Ras, ( 2 )Rho 家族如Rho /Rac / cdc42 等, ( 3 ) Arf /Sar1, ( 4 )Rab, (5) Ran, 在这五个亚族中, Ras和Rho家族发挥主要作用。,小G蛋白的主要代表,ras表达产物为一种小G蛋白。小G蛋白同ras蛋白具有同源性，同属于ras超家族（ras s
2、uperfamily）。哺乳动物G蛋白中属ras超家族约有50多个成员，根据它们序列同源性相近程度又可以分为Ras、Rho和Rab三个主要的亚家族。,Ras Rho和Rab,Ras蛋白主要参与细胞增殖和信号转导；Rho蛋白对细胞骨架网络的构成发挥调节作用；Rab蛋白则参与调控细胞内膜交通。,小G蛋白 ras蛋白和信号转导,小G蛋白 ras蛋白和信号转导,EGF、PDGF等生长因子与其受体结合 TPK激活 生长因子受体（含SH2区）的连接蛋白Grb2与受体结合， 胞浆中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜， Sos 促进无活性Ras所结合的GDP为GTP 所置换， Ras活化 激活的Ras
3、活化Raf（又称MAPK kinase kinase,MAPKKK） 激活MEK(又称MAPK kinase,MAPKK)， 细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)激活帮我做成一个流程图好么？,信号转导与疾病发生,细胞信号转导各类细胞信号通过细胞膜和信号分子引起细胞基因表达改变的过程。可以说，几乎所有的重要的生命现象都与细胞信号转导有关。 细胞信号转导的异常会导致细胞生长分化代谢和生物学行为障碍，进而引起各种疾病乃至肿瘤的发生。,针对小G蛋白,小G蛋白具有GTP结合的激活状态和GDP结合的失活状态。 其生物学功能取决于在细胞膜上
4、的准确定位,只有经过异戊二烯化的小G蛋白才能固定于细胞膜的内侧面发挥生物学活性。,针对小G蛋白,只有经过异戊二烯化的小G蛋白才能固定于细胞膜的内侧面发挥生物学活性。,他汀类药物,他汀类药物是2O世纪8O年代后期开发研制的血脂调节剂，被公认为是降低血浆低密度脂蛋白(LDL)和血浆胆固醇(CH)的有效药物。他汀类药物作为高效和安全的降脂药，同时具有对心血管良好的保护作用，被广泛的用于防治心血管疾病。,他汀类药物,洛伐他汀(lovastatin，美降之)、 氟伐他汀(fluvastatin，来适可)、 辛伐他汀(simvastatin，舒降之)、 普伐他汀(pravastatin，普拉固)、 阿托伐
5、他汀(atorvastatin，阿乐) 西立伐他汀(cerivastatin，拜斯亭),他汀类药物治疗心血管疾病原理,他汀类药物,通过抑制肝脏合成胆固醇的限速酶(HMG-CoA还原酶)的活性，从而使肝内胆固醇的合成减少，由于肝内胆固醇水平的下降可解除对低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体基因的抑制，使肝脏内LDL受体合成增加，从而使血浆中大量的LDL被肝脏摄取而清除。 这类药物降胆固醇(TC)作用最强，同时也能降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL)。,他汀类药物与小G蛋白,同时，他汀通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶的活性，抑制炎性细胞中信号转导蛋白的异戊二烯化，进而影响小G蛋白/N
6、F-KB转导途径从而发挥抗炎作用。,他汀类药物, RhoA,发现： Takafumi等在研究动脉粥样硬化疾病时发现,辛伐他汀显著减少巨噬细胞RhoA 蛋白膜含量 Naoya等发现,辛伐他汀能抑制小牛血清所诱导气道平滑肌细胞RhoA膜含量的增加。而RhoA 的活性和心肌细胞肥大密切相关。 机制： RhoA /ROCK部分通过降低内源性一氧化氮合酶( eNOS)表达减少一氧化氮(NO)生成,而NO含量的降低对心肌细胞肥大进程起着显著的促进作用。（Kino等 16 在研究Ang诱导大鼠心肌细胞肥大的体外实验时发现,氟伐他汀能够降低大鼠心肌细胞的肥大以及ROCK和Cyclin D1活性。）,他汀类药物
