1、 第1页，共30页 Version No: 20110717 核准日期：2007年01月04日 修改日期：2009年06月08日；2010年06月04日；2011年07月17日 注射用伏立康唑说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称： 注射用伏立康唑 商品名称： 威 凡 （Vfend ） 英文名称： V oriconazole for Injection 汉语拼音： Zhusheyong Fulikangzuo 【成份】 本品主要成份为伏立康唑。化学名称： （2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1- （1H-1,2,4-三唑-1-基）-
2、2-丁醇。 化学结构式： F F CH 3 N N F OH N N N分子式：C 16 H 14 F 3 N 5 O 分子量：349.31 本品所含辅料为：硫代丁基醚 环糊精钠（SBECD） 。 【性状】 本品为白色或类白色粉末或白色固体。 【适应症】 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下： 治疗侵袭性曲霉病。 治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌） 。 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 本品应主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染的患者。 【规格】 200mg 第2页，共30页 Version No:
3、20110717 【用法用量】 本品在静脉滴注前先溶解成 10mg/ml，再稀释至不高于 5mg/ml的浓度。静脉滴注速度最快不 超过每小时 3mg/kg，每瓶滴注时间须 1 至 2 小时。 伏立康唑粉针剂不可用于静脉推注。 使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等 电解质紊乱应予以纠正（参见【注意事项】 ） 。 本品禁止和其它静脉药物在同一输液通路中同时滴注。即使是各自使用不同的输液通路，本 品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。使用本品时不需要停用全肠外营养，但需 要分不同的静脉通路滴注。 本品另有规格为 50mg 和 200mg 的片剂和
4、 40mg/ml干混悬剂。 成人用药 静脉滴注和口服的互换用法 无论是静脉滴注或口服给药,首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给 药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%，参见【药代动力学】 ） ，所 以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。 详细剂量见下表 静脉滴注 负荷剂量（适用于第 1个 24 小时） 每 12 小时给药 1 次，每次 6mg/kg (适用于第 1 个 24 小时) 维持剂量（开始用药 24 小时以后） 每日给药 2次，每次 4mg/kg 口服 患者体重40kg 患者体重40kg 负荷剂量 （适用于第 1 个 24 小时
5、） 每 12小时给药 1次， 每次 400mg (适用于第 1个 24 小时) 每 12 小时给药 1 次，每次 200mg (适用于第 1个 24 小时) 维持剂量 （开始用药 24 小时以后） 每日给药 2次，每次 200mg 每日给药 2次，每次 100mg 序贯疗法 静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉 滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下： 负荷剂量 每 12 小时静脉滴注 1 次，每次 6mg/kg(适用于第 1个 24 小时) 静脉滴注 口服* 维持剂量 4mg/kg 每 12 小时给药 1 次 200mg 每 12 小时
6、给药 1 次 注：*口服维持剂量：体重40kg者，每 12小时 1次，每次 200mg；体重40kg的成年患者，每 12小时 1次，每 次 100mg。 疗程 疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过 6 个月。 第3页，共30页 Version No: 20110717 剂量调整 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调 整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】 。 静脉给药： 如果患者不能耐受每日 2次， 每次 4mg/kg静脉滴注， 可减为每日 2次， 每次 3mg/kg。 与苯妥英或利福布汀合用时，建议伏立康唑的静脉维持
7、剂量增加为每日静脉滴注 2 次，每次 5mg/kg，参见【注意事项】和【药物相互作用】 。 伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到 400 mg，每 12 小时 1 次，依 非韦伦的剂量应当减少 50 %，即减少到 300 mg每日 1 次。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦 应当恢复到其最初的剂量。参见【注意事项】和【药物相互作用】 。 口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日 2 次，每次 300mg； 体重小于 40kg 的患者剂量调整为每日 2 次，每次 150mg。 如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减 50mg,逐渐减到
