1、 围产期用药随着社会的进步、医疗卫生事业的发展和医学科学的进展，孕妇、胎儿和新生儿的死亡率明显降低，优生、优育、提高人口质量已成为整个世界、各国政府和医学界迫切和广泛关注的社会和医学问题。除了提高社会对孕产妇的保护和围产期的医疗水平外，还必须深入广泛研究围产期药理学，研究孕产妇使用各种药物对胎儿和新生儿的影响，以选择最安全有效的药物，适时适量的在围产期内用药。 围产期药理学(perinatal pharmacology)是围产医学的一个重要方面和特殊领域，是临床药理学研究的重要内容；临床药理学的进展促进了围产医学的发展；围产医学的发展又丰富了临床药理学的内容。围产期药理学是研究围产期药物与机体
2、(包括孕妇和产妇，胎儿和新生儿)相互作用及作用规律的科学。围产期药理学的研究内容包括：围产期内药物在胎儿和新生儿体内的转运( 吸收、分布、排泄)和生物转化，即围产期药动学，围产期药动学还要研究胎盘对药物转运和代谢规律的影响。在围产期内药物对胎儿和新生儿的作用，即围产期药效学。围产期药效学重点研究各类药物对胎儿和新生儿的作用特点和不良反应。围产期药理学还要研究影响围产期药动学和药效学的各种因素。指导围产期妇女合理用药。第一节围产期药动学(一)妊娠期药动学1胎盘的药物转运和转化(1)胎盘的药物转运：母体一胎盘一胎儿相互关联，形成一个生物体。胎盘并不是一个简单的半透膜，药物通过胎盘转运，受胎盘的解剖
3、结构和功能所影响，胎儿经胎盘从母体吸收和排泄药物。胎盘转运包括：被动转运(简单扩散或脂溶扩散)、易化扩散、主动转运、膜孔扩散和细胞胞饮等过程。研究表明，合体细胞膜镜下的凹陷，可卷入小滴的母体血浆，这个机制可能只占胎盘转运的极小部分。还有一些内源性物质可经过主动转运和易化扩散过程通过胎盘进入胎儿体内。另外，一些内源性物质转变成易转运物质，例如葡萄糖被磷酸化和转变成果糖，核黄素在胎盘转化成核黄素嘌呤二核苷酸，然后再转变成游离的核黄素进入胎儿循环。如同药物在人体其它部位的转运一样，大多数药物以被动转运方式通过胎盘，胎盘对药物的转运程度和速度主要取决于：1)药物及其代谢物的理化性质：即脂溶性(或解离度
4、)和分子大小，解离度较低的药物或代谢物，其脂溶性较高，容易通过胎盘进入胎儿体内，如脂溶性高的安替比林、硫喷妥钠很容易通过胎盘。相反，解离度较高的药物，其脂溶性较低，不容易通过胎盘进入胎儿体内。如琥珀胆碱和 a筒箭毒碱，由于脂溶性低很少通过胎盘。胎盘细胞的膜孔直径约 1nm(10cm)，分子量小的药物或代谢物可通过膜孔进行滤过。分子量在 250500 的药物容易通过胎盘；分子量在 7001000 蛋白、多肽类药物通过较慢；分子量大于 l 000 的药物很少能通过胎盘。与母体血浆蛋白结合率高的药物和代谢物，由于其分子增大，不易通过胎盘进入胎儿体内。2)药物浓度梯度：孕妇服药剂量大，母体血药浓度高，
5、进入胎儿的药物增多。3)膜的表面积与厚度和胎盘血流：在妊娠不同时期，由于胎盘的结构不同，胎盘的药物转运也发生变化，在胎盘未形成前或形成初期，胎盘屏障作用不完善，药物最易到达胎儿体内，某些致畸药物容易影响胎儿器官发育。绒毛膜随着孕期发展逐渐变薄，可从早期妊娠时的 25um 变为临产前的 2um，膜的表面积扩大达 1l 平方米，这样就有利于药物的扩散，故在妊娠晚期(一般指妊娠第 28周及以后)绝大多数药物皆可通过胎盘到达胎儿体内。妊娠时子宫血流急剧增加，妊娠晚期可达 500 毫升分，其中 8590流经胎盘。随着妊娠的发展，更多的药物可以通过胎盘。母体病理状态，例如，狼疮，慢性高血压，糖尿病等可减少
6、子宫血流量，减少药物的转运。子宫收缩也可减慢胎盘血流而减少药物的转运。病理条件下，母体的中毒、感染、缺氧等皆可破坏胎盘屏障，使原来不易通过的药物变得容易通过胎盘。以上因素决定着母体和胎儿循环间药物转运平衡的速度和胎儿血浆内和组织内药物的绝对浓度。4)血浆蛋白结合：只有游离的药物分子可通过生物膜转运，母体内药物的血浆蛋白结合率愈高，药物由母体向胎儿的转运的数量和速率愈小。许多药物在母体的蛋白结合率高于在胎儿体内，例如水杨酸盐、丙咪嗪、二苯乙内酰胺、重氮氧化物和磺胺类在母体内浓度高于胎儿可能与它们的蛋白结合率的差异有关。妊娠期间用相同剂量的两种半合成青霉素一双氯青霉素和二甲氧苯青霉素给予母体，前者
