1、以 EGFR突变阳性晚期肺癌为例谈谈个体化治疗广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家临床研究中心呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究所周承志中国肺癌流行趋势 总体呈逐年上升趋势 2013年肿瘤登记年报显示肺癌的城市发病率为 55.92/105，农村地区为45.81/105，均占首位。病理类型由2000 年以鳞癌为主演变为 2010年以腺癌为主 男性以鳞癌为主，女性以腺癌为主 湖南地区 2007年男性肺癌中鳞癌占46.7%；女性中腺癌占51.2% 中老年肺癌患者以鳞癌为主，青年肺癌患者以腺癌为主 吸烟者以鳞癌为主，非吸烟者以腺癌为主Li F, et al. Chin J Lung Cancer
2、2010; 13(4):326-330.Yao XJ, et al. J Sichuan Univ (Med Sci Edi) 2014; 45(2):309-315.2014 NCCN 肺癌推荐的诊断流程临床表现 风险评估 发现 /结果 诊断评估 /随访结节，怀疑肺癌 多学科评估 戒烟咨询患者因素 年龄 吸烟史 既往肿瘤史 家族史 职业暴露 其他肺部疾病如慢性梗阻性肺疾病，肺纤维化 暴露于感染药物(如肺结核，真菌感染流行区 )或提示感染史或危险因素 (如免疫抑制，抽吸，传染性呼吸道症状)放射因素 肺结节大小、形态和密度 相关实质异常( 如疤痕或疑似炎性改变 ) PET成像中FDG 亲和力8m
3、m实质性非钙化结节10mm非实质或部分实质性结节10mm非实质或部分实质性结节影像学监测筛查考虑 PET-CT扫描低度疑似肺癌疑似肺癌3个月时 LDCT筛查活检或手术切除非肺癌确诊肺癌影像学监测3-6个月内LDCT稳定大小增加或实质部分增大手术切除 确诊癌症非癌症6-12个月内LDCT 筛查或活检考虑手术切除或NCCN Guidelines 2014 V3.LDCT：低剂量螺旋CT.从组织学分型到分子学分型的演变Li T, et al. J Clin Oncol 2013 in press.腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌34%腺癌55%鳞状细胞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CA
4、AKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知对于EGFR 突变患者我们目前有哪些武器？200920101Lbevacizumab vs CPhistology subgroups101LMerlotinib vs placebo920052/3Lerlotinib vs placebo220061Lbevacizumab + CP vs CP320081LCPem vs CG41Lbevacizumab + CG vs CG81LMpem vs placebo51Lerlotinib in EGFR MUT+6a
5、nd 1Lgefitinib vs CP in EGFR MUT+72002Chemotherapy plateau11. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Shepherd, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Scagliotti, et al. JCO 20085. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009; 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Reck, et al. JCO 20099. Cap
6、puzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 10. Sandler, et al. JTO 2010； 11. Couzin-Frankel, et al. Science，2013 。How do we translate these advances from clinical trials into daily practice?EGFR-TKI、化疗、抗血管治疗、特异性免疫治疗。特异性免疫治疗。特异性免疫治疗。是我们现阶段治疗EGFR突变患者的主要武器2013、 2014PD1/PDL1CTLA4、CAR-TEGFR-TKI治疗的演变MARVEL N0723ISE
7、LWJOG 5108BR.21Trust亚组INTEREST未经选择的人群 优势人群FISH EGFR（ +）患者 EGFR敏感突变20142005OPTIMALENSUREIPASSIPASSNEJ 002Lux-lung 3Lux-lung 3/6 0S联合分析T790M不再是耐药突变不同突变不同疾病CO-1686AZD9291HM6171319突变较 21突变患者从特罗凯治疗中有获得更好 PFS生存获益的趋势ENSURE 研究 OPTIMAL 研究即使同为EGFR突变，不同位点的突变从同一种EGFR-TKI获益程度是不一样的。WJOG 5108研究提示19突变患者接受特罗凯治疗较吉非替尼