8、每日 2 次，每次 200mg(体重小于 40kg 的患者减到每日 2 次，每次 100mg)。 与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从 200mg 每日两次，增加到 400mg 每日两次 （体重小于 40kg 的患者剂量应从 100mg 每日两次，增加到 200mg 每日两次） 。参见【注意事 项】和【药物相互作用】 。 与利福布汀合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从 200mg 每日两次，增加到 350mg 每日两 次（体重小于 40kg 的患者剂量应从 100mg 每日两次，增加到 200mg 每日两次） 。参见【注意 事项】和【药物相互作用】 。 老年人用药 老年人应用本品时无需调整
9、剂量。参见【药代动力学】 。 肾功能损害者用药 肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患 者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】 。 中度到严重肾功能减退（肌酐清除率50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他 环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者 静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平， 如有异常增高应考虑改为口服给药。 参见 【药代动力学】 。 伏立康唑可经血液透析清除，清除率为 121ml/min。4 小时血液透析清除的药量有限，不必因 此调整剂量。 静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠
10、 （SBECD） 在血液透析中的清除率为 55ml/min。 肝功能损害者用药 急性肝损害者（谷丙转氨酶 ALT/GPT 和谷草转氨酶 AST/GOT 增高）无需调整剂量，但应继 续监测肝功能以观察是否有进一步升高。 建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和 B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减 半。参见【药代动力学】 。 目前尚无重度肝硬化患者（Child-Pugh C）应用本品的研究。 有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能损害的 患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须 密切监测药物毒性。参
11、见【不良反应】 。 第4页，共30页 Version No: 20110717 儿童用药 因为安全性和有效性数据尚不充分， 不推荐 2岁以下儿童使用本品。 （参见 【不良反应】 和 【药 代动力学】部分） 2 岁到12 岁的儿童中推荐的维持用药方案如下： 静脉* 口服* 负荷剂量 口服和静脉用药都不推荐用负荷剂量 维持治疗 7mg/kg，每日 2 次 200mg 每日 2 次 *基于对 82例 2岁到12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。 *基于对 47例 2岁到12岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。 尚未对肝功能或肾功能不全的 2 岁到12 岁的儿童患者应用本品进行研究。参见
12、【不良反应】 和【药代动力学】 。 如果儿童患者不能耐受 7mg/kg 每日 2次的静脉用药， 根据群体药代动力学分析和以往的临床 经验，可以考虑从 7mg/kg 减量到 4mg/kg每日 2 次。 这个剂量相当于成年人中 3mg/kg每日 2 次 的暴露量。参见【用法用量】中成人用药。 在治疗性研究中共入选年龄为 12-18岁的侵袭性曲霉病患者 22例， 给予伏立康唑的维持剂量， 即每 12 小时 1 次，每次 4mg/kg，12 例（55）患者治疗有效。 青少年（12 到 16岁） 本品在青少年中的用药剂量应同成人。 在治疗性研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少。 静脉制剂
13、配制方法 溶解 未使用的产品或废弃材料应按当地规定进行处理。 伏立康唑粉针剂使用时先用 19ml 注射用水溶解成 20ml 的澄清溶液，溶解后的浓度为 10mg/ml。推荐使用标准 20ml 注射器（非自动化注射器） ，以保证在稀释时量取准确剂量（19ml） 的注射用水。如果瓶内真空无法将稀释剂吸进粉针剂瓶，则弃去此瓶。稀释后摇动药瓶直至药物 粉末溶解。 本产品仅供单次使用，未用完的溶液应当弃去。只有清澈、无颗粒的溶液才能使用。 用药时，已溶解好的浓缩液按所需量加到推荐的、相容的稀释液中(见下述)，最终配成含量 为 0.5-5mg/ml 的伏立康唑溶液。 稀释 伏立康唑必须以不高于 5 mg/
14、mL 的浓度滴注， 滴注时间须 1-2 小时。 因此， 浓度为 10 mg/mL 的伏立康唑应进一步稀释（可以作为稀释剂的溶液见下文） ： 1. 根据患者体重，计算稀释 10mg/mL 伏立康唑浓缩液的所需体积（见表 1） 2. 为加入所需体积的伏立康唑浓缩液，需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去至少同样体积的稀释 剂。当加入 10mg/mL 伏立康唑浓缩液时，输注袋或输注瓶中剩余的稀释剂应可使药物的最终 浓度介于 0.5mg/mL和 5mg/mL 之间。 3. 使用合适体积的注射器和无菌技术，从相应数量的伏立康唑粉针剂瓶中吸取所需体积的伏立 康唑浓缩液，加入输注袋或输注瓶中。弃去未用完的粉针剂瓶。
15、 第5页，共30页 Version No: 20110717 伏立康唑最终配制溶液的静脉滴注速度最快不超过每小时 3mg/kg，滴注时间须 1 至 2 小时。 表 1 所需 10mg/mL 伏立康唑浓缩液的体积 10mg/mL伏立康唑的需要量 体重 (kg) 3mg/kg 剂量 （瓶数） 4mg/kg 剂量 （瓶数） 6mg/kg 剂量 （瓶数） 7mg/kg 剂量 （瓶数） 10 - 4.0ml (1) - 7.0ml (1) 15 - 6.0ml (1) - 10.5ml (1) 20 - 8.0ml (1) - 14.0ml (1) 25 - 10.0ml (1) - 17.5ml (1