7、与母体血浆蛋白结合率高(95)，母体血中药物浓度也高，维持时间较长，母体胎儿血药浓度不易达平衡；后者蛋白结合率较低(40)，母体血中药物浓度较低，维持时间较短，母体胎儿血药浓度达平衡需要时间较短(1 小时内 )。由于血浆蛋白结合的非特异性。胎儿体内也广泛存在药物血浆蛋白结合的竞争拮抗。一个药物能够从结合点上代替其它药物或内源性物质，因而增加了其它物质的游离浓度。因此存在着这种情况，一种药物在胎儿体内虽未达到有效浓度，但它可使其他药物或内源性活性物质累积到有效或有毒浓度。例如，磺胺类药物和胆红素均能与血浆蛋白结合部位竞争结合，孕妇服用磺胺类药物可使游离胆红素浓度升高，引起新生儿高胆红素血症。在胎
8、儿时期，增加的游离胆红素没有危害，因为胆红素可通过胎盘扩散到母体循环内；在产后，增加的游离胆红素无法与足够的蛋白结合，新生儿代谢和排泄胆红素的能力有限，使得游离胆红素浓度增加，并扩散到脑内并发生核黄疽。 (2)胎盘的药物代谢：胎盘除转运功能外，在药物代谢中也起一定作用，胎盘有氧化、还原、水解和结合反应的催化酶系统。从胎盘匀浆中得到的微粒体含有催化药物氧化反应的混合功能氧化酶，吸烟孕妇胎盘中的此类酶活性比不吸烟者为高，该酶可催化苯丙胺羟化反应使之形成羟苯丙胺。胎盘也参与药物的还原和水解反应，胎盘中有许多内源性活性物质的代谢酶，如单胺氧化酶、组胺酶、胆碱酯酶、肽酶等，它们分别可加速肾上腺素、5 一
9、羟色胺、组胺、乙酰胆碱及一些激肽酶类，如血管紧张素和催产素的代谢。乙酰水杨酸和普鲁卡因等药物也可在胎盘中代谢。2药物在胎儿体内的转运和转化(1)药物在胎儿体内的转运： 1)药物在胎儿体内的吸收：药物从母体吸收入胎儿体内可经过两个途径：胎盘和羊膜。如前所述，大多数药物经胎盘通过脐静脉进入胎儿体内，在未进入体循环前，药物首先经肝脏代谢使进入胎儿全身循环的药物减少，故胎儿体内也存在首过消除现象。也有一些药物经羊膜转运到羊水内，羊水内蛋白含量极少，药物多以游离形式存在。羊水中的药物可直接经胎儿皮肤吸收；也可通过胎儿吞饮羊水，药物进入胃肠道而被吸收入胎儿体内，胎儿可通过尿液把药物重新排泄入羊水，又可通过
10、吞饮进入胎儿体内，形成羊水肠道循环。2)药物在胎儿体内的分布：胎儿肝、脑等器官相对较大，血流多，药物进入脐静脉后，6080的血液流入肝脏，因此胎儿肝脏的药物分布浓度很高；其余部分的脐静脉血经静脉导管，绕过肝脏未经首过消除直接进入体循环，使得有活性的药物可直接进入心脏和中枢神经系统。胎儿的血脑屏障功能较弱，药物容易进入中枢神经系统。胎儿体内血浆蛋白含量较母体低，因此进入组织的游离药物较多。妊娠 32 周内的胎儿体内所含脂肪较少，某些亲脂性药物如硫喷妥钠在脂肪组织的分布也较少。3)药物从胎儿体内排泄：药物在胎儿体内经代谢转化为极性较大而脂溶性较小的物质，后者不易通过胎盘返回母体，使药物代谢物容易在
11、体内积蓄。如安定的代谢产物甲基安定可蓄积在胎儿肝脏，反应停(thalidomide)代谢物可蓄积于胎儿体内对胎儿造成伤害。胎儿肾小球滤过率甚低，肾脏排泄药物能力差，更易引起药物及其代谢产物在体内的蓄积。如氯霉素和四环素从胎儿体内排泄的速率远较母体内慢，反复大量使用之很容易在胎儿体内造成蓄积中毒。 (2)药物在胎儿体内的代谢：与胎儿药物代谢有关的过程可发生在三个环节：母体对药物的代谢；胎盘单位的药物代谢；胎儿的药物代谢。一般情况下，药物在母体内经生物转化后其代谢产物的分子极性增加，药物扩散能力降低，药物跨胎盘的转运减少，肾小管的重吸收作用减弱，代谢物的排泄加快。极化较强的代谢产物在母体血液药物浓
12、度较高时，也可通过胎盘对胎儿造成伤害，药物对胎儿的伤害不但与胎儿体内药物浓度有关，其代谢产物对胎儿的毒性作用大小也具有重要意义。胎盘的药物代谢酶虽然具有较低的生物活性，但仍具有明显意义，一方面使原形药物浓度降低，减小药物的毒性而保护胎儿；另一方面，由于其代谢产物极性增大，容易积蓄在胎儿体内而产生毒性作用。胎儿体内药物代谢的主要器官仍然是肝脏，但生物转化能力很小。药物代谢过程分为两步，第一步是氧化、还原和水解；第二步为结合反应。胎儿肝细胞内存在催化第一步的酶类，其氧化反应较为活跃。在妊娠早期，胎肝缺乏催化结合反应的酶类，特别是葡萄糖醛酸转移酶，故对一些药物如水杨酸盐和巴比妥类的解毒能力极差。从妊
