1、2013 Best Of ASCO 中国站,结直肠癌领域LBA 3506: FIRE-3 口头汇报#3504: NEW EPOC 口头汇报#3515: DREAM 壁报讨论,陈功中山大学肿瘤医院,V. Heinemann, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, Kiani, U. Vehling-Kaiser, S. Al Batran, T. Heintges, C. Lerchenmller, C. Kahl, G. Seipelt, F. Kullmann, M. Stauch, W. Scheithauer, J. Hielscher, M. S
2、cholz, S. Mller, B. Schaefer, D.P. Modest, A. Jung, S. Stintzing,FOLFIRI+西妥昔单抗 vs. FOLFIRI+贝伐单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照研究：德国 AIO 研究 KRK-0306(FIRE-3),期研究设计,mCRC一线治疗KRAS野生型N=592,随机 1 :1,FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗： 400 mg/m2 iv 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 iv 120分钟 每周1次,FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗：5 mg/kg iv 30-90分钟 每2周1次,主要入
3、组标准年龄18岁，组织学证实mCRC的诊断ECOG PS 0-2入组前辅助化疗完成时间6个月2008年10月修正方案，仅包括KRAS野生型患者德国和奥地利150个中心参与,FOLFIRI：5-FU：400 mg/m2 (静脉推注)；亚叶酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2(iv 46小时),统计学分析,主要终点：总有效率(ORR)研究设计FOLFIRI+爱必妥（62%）与FOLFIRI+贝伐单抗（50%）相比，ORR差异为12%采用单侧Fisher精确检验要在2.5%的水平上达到80%的检验效能，每个治疗组需要有284例患者,mCRC一线治疗KR
4、AS野生型N=592,随机 1 :1,FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗：400 mg/m2 iv 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 iv 120分钟 每周1次,FOLFIRI + 贝伐单抗贝伐单抗：5 mg/kg iv 30-90分钟 每2周1次,FOLFIRI：5-FU：400 mg/m2 (静脉推注)；亚叶酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2(iv 46小时),终点,主要终点ORR（mRECIST 1.0，研究者阅读） 次要终点无进展生存期(PFS)总生存期(OS)至治疗策略失败时间(至一线治疗失败时间)(TFS)缓解深度 (
5、与基线相比肿瘤缩小百分比)以潜在治愈为目的的肝转移二次切除依据NCI-CTCAE标准评估的安全性和耐受性,在ITT人群和可进行有效率评估的人群中进行分析,研究流程图,N=752,N=592KRAS野生型ITT人群,KRAS突变型：100KRAS状态未知：43无治疗：17,N=526可进行有效率评估*,N=295FOLFIRI + 贝伐单抗,N=297FOLFIRI + 西妥昔单抗,早期死亡： 1过敏反应： 13其他原因： 28,早期死亡： 4其他原因： 20,N=255FOLFIRI + 西妥昔单抗,N=271FOLFIRI + 贝伐单抗,*根据方案预定义：基线后3个周期的化疗和1次CT扫描,
6、160,42,24,患者人口学统计学特征,肿瘤相关的患者特征,治疗持续时间,所有的治疗均采用3种药物；双侧wilcoxon 检验,ORR评估,P值为Fisher精确检验(单侧),缓解率评估,* 缓解有显著差异；P值为双侧Fisher精确检验,无进展生存期,0.75,1.0,0.50,0.25,12,24,36,48,60,72,months since start of treatment,297295,numbers at risk,10099,1915,106,54,3,0.0,Probability of survival,总生存期,0.0,12,24,36,48,60,72,month
7、s since start of treatment,297295,numbers at risk,218214,111111,6047,2918,92,0.75,1.0,0.50,0.25,0.0,Probability of survival,后续抗肿瘤治疗,P值为双侧Fisher精确检验,OS探索性亚组分析,支持： FOLFIRI+西妥昔单抗 FOLFIRI+贝伐单抗,0.73 (0.56 0.94) 0.88 (0.61 1.29),0.75 (0.56 1.01)0.80 (0.58 1.09),0.88 (0.67 1.16)0.62(0.43 0.89),0.78 (0.56 1