16、) 30 9.0ml (1) 12.0ml (1) 18.0ml (1) 21.0ml (2) 35 10.5ml (1) 14.0ml (1) 21.0ml (2) 24.5ml (2) 40 12.0ml (1) 16.0ml (1) 24.0ml (2) 28.0ml (2) 45 13.5ml (1) 18.0ml (1) 27.0ml (2) 31.5ml (2) 50 15.0ml (1) 20.0ml (1) 30.0ml (2) 35.0ml (2) 55 16.5ml (1) 22.0ml (2) 33.0ml (2) - 60 18.0ml (1) 24.0ml (2) 3
17、6.0ml (2) - 65 19.5ml (1) 26.0ml (2) 39.0ml (2) - 70 21.0ml (2) 28.0ml (2) 42.0ml (3) - 75 22.5ml (2) 30.0ml (2) 45.0ml (3) - 80 24.0ml (2) 32.0ml (2) 48.0ml (3) - 85 25.5ml (2) 34.0ml (2) 51.0ml (3) - 90 27.0 ml (2) 36.0 ml (2) 54.0 ml (3) - 95 28.5 ml (2) 38.0 ml (2) 57.0 ml (3) - 100 30.0 ml (2)
18、40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - 注射用伏立康唑为无防腐剂的单剂无菌冻干粉剂。因此，从微生物学的角度，稀释后必须立 即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存的时间和条件将由使用者负责，保存在 2到 8的温 度下， 除非是在严格控制的、 经过验证的无菌条件下进行溶解的， 否则保存时间不得超过 24 小时。 伏立康唑可以采用下列注射液稀释： 9mg/ml (0.9%) 的氯化钠注射液 复方乳酸钠注射液 5%葡萄糖和复方乳酸钠注射液 5%葡萄糖和 0.45%氯化钠注射液 5%葡萄糖注射液 含有 20mEq 氯化钾的 5%葡萄糖注射液 0.45%氯化钠注射液 5%葡萄糖和 0.9%氯化
19、钠注射液 伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚。参见【配伍禁忌】 。 如溶液和容器的情况许可，使用前需对注射液用肉眼进行不溶性微粒和色泽进行检查。 配伍禁忌 第6页，共30页 Version No: 20110717 本品禁止和其它药物，包括肠道外营养剂（如 Aminofusin 10% Plus）在同一静脉输液通路中 同时滴注。伏立康唑与 Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在 4 储存 24 小时后可产生不溶性 微粒。本品滴注结束后，其静脉输液通路可能可用于其它药物的滴注。 血制品和短期输注的电解质浓缩液：开始伏立康唑治疗前应纠正电解质紊乱，如低钾血症、 低镁血症和低钙血症
20、（参见【用法用量】和【注意事项】部分） 。即使是各自使用不同的输液通路， 本品禁止和血制品或短期输注的电解质浓缩液同时滴注。 全肠外营养液：使用本品时不需要停用全肠外营养，但需要分不同的静脉通路滴注。如果通 过多腔管进行滴注，全肠外营养需要使用与本品不同的端口。 本品禁止用 4.2%碳酸氢钠溶液稀释。该稀释剂的弱碱性可使本品在室温储存 24 小时后轻微 降解。 虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏， 但仍不推荐使用 4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。 本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。 【不良反应】 由于临床研究是在各种不同条件下进行的，一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率 不能
21、与另一种药物在临床研究中的不良反应发生率直接比较，并且它可能并不反映临床实践中观 察到的发生率。 总体情况 在治疗研究中最为常见的不良事件 （所有原因） 为视觉障碍(18.7%)、 发热(5.7%)、 恶心(5.4%)、 皮疹(5.3%)、呕 吐 (4.4%)、寒 战 (3.7%)、头 痛 (3.0%)、肝功能检查值升高(2.7%)、心动过速(2.4%)、 幻觉(2.4%)。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障 碍。 在成人中进行的临床研究 以下表格中的数据来源于 1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括 免疫功能低下的患者，例如：血
22、液系统恶性肿瘤患者，HIV 患者，以及非中性粒细胞减少的患者。 但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占 62， 平均年龄 46 岁（11-90 岁，其中 12-18岁的患者 51 例） ，白种人占 78，黑种人占 10。561 例 患者伏立康唑的疗程超过 12 周，136 例疗程超过 6 个月。表 2.总结了所有伏立康唑治疗的研究人 群，包括研究 307/602 和研究 608， 或研究 305，发生率2的不良事件，以及发生率2%的受 到关注的不良事件。 研究 307/602中， 381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑 （196 例） 和两性霉素