13、娠第 1216 周起，胎儿肝脏对某些药物如氨基比林、氯丙嗪和丙咪嗪可进行氧化代谢，但代谢能力极为不足。孕妇肝微粒体内的药物代谢酶的活性易受药物的影响，特别是肝药酶诱导剂。药酶诱导剂的功效在于：使该药物的持续疗效降低；使其它药物的作用降低；使内源活性物质代谢加快，作用降低。苯巴比妥是一典型的药酶诱导剂，例如母体应用苯巴比妥可加快胎儿胆红素的代谢，是预防高胆红素血症的较好方法。应用苯巴比妥可加快许多药物的代谢，r 一方面使药物浓度降低，减小药物的毒性而保护胎儿；另一方面，药物也可能转变为对胎儿毒性更大的代谢产物。肝药酶诱导剂也可诱导黄体酮、睾丸素、雌二醇、可的松和脱氧皮质酮等甾体物质的代谢，从而使
14、体内这些物质降低，例如雌激素水平已经降低的病人，在服用苯巴比妥时，会进一步降低激素水平，从而使妊娠受到不利影响。（二)哺乳期药动学 1药物的乳腺转运多数药物自乳汁排出的浓度很低，每日从乳汁排出的药物达不到婴儿需要的“治疗量” ，无法靠此途径达到治疗目的。但也有一些药物从乳汁排出量较大，如红霉素、安定、酰胺咪嗪、异烟肼、苯巴比妥、链霉素、氯霉素、阿托品、吗啡等。影响药物从乳腺转运到乳汁因素包括：(1)药物在母体血液中的血浆蛋白结合率：血中药物游离浓度越高，越易通过乳腺转运。(2)药物的理化性质：乳汁中脂肪含量比血液高，脂溶性愈高的药物，愈易通过乳腺转运到乳汁，并在乳汁中保持较高浓度；分子量较小的
15、药物容易通过膜孔扩散，游离药物分子较小也容易扩散。 (3)血浆与乳汁的 pH：乳汁 pH 比血液低，弱酸性药物在血液中的解离度较高，因此脂溶性较低，不易通过乳腺进入乳汁。相反，弱碱性药物，如阿托品、吗啡等在血液中的解离度较低，易通过乳腺进入乳汁；而在乳汁中弱碱性药物解离度较高，因此脂溶性较低，不易被乳腺管重吸收，乳汁中药物浓度较高。2药物在新生儿体内的转运(1)药物吸收。新生儿的消化道结构和功能的发育还不完善，胃液的 pH 较高，口服后药物的吸收与成人有显著区别，对于不同药物，新生儿的吸收也与成人有不同的特点。例如新生儿对氨苄青霉素的吸收快而完全，吸收率比成人高 1 倍；而磺胺药的吸收较成人慢
16、。新生儿的皮肤和粘膜较薄，皮肤角化层未形成，体表面积相对较大，局部外用时药物易经皮肤粘膜大量吸收而引起全身反应。如阿托品滴眼可引起明显全身反应；新霉素用于局部烧伤可引起严重听神经损害，因此新生儿皮肤粘膜有炎症和损伤时，局部用药应注意其吸收作用。新生儿用口服等消化道给药方式，吸收很不规律，注射给药是最好的给药方式。但皮下注射不适合于新生儿，原因是皮下组织容量有限，注射容量过大会减少局部血流，影响药物吸收，并增加药物的刺激和腐蚀作用。由于新生儿的肌肉组织很少，重复肌肉注射对新生儿也同样不利。对重病婴儿，静脉给药是最安全有效的给药方式。(2)药物分布：新生儿的药物分布与成人差别明显，这是由于：新生儿
17、细胞外液含量高，细胞外液与体重之比是成人的 2 倍，因此细胞外液所含药物浓度较低，使得水溶性药物较难进入靶细胞发挥作用；血浆蛋白结合率较低，药物游离浓度较高，因此易进入胎儿组织细胞产生药理作用。如苯妥英钠在新生儿血浆中的游离型药物占 11，而在成人为 7；新生儿乙氧萘青霉素的血浆蛋白结合率为 1628。而成人的为 86。胎儿血浆蛋白结合率低的原因，其一可能是新生儿血浆蛋白含量较低，其二可能是胎儿体内存在血浆蛋白的内源性配体(胆红素或某种脂肪酸)，它们与血浆蛋白结合率高，可在血浆蛋白结合部位与药物竞争结合，从而使药物游离浓度增高，同时胆红素的游离浓度也相应增高；膜通透性高，新生儿的血脑屏障功能低
18、于成人，故有些药物如抗生素、溴化物等在脑脊液中的分布较高。 -(3)药物代谢：由于参与药物代谢的肝微粒体混合功能酶的活性较低，新生儿对药物的氧化、还原和结合作用有限，因此药物的代谢能力较弱，其半衰期较长。研究表明，新生儿肝脏对氨基酚、乙酰氨基酚、水杨酸盐、保泰松、安定和氯霉素与葡萄糖醛酸的结合反应进行缓慢，新生儿氯霉素中毒易引起“灰婴综合征”很大程度上是由于结合功能有限，而氯霉素经代谢后才可排出体外。由于肝药酶对氢些可的松的酮基还原能力不足，新生儿可排泄出较大量的药物原型。药物对新生儿药物代谢酶的活性有明显影响，胆红素的蓄积和其神经毒性都与药物代谢酶的活性有重要关系，药酶诱导剂(苯巴比妥)可通
19、过酶的诱导作用增加胆红素的清除。过肾 (4)药物排泄：同成人一样，新生儿药物的排泄也可通脏、胆道、肠道和肺脏，其中肾脏是主要排泄器官。新生儿的肾血流量和肾滤过率仅为成人的3040因此新生儿药物排泄缓慢，药物半衰期较长。第二节 围产期药效学(一)妊娠期药效学1胎儿对药物反应的特点 一般说来，胎儿、新生儿、幼儿、学龄儿童和成人对药物的反应并无本质差别，而只是量的差异，这些差别主要是药代动力学和生理特征的差异造成的。大多数药物均可自母体通过胎盘进入胎儿，孕妇用药对胎儿的影响很大，胎儿对药物的反应主要表现在出生以后。妊娠早期用药最危险的后果是引起胎儿畸形和胎儿死亡；妊娠晚期用药对较成熟的胎儿和新生儿的