7、, Ras,发现： Takafumi等报道,辛伐他汀能够抑制粒-巨噬细胞集落刺激因子所诱导大鼠腹膜巨噬细胞Ras活性的增加,并且这种抑制作用能够被类异戊二烯中间体FPP完全逆转。 机理: Senthil等在长期观察2MHC Q403转基因家兔时发现,随着心肌细胞肥大进程,膜结合的Ras含量随之增加,并且磷酸化的MAPKs相应增加,而膜结合的RhoA、Rac1、及总RhoA、Rac1、Ras无明显变化。在使用他汀类药物后,Ras活性及膜结合含量均降低。磷酸化MAPKs含量减少。,他汀类药物的局限性 他汀类药物广泛用于心血管病（CVD）一级预防的证据不足,既往评价他汀类药物效应的研究突出表现为冠心
8、病（CHD）患者的获益，即无论患者是否存在CHD病史，血脂异常均为药物治疗的重要靶标之一，他汀类药物是第一选择。 由于他汀类药物对血管保护的多效性，他汀类药物可能有利于CVD的病情控制；但同时应用他汀类药物治疗急性脑血管病或CVD者如突然中断用药，则可能引起血管功能障碍，增加卒中和死亡风险，亦即他汀类药物在降低CV风险的同时可能增加卒中风险。有研究者汇总Cochrane中心数据库、MEDLINE和EMBASE中 LDL-C或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）正常并接受他汀类药物治疗至少1年的成年患者（有CVD史者占10%）数据，他汀类药物的一级预防不符合成本效益原则，改善生活质量证据有限。通过改
9、善生活方式和生活环境等措施开展一级预防可一定程度上实现CVD的人群防治，人群中大范围采用药物预防控制显然不合理。,针对尼基蛋白转移酶的治疗方法,最初在胞浆中合成的Ras蛋白前体，经过一系列翻译后修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸残基上加上一个类异戊二烯基法尼基基团，结果这种修饰的蛋白与细胞的信号传递或肿瘤的发生有关。 抑制法尼基蛋白转移酶，则可阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解和羧甲基化修饰，Ras蛋白就失去转化细胞的功能，甚至细胞停止分裂。因此，法尼基蛋白转移酶抑制剂(FTIs)可
10、能成为一类有前途的抗肿瘤药物。,FTIs的优异性,Ras转化细胞经FTI处理24至48小时后，转化细胞逆转成正常形态细胞； FTI能抑制软琼脂内的Ras转化细胞的生长；FTI能使H-ras转基因小鼠的癌灶迅速缩小，但停止用药后，肿瘤又重新生长； 在不完全阻断Ras的浓度，FTI对正常的啮齿类成纤维细胞没有生长抑制作用，且连续应用6周没有明显毒性。 综合上述，FTIs作为一类很有希望的抗肿瘤药物，其作用是使肿瘤停止生长，而不是杀灭癌细胞。其不具有现用抗癌药的多种毒性，可以作为抗癌治疗较好的辅助用药,新型抗癌药FTIs的开发,(1) FTIs作为放射增敏剂 (2) FTIs作为血管生成抑制剂 (3
11、) FTIs与其他抗癌药物有协同作用 可以增强其他抗Ras转化方法的效果，,参考文献, 3 Takafumi S, TakeshiM,Masakazu S, et al. Statins supp ress oxidized low density lipop rotein2induced macrophage p roliferation by inactivation of the small G protein2p38MAPK pathway J . J B iol Chem, 2005, 280: 662726633. 5 Naoya T,Masashi K, Satoru I, et
12、 al. Role of RhoA inactivation in reduced cell p roliferation of human airway smooth muscle by simvastatin J . Am J Resp irCellMolB iol, 2006, 35: 7222729. 17 Takafumi S, TakeshiM,Masakazu S, et al. Statins supp ress oxidized low densityipop rotein2induced macrophage proliferation by inactivation of the small G p ro2tein2p38MAPK pathway J . J B iol Chem, 2005, 280 (8) : 662726633.,谢谢观赏,WPS Office,Make Presentation much more fun,WPS官方微博kingsoftwps,