23、 B （185 例） ，之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为 21.4% (42/196 例患者)。研究 608 中，403 例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑（272 例）和二性霉素 B 继予氟康唑序贯治疗（131 例） ，比较两者疗效。伏立康唑组 272 例患者中因不良事件停止给药 的发生率为 19.5%。研究 305 评价了伏立康唑口服（200 例）和氟康唑（191例）口服治疗食道念 珠菌病的疗效。研究 305中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为 7% (14/200 例患者)。这 些 研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论。 表 2
24、治疗中发生的不良事件 （所有治疗研究中包括研究 307/602-608 合并分析和研究 305，伏立康唑组发生率2的不良事件， 第7页，共30页 Version No: 20110717 以及发生率2%的受到关注的不良事件，这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明） ： 所有的治 疗研究 方案 307/602和 608 （静脉滴注/口服给药） 方案 305 （口服给药） 伏立康唑 N = 1655 伏立康唑 N = 468 二性霉素 B* N=185 二性霉素 B 氟康唑 N= 131 伏立康唑 N = 200 氟康唑 N =191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)
25、 N (%) 特殊感觉* 视觉异常 310 (18.7) 63 (13.5) 1 (0.5) 0 31 (15.5) 8 (4.2) 畏光 37 (2.2) 8 (1.7) 0 0 5 (2.5) 2 (1.0) 色视 20 (1.2) 2 (0.4) 0 0 2 (1.0) 0 全身反应 发热 94 (5.7) 8 (1.7) 25 (13.5) 5 (3.8) 0 0 寒战 61 (3.7) 1 (0.2) 36 (19.5) 8 (6.1) 1 (0.5) 0 头痛 49 (3.0) 9 (1.9) 8 (4.3) 1 (0.8) 0 1 (0.5) 心血管系统 心动过速 39 (2.4
26、) 6 (1.3) 5 (2.7) 0 0 0 消化系统 恶心 89 (5.4) 18 (3.8) 29 (15.7) 2 (1.5) 2 (1.0) 3 (1.6) 呕吐 72 (4.4) 15 (3.2) 18 (9.7) 1 (0.8) 2 (1.0) 1 (0.5) 肝功能检查 异常 45 (2.7) 15 (3.2) 4 (2.2) 1 (0.8) 6 (3.0) 2 (1.0) 胆汁淤积性 黄疸 17 (1.0) 8 (1.7) 0 1 (0.8) 3 (1.5) 0 代谢和营养 系统 碱性磷酸酶 增高 59 (3.6) 19 (4.1) 4 (2.2) 3 (2.3) 10 (5
27、.0) 3 (1.6) 肝酶增高 30 (1.8) 11 (2.4) 5 (2.7) 1 (0.8) 3 (1.5) 0 SGOT 增高 31 (1.9) 9 (1.9) 0 1 (0.8) 8 (4.0) 2 (1.0) SGPT 增高 29 (1.8) 9 (1.9) 1 (0.5) 2 (1.5) 6 (3.0) 2 (1.0) 低钾血症 26 (1.6) 3 (0.6) 36 (19.5) 16 (12.2) 0 0 胆红素血症 15 (0.9) 5 (1.1) 3 (1.6) 2 (1.5) 1 (0.5) 0 肌酐值增高 4 (0.2) 0 59 (31.9) 10 (7.6) 1
28、 (0.5) 0 神经系统 幻觉 39 (2.4) 13 (2.8) 1 (0.5) 0 0 0 第8页，共30页 Version No: 20110717 所有的治 疗研究 方案 307/602和 608 （静脉滴注/口服给药） 方案 305 （口服给药） 伏立康唑 N = 1655 伏立康唑 N = 468 二性霉素 B* N=185 二性霉素 B 氟康唑 N= 131 伏立康唑 N = 200 氟康唑 N =191 N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) 皮肤和附属 器 皮疹 88 (5.3) 20 (4.3) 7 (3.8) 1 (0.8) 3 (1.5
29、) 1 (0.5) 泌尿生殖 肾功能异常 10 (0.6) 6 (1.3) 40 (21.6) 9 (6.9) 1 (0.5) 1 (0.5) 急性肾衰 7 (0.4) 2 (0.4) 11 (5.9) 7 (5.3) 0 0 研究 307/602: 侵袭性曲霉病; 研究 608: 念珠菌血症; 研究 305: 食道念珠菌病 *使用二性霉素 B后给予其它已上市的抗真菌治疗 *参见【警告】视觉异常, 【注意事项】 下表 3 中，因为大多数研究是开放性的，故列出了所有可能有因果关系的不良事件，并按器 官系统和发生频率分类(很常见： 1/10, 常见： 1/100 但1/10, 少见 1/1000
30、但1/100，罕见： 1/10000 但1/1000，非常罕见：1/10000)。在各发生频率组，不良事件类型按其性质严重度降序 排列。最常报告的不良事件是视觉障碍，发热，皮疹，呕吐，恶心，腹泻，头痛，周围性水肿和 腹痛。不良事件的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见 有临床意义的差别。 应用伏立康唑的患者中报告的不良反应： 表 3 器官系统 药物不良反应 检查 常见 肝功能检查值升高 (包括谷草转氨酶（ASAT） 、谷丙转氨酶 （ALAT） 、碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶（GGT） 、乳酸脱氢酶 （LDH） 、胆红素)、 血肌酐升高 少见 心电图 QT 间期延长