20、主要危险是各器官和系统的功能变化，这些功能变化也同样可影响胎儿和新生儿的发育和存活；哺乳期用药也可通过乳汁进入新生儿体内。有些药物产生的影响要到很久以后才能表现出来，如孕妇服用乙烯雌酚后，可增加她的女儿在青春期发生阴道腺病的危险。然而药物既可能危害胎儿和新生儿，也可保护和治疗宫内的胎儿。药物的效应是药物分子与靶器官细胞受体分子间相互作用的结果，新生儿的生理特征与成人有比较明显的差别，如呼吸浅快而波动较大，心脏每分搏出量较高，心肌耗氧量较高，心率波动较大；体温调节功能差，体温不稳定；由于肾功能较差，血氯和乳酸含量较高；上述特点对药物作用均有一定影响。妊娠期间，孕妇可能应用各种药物，以镇痛镇静药、
21、铁剂、维生素、制酸药、止吐药、抗菌药物、抗组胺药和利尿药较为常用。胎儿对药物的反应与药物本身的性质、剂量和疗程有关，在胎儿发育的不同阶段，对药物的反应不同。2药物对胚胎早期的不良反应 胚胎早期是指妊娠 10 周(受精卵形成 8 周)以前，受精后 2 周(妊娠 4 周)内称为受精卵；妊娠 57 周为胚胎；妊娠 1213周前为胎儿早期发育时期。药物的致畸作用多发生在胚胎和胚胎早期发育时期。先天性畸形是指婴儿出生时具有形态上的缺损，包括外形、器官、组织结构和生化过程的缺陷。在美国有报道，先天畸形发生率占出生率的 7，其中23是由药物或环境化学物质引起。药物的致畸作用可以是出生时婴儿已经具有的畸形，也
22、可以是婴儿出生后发育过程中产生的畸形。从妊娠第 4 周起胚胎各器官开始发育，并迅速发育到第 3 个月，此期是器官发育最活跃的时期，也是药物最易干扰胚胎组织细胞正常分化的时期。任何一群细胞受到药物的作用，便可能出现与胚胎其它部分细胞不相适宜的分化时相。胚胎继续如此发育，某一组织或器官就会产生畸形。药物的致畸作用常是由于妊娠头 3 个月孕妇服用具有致畸作用的药物所致，这一时期被认为是药物致畸作用的敏感期。此后胎儿大多数器官业已形成，致畸药物已不可能造成太大畸形，只会影响器官的发育和功能完善。此时，对分化完成较晚的器官如生殖系统器官，仍可造成一定影响。神经系统的细胞分化和发育持续于整个妊娠期，甚至产
23、后仍在继续分化，因此药物的影响可延续存在。50 年代后期，反应停在西德、英国等西欧国家作为镇静催眠新药，由于其镇静催眠效果良好，无明显不良反应，对妊娠反应有满意的对症治疗作用，得到较广泛应用。1960 年后在应用反应停的许多国家，新生儿的短肢畸形(海豹畸形)数目明显增加。回顾调查证实，每个短肢畸形儿的母亲在妊娠初 3 个月内均服用过反应停。1961 年底反应停从市场撤消，短肢畸形儿的暴发迅速平息。反应停事件使人们了解到妊娠早期用药，即使对母体毒性很小，也可能引起胎儿畸形。药物致畸作用的研究包括动物实验研究和各种药物对胎儿致畸作用的惨痛教训的回顾性和前瞻性临床调查。药物可通过三种途径产生致畸作用
24、：直接作用于胚胎形成过程：例如，氨甲蝶呤的抗叶酸作用直接作用于胚胎，抑制叶酸代谢，产生胚胎结构异常和流产；间接作用：有些物质本身不致畸，但在母体内为致畸作用创造条件。如尼古丁本身不致畸，但抑制母体呼吸，产生低氧血症而造成胎儿畸形。通过毒性反应或中间产物：有些药物本身不致畸，如反应停，但其代谢产物可引起胎儿畸形。各类药物对胎儿的致畸作用的研究比较困难，常缺乏直接的研究资料，除了参考动物实验的资料外，还需对畸形发生作大量流行病学研究，因为动物实验不能完全代替临床调查，如“反应停灾难 发生前也曾作过大量动物实验。下列药物在妊娠头 3 个月应用，有可能引起畸胎： (1)性激素：妊娠早期孕妇服用雄激素、
25、孕激素、雌激素可使胎儿生殖系统发育异常，甚至会使女胎男性化，轻者女胎阴蒂有所增大，重者发生假两性畸形。已经证实，孕妇妊娠初 3 个月服用己烯雌酚，其中多数是在妊娠 9 周内服用的，可使女婴生殖器官发生畸形，这些畸形包括子宫形态异常，子宫发育不全，阴多狭窄，阴道腺体增生甚至发生阴道腺病，其中有些幼女至 14 岁后才发生阴道腺病。对男婴的生殖器官影响也很明显，如睾丸发育不良，副睾囊肿和精子异常。故生育年龄妇女在计划妊娠前 6 个月应避免使用性激素。(2)抗甲状腺药：孕妇用硫氧嘧啶类治疗甲状腺机能亢进时可增加先天性畸形，表现为头发和头皮缺损。用药后母体发生甲状腺功能不足。使胎儿垂体前叶反馈性抑制减弱