8、有更优的PFS获益女性男性B 期期复发PS0-1PS 2从不吸烟既往/ 目前吸烟EGFR突变（+ ）Ex19 DelL858R其他EGFR突变（- ）二线三线或以上6565所有患者(n=304)(n=255) (n=46)(n=387)(n=126)(n=521)(n=38)(n=306)(n=253)(n=371)(n=187)(n=172)(n=30)(n=128)(n=392)(n=167)(n=221)(n=338)(n=559)1.112(0.869-1.424)1.036(0.799-1.342)0.802(0.439-1.530)0.803(0.876-1.340)1.152(0
9、.780-1.701)1.056(0.785-3.110)1.161(0.908-1.483)0.971(0.748-1.261)1.079(0.860-1.355)1.119(0.807-1.511)0.928(0.668-1.287)1.040(0.480-2.257)1.141(0.801-1.626)1.032(0.831-1.283)1.224(0.893-1.677)1.357(1.024-1.799)0.934(0.741-1.178)1.125(0.940-1.347)0.5 1.0 2.0吉非替尼更优 厄洛替尼更优不同EGFR-TKI对不同EGFR突变可能具有不同的治疗效果L
10、UX-Lung 3、 LUX-Lung 6联合 OS分析: 突变分型中位OS（月）HR（ 95%CI）P阿法替尼 31.7化疗 20.70.59（0.45-0.77 ）0.0001中位OS（月）HR（ 95%CI）P阿法替尼 22.11.25（0.92-1.71 ）0.1600化疗 26.9Del 19 L858R即使同为EGFR突变，不同位点的突变应该有不同的个体化治疗模式2014荟萃分析显示特罗凯较吉非替尼有延长PFS的优势可能来源于19突变患者的疗效优势EGFR突变晚期 NSCLC一线治疗的 meta分析HR 95% CI P值吉非替尼 /化疗 0.40 0.30-0.55 P21突变患
11、者0.94(0.35-2.51)1.41 (0.28-7.14)0.42(0.18-0.96)0.78(0.66-0.91)0.65(0.42-0.98)0.68(0.46-1.00)0.85(0.28-2.54)0.75(0.65-0.85)1.880.692.5171.659.8211.851.50100.00Maemondo M(2010)Asahina H (2006)Jackman DM(2006)Li JJ(2012)Lee VHF(2013)Lu RL(2014)Choi CM(2014)总人群 (I-squared=0.0%， p=0.726)（ Z=4.26， p 0.001
12、）注：权重采用随机效应分析HR(95%CI) Weight(%)研究0.5 1.0 1.5TKI HR19/21for PFS（ 95%CI） P值总计 0.59（ 0.38-0.92） 0.019TKI治疗的 HR19/21：指在TKI 治疗队列中， HR外显子19缺失 /外显子21 L858R 突变间接荟萃分析直接荟萃分析21更优19更优19和 21外显子突变不同临床意义的可能机制假设？和 外显子突变不同临床意义的可能机制假设？9 假设1. 与 TKI有不同的亲和力？9 假设2. 外显子21 L858R 突变与其他少见突变并存可能影响L858R突变对EGFR-TKIs 的高敏感性?9 假设
13、3. 异质性：21外显子突变更易与耐药突变并存?1.Shigmatsu et al, JNCI 2005; 2. Pham et al, JCO 2006; 3. Lynch et al, NEJM 2004;4. Paez etal, Science 2004; 5. Pao et al, PNAS 2004.EGFR突变位点的分子亲和力ELREAdel19体外激酶活性分析EC50nM：半数有效浓度IC50(nM) Del 19 L858R阿法替尼 0.2-2.0 4.0两个突变位点与现有 TKIs的亲和力吉非替尼蛋白分子Kit1/2（nmol/L ）（min）野生型 0.190.11 9D
14、el 19 0.07 0.01 18L861Q 0.120.01 ndG719C 0.940.14 ndL858R 0.20 0.05 9.4EGFR突变的生化学特性Ki为抑制常数，即酶- 抑制剂复合物的离解常数；Ki越小，抑制作用越强。IC50：半数抑制浓度，年龄性别His吸烟史分期PS缓解情况PFS(月 )OS(月 )突变类型60 F 腺癌 无 0 CR 31.3 41.3 Del-19+L858R61 F 腺癌 无 1 PR 16.5 33.0 Del-19+L858R76 F 腺癌 目前 1 PR 23.4 23.4 Del-19+L858R66 M 腺癌 目前 1 PR 12.2 1
15、2.6 Del-19+L858R83 M 腺癌 既往 1 PR 10.3 10.3 Del-19+L858R81 M 腺癌 无 b 1 PR 9.4 9.4 Del-19+L858R56 M 腺癌 目前 1 SD 13.2 13.2 Del-19+L858R60 F 腺癌 无 3 NE 1.1 1.1 Del-19+L858R65 F 腺癌 无 0 NA NA NA Del-19+L858R77 M 鳞癌 既往 a 1 NA NA NA Del-19+L858R60 F 腺癌 无 1 SD 6.6 12.8 G719S+L858R78 F 腺癌 无 2NE1.33.8G719S+L858R62