31、、血尿素氮升高、血胆固醇升高 心脏异常 很常见 周围性水肿 少见 室颤、室性心律失常、昏厥、室上性心律失常、室上性心动过速、 心动过速、心动过缓 罕见 尖端扭转型室性心动过速、 室性心动过速、 房室完全性传导阻滞、 束支传导阻滞、结性心律失常 血液和淋巴系统异常 常见 全血细胞减少、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、紫 癜 少见 弥散性血管内凝血、粒细胞缺乏症、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞 增多 第9页，共30页 Version No: 20110717 神经系统异常 很常见 头痛 常见 头晕、意识混乱、震颤、激惹、感觉异常 少见 脑水肿、共济失调、复视、眩晕、感觉减退 罕见 惊厥、脑病、格
32、林-巴利综合征、锥体外系症状、输液过程中嗜睡、 周围神经病变 眼部异常 很常见 视觉障碍（包括视物模糊，见【注意事项】色视症和畏光。 少见 视乳头水肿（见【注意事项】 ） 、视神经异常（包括视神经炎，见 【注意事项】 ） 、眼球震颤、巩膜炎、睑炎 罕见 视神经萎缩、视网膜出血、眼球旋动、角膜浑浊 耳和迷路异常 罕见 听觉减退、耳鸣 呼吸、胸部和纵隔异常 常见 急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、呼吸窘迫、胸痛 胃肠道异常 很常见 腹痛、恶心、呕吐、腹泻 少见 胰腺炎、腹膜炎、十二指肠炎、齿龈炎、舌炎、舌肿大、消化不 良、便秘 罕见 味觉障碍 肾和泌尿道异常 常见 急性肾衰竭、血尿 少见 蛋白尿、肾炎
33、罕见 肾小管坏死 皮肤和皮下组织异常 很常见 皮疹 常见 剥脱性皮炎、面部水肿、光敏性反应、斑丘疹、斑疹、丘疹、唇 炎、搔痒症、脱发、红斑 少见 Stevens-Johnson 综合征、血管神经性水肿、过敏性皮炎、荨麻 疹、药物高敏反应、银屑病 罕见 中毒性表皮坏死松解症、多形红斑、盘状红斑狼疮、假性卟啉症肌肉骨骼和结缔组织异常 常见 背痛 少见 关节炎 罕见 肌张力亢进 内分泌异常 少见 肾上腺皮质功能不全 罕见 甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退 代谢和营养系统异常 第10页，共30页 Version No: 20110717 常见 低血糖、低钾血症 感染和侵害 常见 胃肠炎、流感样症状 罕见
34、 假膜性结肠炎 血管异常 常见 血栓性静脉炎、低血压、静脉炎 罕见 淋巴管炎 全身性异常和注射部位异常 很常见 发热 常见 注射部位反应/炎症、寒战、衰弱 免疫系统异常 常见 窦炎 少见 过敏样反应、高敏反应 肝胆异常 常见 黄疸、胆汁淤积性黄疸 少见 肝衰竭、肝炎、肝肿大、胆囊炎、胆石症 罕见 肝昏迷 精神异常 常见 抑郁、幻觉、焦虑 罕见 失眠 视觉障碍 和伏立康唑有关的视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中，包括短期和长期治疗， 约 30%的受试者出现视觉改变/增强，视力模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全 恢复。大多数在 60 分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉
35、反应。有证据表明伏立康唑重复 给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍 可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。 虽然作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明。 在健康志愿者中进行的一项研究中，探 讨了伏立康唑对视网膜功能的影响，伏立康唑引起了视网膜电图(ERG)波幅的降低。ERG 测量的 是视网膜内的电流。ERG的变化在 29 天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后完全恢复。 皮肤反应 临床研究中，伏立康唑治疗的患者皮肤反应常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使 用了多种伴随药物。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕
36、见，这些严重反应包括 Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解和多形性红斑。 如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报 告，特别是在长期治疗期间（见【注意事项】 ） 。 肝功能 第11页，共30页 Version No: 20110717 伏立康唑临床研究项目中， 接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发 生率为 13.4% (200/1493)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。大多数肝功 能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。 在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立
37、康唑后偶有严重肝毒性反应的情况，包括黄疸，罕 见肝炎和导致死亡的肝衰竭 ( 参见【注意事项 】)。 与静脉滴注有关的反应 健康受试者在静脉滴注过程中曾发生的与滴注相关的类过敏反应主要为潮红、发热、出汗、 心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹。症状多在开始静滴后即刻出现。(参见 【注意事项 】) 儿童用药 在 245 例 2岁到12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性， 这些患者在药代动力学研究 (87 例儿童患者)和同情性使用项目(158 例儿童患者)中应用了伏立康唑。这 245 例患儿中的不良事 件特点与成年人中的情况相似。 22例年龄不足 2 岁的患者在同情性使用项目中接受