26、而产生过多的促甲状腺素，促进甲状腺增生，婴儿出生时表现为甲状腺肿大，甚至压迫气管发生呼吸困难；由于胎儿甲状腺功能的不足-也可使新生儿脑部发育受到影响。妊娠早期使用放射性碘可引起先天性畸形；妊娠晚期使要放射性碘可引起永久性甲状腺功能不足，甚至引起胎儿甲状腺肿瘤。因此孕期应禁用放射性碘。 (3)糖皮质激素：妊娠早期应用糖皮质激素的孕妇，娩出的新生儿腭裂发生率高达 15，这种现象在动物实验中也得到证实。妊娠早期服用可的松具有较为肯定的致畸作用，可引起腭裂、早产、死产和无脑畸形。 (4)抗癫痫药：患癫痫的孕妇在妊娠早期服用抗癫痫药，其子代畸形发生率明显增加。应用苯妥英钠可使畸形发生率达 6；主要表现在
27、颜面部如兔唇、腭裂及先天性心脏病。曾报道三甲双酮亦有致畸作用，主要表现在颜面部畸形如短鼻梁、低鼻梁等。相比，苯巴比妥则较安全，因此推荐单独使用苯巴比妥控制孕妇癫痫发作。(5)抗肿瘤药：由于抗癌药物具有细胞毒作用，能够干扰组织的增生和发育，因而具有明显的致畸作用并引起流产。抗代谢药，特别是抗叶酸药的致畸作用更为严重，如甲氨蝶呤可致无脑儿、腭裂、颅骨发育不良、宽鼻梁或低位耳；氮芥和苯丁酸氮芥可引起肾和肾小管缺陷；巯嘌呤可引起唇裂和腭裂；秋水仙碱、环磷酰胺和白消安也可引起胎儿肢体和外耳畸形。 (6)抗生素：妊娠早期应用四环素可使子代产生四肢畸形和先天性白内障，注射链霉素可毒害胎儿第八对脑神经而出现先
28、天性耳聋。(7)水杨酸盐类：有报道早孕妇女服用大量乙酰水杨酸可引起子代肢体和眼睛畸形，但也有相反的研究报道，认为服药组和对照组畸胎发生率无显著性差异。(8)其它：有研究报道，口服降糖药甲苯磺丁脲可增加颜面畸形的发生率，但孕妇所患糖尿病本身也可使胎儿畸形，口服降糖药是否致畸尚无定论。有实验报道，丙咪嗪、安定、氯氮革、氯喹和乙胺嘧啶、氟哌啶醇、华法林等均可引起胎儿肢体和颜面畸形，但这些报道尚未被充分证实，有的只是动物实验的结论，尚未被临床研究所重复。由于对药物致畸作用的研究还不全面，尚不能完全否定某些药物的致畸作甩，故妊娠早期，孕妇以不接触药物为宜，特别是对那些已确定或怀疑有致畸作用的药物。如必须
29、用药时，可选用临床研究证明对胎儿安全的药物；对一些致畸作用尚不明确的新药，应尽量避免使用。研究报道，近 20 年来孕妇用药率明显降低，自原来的 90下降至 1312 左右。有些孕妇由于缺乏医药常识和医师的指导，患病后惧怕用药，致使病情恶化，最后使胎儿和母亲同时受累。3妊娠中晚期和新生儿期用药对胎儿和新生儿的影响 此期自妊娠第 12周至婴儿出生后 4 周，在此期间胎儿器官已经形成，并迅速生长发育，胎儿出生后的生理功能尚需进行重大调整，约在 1 个月内逐渐趋于完善。妊娠后期孕妇用药，可能通过胎盘进入胎儿体内，某些药物可能影响胎儿组织器官的发育和功能，对胎儿和新生儿产生不良作用。(1)四环素：易通过
30、胎盘进入胎儿体内，与钙络合形成复合物蓄积在胎儿的骨和牙齿中，使胎儿牙齿黄染，牙釉质发育不全，骨质生长延迟，甚至形成先天性软骨病。加之妊娠早期应用四环素可使子代产生畸形，因此妊娠期内禁止使用四环素。新生儿服用四环素吸收差异很大，并主要从肾脏排泄，而新生儿肾排泄功能差，四环素在体内半衰期可长达 108 小时，蓄积在新生儿体内的四环素对肝脏造成毒性，并对骨和牙齿生长有不利影响。(2)氨基甙类抗生素：妊娠中晚期使用氨基甙类抗生素对听神经和肾脏均有明显毒性，其中链霉素的毒性作用最强。链霉素对胎儿第八对脑神经的损害非常严重，有报道在胎儿期母亲接受链霉素治疗的 17 名儿童中 8 名儿童发生先天性听力障碍。
31、目前为止，尚未发现卡那霉素对胎儿有毒性作用，可能与其不能透过胎盘屏障有关 0 庆大霉素虽可透过胎盘，但鲜有对胎儿听神经造成损害的报道。而有关氨基甙类抗生素对儿童听力的影响已经造成了严重后果和社会问题，应引起广泛注意。(3)氯霉素：孕妇产前使用氯霉素可对新生儿造成严重毒性，剂量过大时，甚至发生， “灰婴综合征”(gray syndrom)，其症状为：首先出现呕吐、拒食、呼吸抑制，24 小时内加重，随后出现肌肉松弛、体温下降、紫绀、最后引起循环衰竭而死亡。 “灰婴综合征”发生的原因是由于新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶不足，肾脏排泄功能差，致使氯霉素蓄积中毒。因此对早产儿、新生儿、临产前 l 一 2周的