8、.09)0.77 (0.58 1.02),0.79 (0.61 1.02)0.74 (0.50 1.10),0.75 (0.59 0.97)0.83 (0.54 1.25),0.68 (0.51 0.90)0.92 (0.66 1.28),HR (95% CI),10,1,0.1,血液学毒性,P值为Fisher精确检验,非血液学毒性,任何级别的毒性有显著差异：*p=0.0005； *p=0.03； *p=0.0002； P值为Fisher精确检验,西妥昔单抗相关的特殊不良事件,任何级别的毒性有显著差异：*p0.0001； *p=0.0003； P值为Fisher精确检验,贝伐单抗相关的特殊不良
9、事件,任何级别的毒性有显著差异：*p0.001； *p=0.046；#p=0.006 ； P值为Fisher精确检验,疗效总结,在ITT人群中， FOLFIRI+西妥昔单抗治疗ORR有升高优势，但是没有达到统计学差异 (62% vs 58%, p=0.183)在可进行有效率评估的患者中， FOLFIRI+西妥昔单抗治疗显著提高ORR (72.2% vs 63.1%, p=0.017)未观察到两组间PFS存在差异(HR 1.06, p=0.547)与FOLFIRI+贝伐单抗相比，FOLFIRI+西妥昔单抗显著延长OS (HR 0.77, p=0.017),肿瘤缓解深度和进展后生存期相关,CRYS
10、TAL研究数据表明肿瘤缩小对OS的预测作用大于对PFS的预测作用,Mansmann et al,ASCO 2013 abstract #3630,FIRE-3研究CT扫描结果的中心独立评估正在进行中，以分析肿瘤体积的变化 (FIRE-3研究的次要终点),摘自Mansmann et al, ASCO GI 2013 abstract #427,结论,FIRE-3是首个在KRAS野生型mCRC患者中进行的FOLFIRI+西妥昔单抗 对比FOLFIRI+贝伐单抗的头对头比较研究 与FOLFIRI+贝伐单抗相比，FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗可使中位OS延长具有临床意义的3.7个月 (HR 0.7
11、7)两种联合方案的毒性反应与预期一致，且可控,比较化疗和化疗联合西妥昔单抗治疗KRS野生型的结直肠癌可切除转移瘤的随机临床研究新EPOC试验,John Primrose, Stephen Falk, Meg Finch-Jones, Juan Valle, David Sherlock, Joanne Hornbuckle, James Gardner-Thorpe, David Smith, Charles Imber, Tamas Hickish, Brian Davidson, David Cunningham, Graeme Poston, Tim Maughan, Myrrdyn R
12、ees, Louise Stanton, Louisa Little, Megan Bowers, Wendy Wood, John BridgewaterFor the New EPOC Investigators,肝切除是结直肠癌肝转移（CRCLMs）唯一的治愈手段，在合适的病例群体，5年和10年生存率分别可达到40%和30%1。已经有尝试去证明该群体患者中，化疗能否改善最后的治疗结局EPOC试验显示在合适的病例，通过在肝切除前和后分别给予FOLFOX化疗，和单纯手术比较，带来了8%的PFS获益2生物靶向药物，例如西妥昔单抗（一种表皮生长因子受体的抗体），联合化疗可能会提高转移性结直肠癌的
13、治疗效果我们假设化疗联合西妥昔单抗可以提高可切除CRCLMs的PFS,(1) Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, et al. Clin Epidemiol 2012; 4:283-301(2) Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):1007-16,背景,可切除或交界可切除CRLMs转移瘤数目不限制，允许不切除原发瘤，吴其他远处转移灶，允许存在复发但可切除的原发瘤随机化为在肝切除前和切除后随机接受化疗 +/- 西妥昔单抗化疗方案:-FOLFOX 4CAPO
14、XFOLFIRI (如果既往接受过奥沙利铂)主要研究终点:- PFS次要研究终点:- OS, 术前化疗的ORR，手术切缘的病理状态， 围手术期安全性资料， QOL，费用-效益资料,试验设计,试验设计,2008年7月，鉴于Amadao及其他资料的发表，试验方案修改为只入组KRAS野生型患者 (NRAS 和 BRAF未限制) 12010年7月，鉴于COIN试验结果发表，化疗方案不再使用CAPOX 2允许FOLFIRI用于所有患者 (之前是仅用于既往使用过奥沙利铂的患者),方案修改,Amado et al. J Clin Oncol 2008 6:1626-1634 Maughan et al. L