38、了伏立康唑治 疗，报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关)：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血 胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报 道。 其他较为少见的不良事件 以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者（N1655）中的发生率2%。 这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件，或者是提示医生采取措施以减少患 者风险的事件，但不包括表 2 中已列出的不良事件，也未包括临床研究中报告的所有不良事件。 全身反应：腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应（参见【注意事项 】 ） 、腹水、虚弱、背 痛、
39、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感 染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼 痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。 心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻 滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、 心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、 体位性低血压、肺栓塞、 QT 间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、 血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动
40、过速（包括尖端扭转型室速） 。 消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、 消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH 增 高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄 疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能 紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。 内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。 血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细 胞性贫血） ，再生障碍性贫血、
41、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜 酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞减少、瘀 第12页，共30页 Version No: 20110717 点、紫癜、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。 营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高 胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血 症、低钠血症、低磷血症、外周性水肿、尿毒症。 肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、 骨质疏松。 神经系统：异梦、急性脑综合
42、征、激惹、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、 精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系 综合征、癫痫大发作性惊厥、格林巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性 欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、 震颤、眩晕。 呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼 吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。 皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性 皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑
43、变病、光敏性皮肤反应、搔痒症、银屑病、皮 肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。 特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干 眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神 经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺 损。 泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性 膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊 水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感