32、孕妇均应禁用氯霉素。(4)磺胺类和甲氧苄氨嘧啶：能和胆红素竞争与血浆蛋白结合，使游离胆红素增加，从而可增大引起胆红素脑病一核黄疸的危险。 (5)呋喃类和抗疟药：呋喃妥因、呋喃唑酮和伯氨喹可引起新生儿溶血性黄疸。 (6)镇静催眠药、镇痛药和全麻药：孕妇分娩前给予巴比妥类，安定、成瘾性镇痛药和吸人性麻醉药，药物可通过胎盘进入胎儿体内，引起新生儿呼吸抑制，甚至呼吸麻痹。胎儿对吗啡，哌替啶和美沙酮也能成瘾，出生几天后出现高声哭闹，烦躁不安和抽搐。 (7)抗癫痫药：所有抗癫痫药易通过胎盘进入胎儿体内，药物在胎儿体内排泄很慢，易产生蓄积中毒，从而对胎儿生长发育，中枢神经系统的功能，血凝机制等方面均造成不良
33、影响。孕妇长期使用抗癫痫药可使胎儿产生依赖性，婴儿出生后药物逐渐从体内消除，便出现了与中枢抑制相反的依赖症状，如烦躁不安、失眠、震颤惊厥和呕吐腹泻等症状。此时胎儿还可能存在出血倾向，胎儿娩出后可发现内出血如颅内、胸腔、腹腔及消化道出血。安定、苯妥英钠和苯巴比妥在分娩前应用均可引起呼吸抑制，婴儿表现为呼吸表浅或无自主呼吸，肌肉松弛，体温降低和吸奶困难。此外胎儿在母体内接触苯妥英钠，可发生牙龈增生，出生一年后可逐渐改善。(8)解热镇痛药：解热镇痛药易通过胎盘，从胎儿和新生儿体内消除很慢，可引起较明显的不良反应。解热镇痛药是前列腺素合成酶抑制剂，前列腺素可：参与子宫收缩，血小板功能和动脉导管收缩。如
34、孕妇在妊娠期服用乙酰水杨酸，胎儿可能存在较轻度出血倾向，如紫癜、血肿等。胎儿也可能动脉导管收缩使出生后动脉导管立即闭锁，出现肺动脉高压，增加分娩胎儿的死亡率。 、 (9)抗甲状腺药：妊娠 4 个月后胎儿甲状腺开始行使功能，此期间孕妇用硫氧嘧啶类治疗甲状腺机能亢进时，药物可使胎儿发生甲状腺功能不足，并使胎儿垂体反馈性抑制减弱而产生过多的促甲状腺紊，促进甲状腺增生，婴儿出生时表现为甲状腺肿大，甚至压迫气管引起呼吸困难。 。 (10)抗高血压药：-孕妇于产前服用利血平，约 10的胎儿出生后出现持续一周左右的心动过缓、嗜睡、厌食和鼻塞，甚至呼吸困难。利血平还可减少子宫胎盘的血流量，使胎儿供血减少，严重
35、时可使胎儿死亡。胍乙啶对新生儿也有类似作用，可能更加严重。硫酸镁常作为妊娠高血压疾病的常规药物，但用药后必须严密观察新生儿有无昏睡、肌无力和反复出现呼吸暂停的现象。甲基多巴可导致胎儿发育迟缓和出生低体重儿。4分娩期用药对新生儿的影响 分娩期用药对即将出生的胎儿和新生儿可产生明显影响，常表现为新生儿立即发生的“抑郁症”或产后短期内出现反常行为。故分娩期对常用药物的选择和应用时间应该给予慎重考虑。 (1)吸入麻醉药：产程晚期为止痛而应用吸人麻醉药(笑气和环丙烷，并常与其它止痛、镇静和催眠药合用，胎儿娩出后可表现出严重的新生儿“抑郁症”达数分钟之久。 (2)局部麻醉药：局麻药在进行脊椎麻醉时，会使孕
36、妇血压降低，使胎盘血流量减少，对胎儿产生不利影响。利多卡因等胺类药物，穿透能力较强，可进入胎儿体内，引起新生儿的呼吸深度抑制，甚至引起新生儿的死亡。(3)安定药：过去在分娩过程中曾经用氯丙嗪以减轻产妇的焦虑心情，并加强镇痛药的作用和预防临产时的恶心、呕吐。研究表明，用药后可出现母体血压急剧下降和新生儿呼吸抑制，因此，临产前不再主张应用此药。异丙嗪也具有温和的安定作用，产前常作镇静之用，还未发现对新生儿有严重不良反应，不过用量宜少。并尽量于临产早期使用。临产前应用安定，可使药物集中于新生儿脑组织内，使之产生肌肉无力，体温失调和呼吸性酸中毒。 (4)缩宫药：催产素(oxytocin)常用于引产、加
37、强宫缩和预防治疗产后出血，催产素可使脐带血管收缩，胎盘的血流量减少。催产素还可减少新生儿的心脏冠脉血流量，减弱心肌收缩和氧化过程，使心电图发生变化，但还未发现治疗量的催产素对胎儿和新生儿的严重不良影响。(5) 受体阻断药：临床研究和病例报道，静脉注射普萘洛尔后，可引起新生儿严重后果，在 5 例分娩中有 4 例出现新生儿严重窒息，因此，分娩中应禁用此药。 5妊娠期用药的选择妊娠期间合理用药应做到：使用药效学和药动学明确的药物；已证明对灵长目动物无害的药物；用药时需清楚了解妊娠周数，因不易判断胚胎器官形成的最终时刻，最好在妊娠满 4 个月以后开始用药；用药指征明确使用可能对胎儿有影响的药物时，要慎