16、 M 腺癌 目前 0 NE 10.0 11.0 G719S+L858R82 M 腺癌 既往 b3 NE 1.31.3G719S+L858R77 M 鳞癌 目前 0 PD 0.7 12.7 G719S+L858R62 M 腺癌 目前 1PD1.4.7G719S+L858R68 M 腺癌 无 a 0 NA NA NA G719S+L858R73 F 腺癌 无 0NANANAG719S+L858R71 M 鳞癌 目前 b 0 NA NA NA G719S+Del-1975 F 腺癌 既往 2 PR 3.8 4.8 Del-19+L861Q55 F 腺癌 无 0 PR 25.5 25.5 L833V+
17、L858R外显子 21 L858R突变与其他少见突变并存可能影响L858R突变对 EGFR-TKIs的高敏感性p=0.459Del-19+L858R其他复合突变（天）复合突变患者基线特征His：组织学分类；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展NE：未评估；NA：无有效值PFS： Del-19+L858R突变 vs. 其他复合突变异质性：21 外显子突变更易与耐药突变并存 ?EGFR突变克隆T790M突变克隆initialresponserelapse ofresistant clone罕见突变亚组categories19外显子突变合并 T790M (3) T790M+
18、Del19(3)21外显子突变合并 T790M或其他的uncommon突变 (n=12)T790M+L858R(6)T790M+L858R+G719X(1)E709G或 V+L858R（ 2）S768I+L858R(2)R776H+L858R(1)NSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状Author RegimensNo. ofpatientsRR(%)MS (months)1-ys(%)SWOG 9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA29228829329021211715
19、8.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax /CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-约 35周 约 35%约 35%化疗：虽然已达瓶颈，仍然可以优化化疗：虽然已达瓶颈，仍然可以优化瓶颈：单一方案的疗效已经达到平台期，且目前无化疗有效的预测指标。优化：化疗方案很多，不同的用药顺序、维持治疗或许可以延长生存期。z 换药维持研究名称 分组
20、 患者数 OS(m) P值SATURN Erlotinib vs. BSC 438 vs. 451 12.0 vs. 11.0 0.0088 同药维持研究名称 分组 患者数 OS(m) P值Brodowicz GEM vs. BSC66 vs. 33 (KPS80)25.3 vs. 12.2 HR=2.1ECOG 4599 Bev+PC vs. PC 433 vs. 417 12.3 vs. 10.3 0.003FLEX NP+ Cetuximab vs. NP 557 vs. 568 11.3 vs. 10.1 0.044Paramount Pem vs. observation 359 v
21、s. 180 16.9 vs. 14.0 0.00006Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50.Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129.Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.JMEN Pem vs. Placeb
22、o441 vs. 221 13.4 vs. 10.6 0.012维持治疗可将疗效更大化2014NCCN指南推荐维持治疗可将疗效更大化个人对维持治疗的一点看法延缓肿瘤的进展 加速肿瘤细胞的进化维持治疗的目的维持治疗的弊端维持治疗必须有度新观点“Maintance”VS“rechallenge”疗程？时机？培美曲塞单药治疗对比培美曲塞联合卡铂治疗PS2分的晚期NSCLC 患者的III期随机临床试验A randomized phase III trial of single-agent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in
23、patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) of 2Oral Abstract Session#7506Rogerio, etc.非鳞癌亚组PFS 、 OSRogerio,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7506#PS评分差的病人同样可以从化疗中获益，关键是看我们选用何种化疗方案Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间 (月 )OSEGFR-TKI和化疗 (n=94)：中位 30.39个月仅EGFR-TKI (n=33) ：中位20.67个月仅化疗 (n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗： P=0.0001仅 EGFR-TKI vs. 仅化疗： P=0.057Log-rank P值2 协同作用协同作用Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.
