浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂.ppt

1、浅析 GLP-1受体激 动剂 与 DPP-4抑制 剂l GLP-1与 2型糖尿病l 利拉 鲁肽 的研 发 和 优势l 肠 促胰素 类药 物的比 较l 利拉 鲁肽 的 储 存和使用主要内容Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Intern

2、al Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝脏胰 岛 素不足糖输出过多 胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少 )胰腺肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛素减少胰岛素减少细胞产生过多胰高糖素 细胞产生胰岛素减少GLP-1： 2型糖尿病治疗新选择GLP-1DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖

3、慢性 细胞功能衰竭胰岛素分泌不足 细胞功能异常二甲双胍格列酮类胰岛素、磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂6.2% 正常值上限HbA1c中位数(%)常规治疗 *时间 (年 )罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）随机化后时间（年）2 4 6 8 1007.58.56.5推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类 ,胰岛素和 /或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南 . UKPDS, n=1704以往的治疗增加体重和低血糖风险体重（kg）低血糖发生率*（%）罗格列酮 二甲双胍 格列本脲p15 mmol/L则加用磺脲类 ,胰岛素和 /或二甲双胍 胰岛素格列本脲二甲双胍12

4、年中体重增加最高达 8kg胰高糖素样肽 -1(GLP-1)是重要的肠促胰素l 一种由 31个氨基酸组成的肽链 1l 由 胃肠道 L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成 1l 由进食刺激分泌 (直接腔内刺激和间接神经刺激 )2l 肠促胰素家族成员 l 肠促胰素是天然血糖调节肽 l GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素 21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705胰腺胃心脏大脑肝Adapted from Baggio 132;213157肠心血管保护功能饱腹感学习能力和

5、保护神经系统 (动物实验 )胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1具有多种重要生理作用GLP-1L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解时间 (分 )胰岛素反应（胰岛素，mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.1080604020018060 12002型糖尿病患者 肠 促胰素效 应 降低对照组(n=8)2型糖尿病患者(n=14)时间 (分 )胰岛素反应（胰岛素，mU/L）nmol / L0.60.50.40.30.20.1080604020018060 120 0口服葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低

6、Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.药理浓度的 GLP-1可更好的恢复降糖作用生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹 )药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹 )0 0 30 60 90 120时间 (分 )100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1 输注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000 30 60 90 120时间 (分 )胰岛素(p

7、mol/L)50006000GLP-1 输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆 GLP-1:46 pM健康人血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810由于 2型糖尿病患者 GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的 GLP-1l GLP-1与 2型糖尿病l 利拉 鲁肽 的研 发 和 优势l 肠 促胰素 类药 物的比 较l 利拉 鲁肽 的 储 存和使用主要内容2型糖尿病患者 (n=6)正常人

8、 (n=6)静脉推注 GLP-1 (15 nmol/L)Intact GLP-1 (pmol/L)时间 (分钟 )5 5 15 35 450500100025被 DPP-4降解失活7379LysHisAla Thr ThrSerPheGluGly AspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLysPheGluIleAlaTrpLeu GlyVal GlyArg酶切高清除率(49 L/min)T =1.52.1 分钟 (IV bolus 2.525.0 nmol/L)Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:41283

9、4; Vilsbll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204人 GLP-1半衰期短，临床应用受限在多个位点 酰 化 GLP-1可 实现 一天一次注射类似物 酰化位点 取代物 药性 (pM) 半衰期 (小时 ), 猪GLP-1(7-37) 55 19 1.2K18R26,34-GLP-1 K18 -Glu-C16 35.2 6.2 -K23R26,34-GLP-1 K23 -Glu-C16 30.1 3.3 20 2R34-GLP-1liraglutide K26 -Glu-C16 61.0 7.1 14 2K27R26,34-GLP-1 K27 -Glu-C

10、16 36.3 0.3 -R26-GLP-1 K34 -Glu-C16 121 26 13K36R26,34 -GLP-1 K36 -Glu-C16 36.4 2.1 12 1K38R26,34-GLP-1 K38 -Glu-C16 53.0 2.8 3Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649利拉 鲁肽 是每日注射一次的人 GLP-1类 似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794天然人 GLP-1被 DPP-4降解利拉鲁肽C-16

11、棕榈酰脂肪酸与人 GLP-1氨基酸同源性高达 97%；通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型皮下吸收缓慢不易被 DPP-4降解半衰期达 13小时利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除 肽链 脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P)其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽 可达到稳定的高药理学浓度Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202单变量模式：给药 3次后达到稳态血浆利拉鲁肽(pmol/L)时

12、间 (天 )2 126 8 10460004000200080009 11731 5 1330个基准点制成的曲线模型每日一次利拉鲁肽可 24h控制血糖安慰剂 利拉鲁肽 (6 g/kg 每日一次，皮下注射 ) 血糖(mmol/L)注射 (08:00)注射后时间 (h)血糖(mg/dL)00 4 8 12 16 20 2468101214100180220260140Degn et al. Diabetes 2004;53:118794利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然 GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢DPP-4切断自 N端的 Ala8 Glu9间位点 中性肽链内切酶（ NEP）将利拉鲁肽降解为

13、数个小片段代谢产物 体内代谢完全 仅 6和 5的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2010; 38(1944-53).肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学1. Jacobsen L et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A1372. Flint A et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A145 70005000400030006000200000 10 20 30 40 50 60 701000注射后时间