38、重权衡利弊。用药时可参考美国 FDA 颁布的“药物可能对胎儿危险性分类”标准，介绍如下：A 类：已证实此类药物对胎儿无不良反应，是最安全的一类。B 类：动物实验证明对胎畜无危害，尚无对胎儿是否有害的研究报道。多数临床药物属呲类。 C 类：对动物的胎畜有影响，但无对胎儿影响的报道，此类药物应权衡利弊后再用。D 类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又势在必需，用药利大于弊，如抗惊厥药苯妥英钠属此类。X 类：证实对胎儿有危害性，孕妇禁用。见表 71 药物对胎儿危险性的分类。表 71 药物对胎儿危险性的分类 药物名称(危险性分类)抗生素 丁胺卡那霉素(cm)庆大霉素(c)卡那霉素(D)新霉素(D)链霉
39、索(D)妥布拉霉素(c)头孢菌素类(B)青霉素类(B)。 ，四环素(D) 去甲金霉素(D) 甲烯土霉素(D) 二甲胺四环素(9) 土零素(D)金霉素(D) 杆霉素(c)氯霉素(c) 克林霉索(B) 红霉素(B)洁霉素(B)新生霉素(c) 竹桃霉素(c) 多粘菌素(B) 万古霉素(c)其他抗菌药磺胺类药物(BD) 甲氧苄胺嘧啶(c) 呋喃唑酮(c)呋喃妥因(B) 孟德立酸(C) 乌洛托品(B)萘啶酸(B)抗结核病药对氨水杨酸(c) 乙胺丁醇(B) 异烟肼(c)利福平(C)抗真菌药二性霉素 B(B) 克霉唑(B)灰黄零素(c)咪康唑(B)制霉菌素(B)抗病毒药金刚烷胺(C)碘苷(C)阿糖腺苷(c)
40、抗阿米巴病药 卡巴肿(D)双碘喹啉(c)驱肠虫药龙胆紫(C) 哌嗪(B) 噻嘧啶(C) 扑蛲灵(C) 抗疟药氯喹(D)伯氨喹(c) 乙胺嘧啶(c)奎宁(c) 抗滴虫药甲硝哒唑(C) 抗肿瘤药 氨蝶呤(x)硫唑嘌呤(x)博来霉素(D) 白消安(D)瘸可宁(D)顺铂(D)环磷酰胺(D) 阿糖胞苷(D)更生霉素(D) 柔红霉素(D) 阿霉素(D) 氟尿嘧啶(D) 氮芥(D)。美法兰(D)巯嘌呤(D) 甲氨蝶呤(D)光神霉素(D) 甲苄肼(D) 噻替派(D) 长春碱(D)长春新碱(D)植物神经系统药物 ， 。 乙酰胆碱(c)美斯的明(c) 新斯的明(c) 吡啶的明(c) 十烃双胺(S) 腾喜龙(c)毛
41、果芸香碱(c) 毒扁壶碱 (c) 阿托品(c) 颠茄(c) 苯阿托品(c) 后马托品(c) 莨菪碱(c)东莨菪碱(c)普鲁苯辛(c)肾上腺素(c)去甲肾上腺素(P)异丙肾上腺素(D)麻黄碱(D)恢压敏(c) 间羟胺(D) 甲氧胺(D) 苯肾上腺素(D) 间羟舒喘宁(B) 多巴(c) 多巴酚丁胺(C) 心得安(c)中枢神经系统药物咖啡因(B) 右苯丙胺(D) 利他林(c) 扑热息痛(B) 阿司匹林。(CD)非那西丁(B) 达尔丰(C、D) 双水杨酸酯(C、D) 水杨酸钙(CD) 安侬痛(BD)、可待因(BD)-吗啡(BD) 阿片(BD)镇痛新(BD)唛啶(BD)美沙酮(BD)芬太尼(BD)。烯丙
42、吗 啡(D)纳洛酮(c)异戊巴比妥 (c)戊巴比妥(c) 苯巴比妥(B) 可可巴比妥(c)水合氯醛(c) 乙醇(DX) 安定(D) 利眠宁(D) 眠冬通(D)安眠酮(D)去甲羟基安定(c)氯硝西泮(c)氯丙嗪类(c) 氟哌啶(c) 锂盐(D) 噻吨类(C) 阿米替林(D) 多虑平(C) 丙咪嗪(D) 异丙烟肼（C) 去甲替林(D) 苯乙肼(c)异唑肼(c) 环苯丙胺(c)非甾体抗炎药非诺洛芬(BD) 布洛芬 C(BD) 消炎痛(BD) 甲氯灭酸(BD) 萘普酸(BmD) 羟保泰松(D)保泰松(D) 沙林酸(BD)托美汀(BD)佐美酸(BD)心血管系统药物 乙酰洋毒素甙(B)地高辛(B)洋地黄毒
43、甙(B) 去乙酰毛花甙(剐 毛花丙甙(B) 溴苄胺(C)双异丙吡胺(C)奎尼丁(C)异搏定 (C) 巯甲丙脯酸(C) 可乐宁(C) 二氮嗪(D)六烃双胺(c)肼苯达嗪(B) 甲基多巴(C)长压定(C) 硝普钠(D) 优降宁(C)哌唑嗪(C)利血平(D) 阿方那特(c) 亚硝酸异戊酯(c) 潘生丁(c) 二硝酸异山梨醇(C)硝酸甘油(c) 妥拉唑啉(c)利尿药乙酰唑胺(c) 氨氯吡咪（ Bm） 氯噻嗪类（D） 利尿酸（D） 速尿（C） 甘油（D） 甘露醇（C） 螺旋内酯（D） 三氨蝶呤（D） 尿素（D） 。消化系统药物苯乙哌啶(C) 洛派丁胺（C） 复方樟脑酊（B、D） 二甲硅油（C） 。皮质激