44、染、子宫出血、阴道出血。 临床实验室检查值 在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 12.4% （206/1655） 。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药 方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后均可缓解。 在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。 发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。 在使用伏立康唑治疗初期及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密 监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能化验和胆红素） ，如 临床症状体征
45、与肝病的发展相一致，且可能与伏立康唑有关，则必须停药。 曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功能衰竭。本品经常会与具有肾毒性的药物合用或 用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查， 特别是血肌酐值。 表 4，表 5 和表 6 列出了三项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以及 有临床意义的肾功能和肝功能异常的患者人数。在研究 305 中，食管念珠菌病患者随机接受口服 伏立康唑或口服氟康唑的治疗。在研究 307/602 中，确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染的患者，随 机接受伏立康唑或二性霉素 B 治疗。在研究 608 中，念珠菌血症患者，随机
46、接受伏立康唑或二性 霉素 B/氟康唑序贯治疗。 第13页，共30页 Version No: 20110717 表 4. 方案 305-食管念珠菌病患者 有临床意义的实验室检查异常 标准* 伏立康唑 氟康唑 n/N(%) n/N(%) 总胆红素 1.5ULN 8/185(4.3) 7/186(3.8) AST 3.0ULN 38/187(20.3) 15/186(8.1) ALT 3.0ULN 20/187(10.7) 12/186(6.5) 碱性磷酸酶 3.0ULN 19/187(10.2) 14/186(7.5) 注：*未考虑基线值 n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数 N：治疗中
47、至少做过一次实验室检查的病例数 ULN：正常值上限 表 5. 方案 307/602-侵袭性曲霉菌病的初始治疗 有临床意义的实验室检查异常 标准* 伏立康唑 两性霉素 B* n/N(%) n/N(%) 总胆红素 1.5ULN 35/180（19.4） 46/173（26.6） AST 3.0ULN 21/180（11.7） 18/174（10.3） ALT 3.0ULN 34/180（18.9） 40/173（23.1） 碱性磷酸酶 3.0ULN 29/181（16.0） 38/173（22.0） 肌酐 1.3ULN 39/182（21.4） 102/177（57.6） 血钾 1.5x ULN
48、50/261 (19.2) 31/115 (27.0) AST 3.0x ULN 40/261 (15.3) 16/116 (13.8) ALT 3.0x ULN 22/261 (8.4) 15/116 (12.9) 碱性磷酸酶 3.0x ULN 59/261 (22.6) 26/115 (22.6) 肌酐 1.3x ULN 39/260 (15.0) 32/118 (27.1) 血钾 0.9x LLN 43/258 (16.7) 35/118 (29.7) 注：*未考虑基线值 n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数 N：治疗中至少做过一次实验室检查的病例数 ULN：正常值上限 第14
49、页，共30页 Version No: 20110717 LLN：正常值下限 【禁忌】 本品禁用于对其活性成分或对赋形剂过敏者。伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情 况目前尚无资料。对其它唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。 本品禁止与 CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为 本品可使上述药物的血浓度增高， 从而导致 QTc间期延长， 并且偶见尖端扭转性室性心动过速 （参 见【药物相互作用】 ） 。 因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见【药物相互作 用】 ） 。 因利福平，卡马西平和苯巴比妥可以显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用。 （参见【药物相互作用】 ） 。 本品禁止与高剂量的利托那韦（每次 400mg，每日两次以上）合用。健康受试者同时应用此 剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。 （参见【药物相互作用】, 对于低剂 量的合用请参见【注意事项】 。 ） 本品禁与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用。麦角生物碱类为 CYP3A4的底物， 二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒（参见【药物相互作用】 ） 。 伏立康唑禁止与圣约翰草合用（参见【药物相互作用】