14、(小时 )10000800060004000200000 10 20 30 40 50 60 70注射后时间 (小时 )终末期利拉鲁肽浓度(pmol/L)正常轻度中度重度肾组肾脏受损 1正常轻度中度重度肝脏组肝脏受损 2肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加利拉鲁肽 3期临床试验涵盖了 T2DM治疗的各个阶段饮食 /运动开始一种口服药增加第二种口服药增加第三种口服药或开始胰岛素Liraglutide monotherapy vs. SULEAD-3Liraglutide + met vs. SU + met LEAD-2Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD

15、-1Liraglutide + met + TZDvs. met + TZDLEAD-4Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SULEAD-5Liraglutide + met and/or SU vs. exenatide + met and/or SULEAD-6Liraglutide + metvs. sitagliptin + metLira vs. DPP-4iMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;3

16、2;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk

17、, data on file.LEAD, Liraglutide Effect and Action in Diabetes; TZD, thiazolidinedione; met, metformin Liraglutide + metvs. SU + met1796 (China)与对照药物相比，利拉鲁肽可降低 HbA1c 1.21.6%LEAD-1 联合 SULEAD-2 联合 METLEAD-4联合 MET+TZDLEAD-5联合 MET + SULEAD-3单药治疗* *HbA1c下降(%)Change in HbA1c for overall population (LEAD-4

18、,-5,-6, Lira vs Sita); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator. Data from core trialsLEAD-6联合 MET SU*Lira vs. sita联合 MET*Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg GlimepirideRosiglitazone Glargine PlaceboExena

19、tideSitagliptin8.3 8.28.68.58.48.58.58.4 8.48.3 8.4 8.4 8.4 8.3 8.2 8.1 8.4 8.4 8.58.3 8.48.3基线HbA1c (%)LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zin

20、man et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) * *利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低 利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲 (p0.0001) HbA1C 数值更低时，格列美

21、脲组的低血糖发生率增加Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P)低血糖事件/患者年26 周 HbA1c (LOCF)65432106 6.5 7 7.5 8磺 脲类 (格列美 脲 )利拉 鲁肽 1.2 mg利拉 鲁肽 1.8 mgLEAD研究荟萃分析 :仅利拉鲁肽可改善 细胞功能的两个指标*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和 p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg BID, 每日两次 ; HOMA-B, -细胞功能评价稳态模型； OD, 每日一次 ; P/IR, 胰岛素原：胰岛

22、素比值 : -细胞压力测定Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P) 早期使用利拉鲁肽可以显著改善 2型糖尿病的 细胞功能 治疗利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮格列美脲艾塞那肽安慰剂与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达 3.4 kgLEAD-1 联合 SULEAD-2 联合 METLEAD-4联合 MET + TZD LEAD-5联合 MET + SU LEAD-3单药治疗* *体重的变化(kg)LEAD-6联合 MET SU *Lira vs. Sita联合 MET* *p0.01, *p0.0001 vs. active co

23、mparator; p0.01, p0.0001 vs. placebo. Active comparators vs. placebo not shown. Data from core trials Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg GlimepirideRosiglitazone Glargine PlaceboExenatideSitagliptinLEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nau

24、ck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita

25、) 利拉鲁肽降低收缩压可达 6.7mmHgMarre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes

26、 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5) SBP 变化(mmHg)与 SU合用 LEAD-1 与 Met合用 LEAD-2 与 Met+TZD合用 LEAD-4 与 Met+SU合用 LEAD-5 单药 治 疗LEAD-31567432102.82.62.86.7利拉 鲁肽 1.8 mg利拉 鲁肽 1.2 mg5.64.02.32.13.6*与 MetSU合用 LEAD-6 2.52.00.70.4 0.50.9 1.1* vs. 对 照 药 有 显 著差异格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰岛素安慰剂罗格列酮复合终点 (HbA1c7.0%, 无体重增加和低血糖 )达标率高

27、051015202530354045达标比率(%)利拉鲁肽 1.8 mg(n=1363)利拉鲁肽 1.2 mg(n=896)8%*, 格列美脲(n=490)6%*, 罗格列酮(n=231)15%*甘精胰岛素(n=232)艾塞那肽(n=231)8%*, 安慰剂(n=524)利拉鲁肽 1.8 mg(n=214)利拉鲁肽1.2 mg(n=210)14%*,西格列汀(n=210)LEAD 研究 利拉鲁肽 vs. 西格列汀Liraglutide 1.8 mg is superior (*p0.01; * p0.0001); Liraglutide 1.2 mg is superior ( p0.0001

28、)Percentages are from logistic regression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA 1c and weightZinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292; Pratley et al. Lancet 2010;375:1447-565039%32%*24%*46%35%*l GLP-1与 2型糖尿病l 利拉 鲁肽 的研 发 和 优势l 肠 促胰素 类药 物的比 较l 利拉 鲁肽 的 储 存和使用主要内容肠促胰

29、素的两种治疗机制Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1释放 食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1 (9-36)Slide No 29目前肠促胰素治疗的基本药物分类人 GLP-1类似物如：利拉鲁肽基于 exendin-4治疗如：艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂如：西格列汀等基于肠促胰素的治疗利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽利拉鲁肽 艾塞那肽用法 QD BID同源性 高 (97%) 低 (53%)抗体是否影响降糖疗效 无影响 高滴度影响降糖恶心持续时间 短 长HbA1C降幅 大 较小Buse JB et al. Lancet 2009;374:39-47