44、素类可的松(D) 倍他米松(c) 地塞米松(C) 泼尼松(B) 泼尼松龙(B)雌激素己烯雌酚(X) 雌二醇(D) 口服避孕药(D)孕激素类(D)降糖类胰岛索类(B) 氯磺丙脲(D) 甲磺丁脲(D)甲状腺激素降钙素(B)血清、类毒素及疫苗乙肝免疫球蛋白(B)破伤风类霉素(c)狂犬病免疫球蛋白(B)霍乱疫苗(C) 乙型肝炎疫苗(c) 狂犬病疫苗(c) 伤寒疫苗(c) 鼠疫疫苗(c) 风疹疫苗(x)其他溴隐亭(c)丙磺舒(B)樟脑(C)注：绝大多数药物危险性分类由制药厂按 FDA 标准划分，少数由专家拟定(分类字母后有“m”看)，某些药物 2 个分类字母，是用药持续时间不同产生不同的危险性。6胎儿的
45、药物治疗不是所有的药物都对胎儿有害，不少药物对胎儿是有益的。如叶酸、维生素 C、葡萄糖等。对妊娠妇女所必需的药物，不必过分担忧。只要对药物的作用和孕妇及胎儿的生理状态有比较全面的了解，做到合理用药，就可避免药物对胎儿的有害作用。随着产前诊断方法的发展，对胎儿疾病的治疗可通过母体给药。易跨胎盘转运的药物可经母体给药，此方式适用于多种疾病。分娩前用皮质类固醇可防止呼吸窘迫综合征。24 小时内分两次给予倍他米松 12mg 可产生良好疗效。经母体应用抗生素可治疗宫内感染。例如，青霉素 G 治疗先天性梅毒。每 8一 12 小时 50 000Ukg，静脉滴注，疗程为 lO。14 日。经母体应用抗心律失常药
46、治疗胎儿心律失常。现已用地高辛，普萘洛尔和普鲁卡因酰胺成功地治疗胎儿室上性心动过速，结合直接胎儿用药可较快地取得疗效。一种新型的经母体给药治疗胎儿疾病的方法是分离出人体胎盘小叶，模拟自然胎盘循环进行离体药物灌注，使母体和胎儿均不暴露于药物，是一种很有前途的治疗胎儿疾病的方法。当药物不易通过胎盘或急需治疗，不能经母体给药时，还可直接由胎儿给药。方法包括：羊膜穿刺，把药物直接注入羊水；胎儿腹膜内给药；胎儿肌内注射和直接胎儿血管内注射。羊膜内滴注甲状腺素可使胎儿血清甲状腺素升高。羊膜内滴注药物通过胎儿的吞咽经消化道进入胎儿体内。维生素 K 可以通过直接宫内胎儿肌内注射给药。胎儿腹膜内滴注红细胞可用于
47、治疗 Rh 溶血性疾病。直接血管内给药可通过脐穿刺或注入脐静脉的肝内部分。(二 )哺乳期药效学哺乳期用对药新生儿的影响 药物可通过乳汁进入新生儿体内，进人新生儿体内的药量取决于药物的理化性质和哺乳期用药的剂量。一般认为，大多数药物在乳汁中浓度不高，对新生儿影响不大，不足以对新生儿造成伤害。但有些药物在乳汁中浓度较高，哺乳后可引起新生儿的毒性反应。哺乳期妇女在用药前必须注意，用药是否必需，药物在乳汁中的浓度，药物对新生儿的毒性大小。药物通过乳腺管的排泄是被动扩散过程，因此药物在乳汁中浓度与药物的分子量大小和药物的脂溶性或解离度有关。分子量小于 200 的药物容易进入乳汁；弱碱性药物(如阿托品、吗
48、啡)在偏酸性的乳汁内解离度较大，不易被乳腺管细胞重吸收，乳汁内药物较多。从乳汁内排出可能影响新生儿的药物有：1抗菌药物许多抗菌药物可进入乳汁并对新生儿造成不良影响，哺乳期妇女应禁用。四环素在乳汁中的浓度较高，为母体血液中药物浓度的 70，可使婴儿牙齿黄染。乳汁中氯霉素的浓度为母体血液药物浓度的 50，可引起婴儿的骨髓抑制。甲硝唑在乳汁中的浓度为母体血液浓度的 50，使乳汁中出现金属味，可引起婴儿食量减少。磺胺药物通过乳汁进入新生儿体内，可与胆红素竞争与血浆蛋白结合，增加新生儿核黄疸症的危险。乳汁中的异烟肼可引起婴儿吡哆醇缺乏，萘啶酸可引起婴儿溶血性贫血。2抗甲状腺药硫氧嘧啶类药物可进入乳汁中抑
49、制婴儿的甲状腺功能，放射性碘可大量进入乳汁不但抑制婴儿甲状腺功能，还可增加甲状腺癌的发生率。3镇静催眠药许多镇静催眠药在乳汁中的浓度足以引起对婴儿的药理作用，如乳母使用催眠剂量的苯巴比妥类药物，可引起婴儿镇静、嗜睡，吸吮反射减弱。其它镇静催眠药也有类似作用，乳母使用安定对婴儿还有蓄积中毒作用。4镇痛药吗啡等成瘾性镇痛药易通过乳汁进入新生儿体内，引起婴儿呼吸抑制，甚至引起婴儿成瘾，并产生撤退综合征。围产期药理学为围产期安全用药提供了指导原则，对实行计划生育，保证优生优育具有重要意义。围产期用药是一非常复杂的问题，要同时考虑母体、胎儿、新生儿、疾病、药物等多方面的因素，由于围产期药理学知识还很不完善，很多内容来自于基础研究和对临床的偶发事件的分析。围产期特别是妊娠期用药应权衡利弊，慎重为宜，既不能随便用药，又不能忌怕用药，使病情恶化。围产期药理学的研究是一艰巨复杂的任务，有待于基础和临