15、ancet 2011 377:2113-14,效力计算原始方案 中位PFS提高40%，从15个月延长到21个月，需要340例患者和300个终点事件, HR 0.714 (效力 84%, 2-侧显著性水平 5%)2012年1月修改 (检验效力和HR降低) 给予CRYSTAL试验资料，需要268 KRAS 野生型患者和212个终点事件，检验的 HR为 0.68 (效力 80%, 2-侧显著性水平 5%)无效性分析基于Freidlin 2010的资料，预先设定了无效性分析,Chemotherapy,分析计划,2012年11月，在入组272例患者以后，DMEC（数据监测和伦理委员会）和试验指导委员会建
16、议关闭试验这个决定是基于2012年11月1日的数据分析此时，需要的212个终点事件，仅发生了123个,Chemotherapy,试验关闭,CONSORT 流程图,基线特征,Chemotherapy delivery pre-operatively and post-operatively is in line with previous experience,Chemotherapy,化疗,化疗,Chemotherapy,化疗的客观缓解率,在西妥昔单抗组观察到更高的客观缓解率,Chemotherapy,化疗毒性,Chemotherapy,手术,Chemotherapy,手术标本的病理检查,手术
17、中或术后30天内无死亡,Chemotherapy,主要终点分析,所有KRAS野生型患者的中位PFS，A组 20.5月 vs B组 14.1月,Chemotherapy,OS,所有KRAS野生型患者的中位OS， A组-未达到；B组 39.1月,Forest plot,Chemotherapy,PFS FOLFOX治疗的患者,未接受卡培他滨或伊立替康化疗的所有KRAS野生型患者的中位 PFS，A组 19.2 月 vs B组 13.5月,Chemotherapy,PFS 术前达客观缓解的患者,尽管B组部分患者术前化疗获得CR或PR，但最终患者并未获益中位 PFS A组 25.9月 vs B组 15.
18、9 月,Chemotherapy,小结,KRAS野生型的可切除或交界可切除CRLMs，西妥昔单抗加入化疗后，可以提高术前化疗的客观缓解率，这与既往的研究结果是一直的尽管如此，在接受含西妥昔单抗治疗的患者，其PFS却显著恶化OS也比单纯化疗组短，尽管差异目前尚未达到统计学显著意义现有数据无法甄别出任何一个混杂因素，比如不适当的化疗，手术程度与质量的差异西妥昔单抗带来的生存受损效应，似乎主要集中在具有普遍良好预后特征的患者,Chemotherapy,解读,西妥昔单抗对PFS带来的负面效应可能与如下有关:与氟尿嘧啶-奥沙利铂化疗配伍间的交互作用EGFR信号传导通路上的突变，导致了某个亚组患者的生存受
19、损,Chemotherapy,结论,除非是临床试验，否则不应该将西妥昔单抗联合化疗应用于可切除和交界可切除的CRLMs在该类患者，仅凭KRAS野生型是不足以预测西妥昔单抗的治疗获益的需要进一步的转化性研究工作，来探索导致了这令人意外结果的交互作用，并探索是否存在某种情形，能让西妥昔单抗带来生存获益,mCRC一线化疗联合贝伐单抗诱导治疗后，采用贝伐单抗加或不加厄罗替尼作为维持治疗：-国际III期试验GERCOR DREAM的有效性和安全性结果,OPTIMOX3：DREAM方案,Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,DREAM主要研究终点
20、：维持治疗阶段的PFS(自随机起),Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,DREAM：生存小结,总生存期 (所有患者): 25.44个月 95%CI：22.9628.19,Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,DREAM：作者结论,贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段的PFS贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐受性良好，但腹泻与皮肤毒性的发生率有所增加这些结果提示厄洛替尼可能对mCRC患者有活性，并为VEGF和EGFR的双重抑制提供了
21、临床基础总生存与KRAS分析正在进行之中,2013 ASCO：DREAM试验基于KRAS的结果,Tournigand C, et al. ASCO 2013 #3504,贝伐+厄罗替尼 6.0贝伐单独维持 5.9,贝伐+厄罗替尼 4.7贝伐单独维持 4.4,2013 ASCO：DREAM试验基于KRAS的结果,Tournigand C, et al. ASCO 2013 #3504,结论贝伐珠单抗联合化疗诱导治疗后在贝伐珠单抗的基础上增加厄洛替尼维持治疗显著延长维持治疗阶段的PFS贝伐单抗联合厄罗替尼的维持治疗没有延长OS，2线和3线抗EGFR单抗对OS的影响正在进行分析和其他抗EGFR单抗不同，肿瘤的KRAS状态不能筛选能从厄罗替尼治疗中获益的患者群体诱导化疗后辅以含贝伐单抗的维持治疗，这样的持续治疗策略带来了25个月的中位总生存期,谢 谢,
