1、2004-04-15,1,检验方法验证,2004-04-15,2,检验方法验证的法规要求,新药申报质量标准的必备材料 药典和药品申报要求关注方法本身 GMP更关注验证过程，包括仪器 法规、药典规定了验证的项目而不规定合格标准 变更的再验证：原料药合成方法变更，药品组份变更，分析规程变更,2004-04-15,3,化学分析方法验证的前提条件,仪器已经确认、校正并在有效期内 人员 可靠的对照品 可靠的实验试剂 确认受试溶液的稳定，在规定时间内无降解,2004-04-15,4,仪器确认,计量仪器：温度、质量、容量、分光光度计 分析仪器：色谱系统 计量仪器进行安装确认和校正 分析仪器：IQ，OQ，PQ
2、、预防性维修和再确认,2004-04-15,5,仪器确认,安装确认IQ 验收，登记 安装 操作规程、维护规程、培训 建立使用维修档案,2004-04-15,6,仪器确认,运行确认OQ 分系统试验，空载及用标准样品检查各分系统是否达到预定要求,2004-04-15,7,HPLC系统运行确认试验及限度,2004-04-15,8,仪器确认,性能确认（PQ） 考察仪器可靠性、运行参数稳定性及结果重现性 系统适用性试验，与具体分析方法相联系,2004-04-15,9,仪器确认,预防性维修和再确认 定期进行OP的某些关键项目 可和年度校验结合 发现不理想状况即使更换、修理元件 关键部件更换后需进行再确认,
3、2004-04-15,10,分析方法验证,概述 准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、粗放性和耐用性 引用法定方法：系统适用性试验 已在其他实验室验证过的方法：同批对照（t检验计算显著性差异） 其他,2004-04-15,11,分析方法验证,“”表示不作要求；“*”表示需根据实验特性决定是否作要求。 类型I：指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分（包括防腐剂）的定量分析方法； 类型II：指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法，包括定量分析和限度试验； 类型III：指用于测定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法； 类型IV：鉴别试验。,2004-04-15,12,分
4、析方法验证,准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示 取范围内的三个浓度，每个浓度各测定三次 结果评价：与已知含量样品或经验证的方法结果对照 精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度 重复性 ICH要求进行3个浓度各3次或100%浓度6次,2004-04-15,13,分析方法验证,精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度 重复性与中间精密度 重复性 ICH要求进行3个浓度各3次或100%浓度6次 自样品制备开始,2004-04-15,14,分析方法验证,专属性：抗干扰的能力 重复性与中间精密
5、度 重复性 ICH要求进行3个浓度各3次或100%浓度6次 自样品制备开始,2004-04-15,15,分析方法验证,范围，指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 含量测定，80120； 杂质测定，50120； 含量均匀度，测试浓度的70130，根据某些剂型的特点（如气雾剂），此范围可适当放宽； 溶出度，标准规定范围的20 百分归一化法测含量与杂质，则线性范围应为杂质规定限度的20至含量限度的20。,2004-04-15,16,分析方法验证,耐用性，指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 典型的变动因素 被测溶液的稳定性， 样品制备方法， 流动相的组
6、成和pH值 不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速、进样器和检测器的温度等。,2004-04-15,17,分析方法验证步骤,验证方案的制订 待验证的方法，项目，合格标准 验证的实施 由指定人员实施 确定相关仪器、试剂、参照品 收集完整的验证过程记录和原始图谱 复核 验证报告 评价该方法是否通过验证,2004-04-15,18,微生物检验方法验证,验证的意义：药典仅规定了通用检验法 微生物限度检查 无菌检查 防腐剂抑菌效力测定方法,2004-04-15,19,微生物检验方法验证,核心：消除检品的抑菌性对结果的干扰 微生物学检验的影响因素 药品本身的抑菌性； 药品中防腐剂的抑菌性； 培养基的
7、促菌生长能力； 培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧） 过滤系统的材质； 挑战试验用微生物菌种的制备方法,2004-04-15,20,消除抑菌性的方法,化学中和法 中和作用 对微生物的损害作用 稀释法 薄膜过滤淋洗法 滤膜的性质,2004-04-15,21,验证方法生长比较法,试验方法：分三组进行，进行三次 检品组接有试验菌株的中和检品组。加入抑菌中和剂，最后接入已知量的菌株(少于100个菌) 对照组接有试验菌株的缓冲液试验组。用0.1%蛋白胨溶液代替检品 菌种活性检查组不含检品或中和剂的空白对照组。不加抑菌中和剂，将试验菌株直接接种培养。 菌种：中国药典、USP、EP 合格标准：1)，2)，3)组相差不超过30%,2004-04-15,22,需要验证及再验证的场合,新产品、新原料 变更原料合成方法后 更换检验方法后 滤膜 培养基 中和剂 淋洗液,
