1、1,第二十六章 治疗心力衰竭的药物 Drugs used in heart failure,滨州医学院药理学教研室,2,4,心力衰竭（heart failure，HF），又称充血性心力衰（congestive heart failure），在静脉回流正常的情况下，由于心排出量绝对或相对减少，而不能满足机体代谢需要所致以循环障碍为主要病理过程的综合症。,心脏病变,收缩功能障碍,心输出量减少,CHF,负荷过重,心功能不全,5,动脉系统供血不足：心输出量、倦怠、乏力 肺淤血：肺水肿，呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血：食欲、恶心、呕吐 肾脏淤血：蛋白尿、肾功能
2、减退,静脉系统淤血,症状：,6,第一节 CHF的病生学和治疗药物分类 一、CHF时心肌功能及结构变化 （一）功能变化：力、HR、前后负荷、耗O2、心肌收缩与舒张功能障碍。 （二）结构变化：心脏重构(cardiac remodeling)心肌细胞肥大、凋亡细胞外基质心肌组织纤维化,7,二、CHF时神经内分泌变化,1、交感神经系统活性 2、RAAS活性 3、精氨酸加压素（AVP）分泌 4、内皮素（ET） 5、心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP） 6、肾上腺髓质素（AM）,8,三、CHF时受体信号转导的变化 1、1-R下调 2、1-R与Gs蛋白脱耦联或减敏Gi蛋白数量活性Gs/ Gi比值下降对1
3、-R激动药的反应性降低 3、AC活性cAMPCa2+ 4、G蛋白耦联受体激酶活性,9,10,治疗CHF药物分类：,1、RAAS抑制药:ACEI、AT1-R阻断剂和醛固酮拮抗药 2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等 3、受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等 4、强心苷类药：地高辛等 5、扩血管药：硝普钠、硝酸甘油、哌唑嗪等 6、非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,11,第二节 RAAS抑制药,一、ACEI 卡托普利 依那普利 苯那普利 作用机制：,血管扩张 醛固酮 抑制心血管重构,心脏前、后负荷降低,改善心脏和血管的收缩舒张功能，提高顺应性,血管紧张素、缓激肽,12,血流动力学影响外周阻力、CO、HR略
4、、LVEDP肾血流量增加 抑制交感活性 AngNE释放和交感中枢抑制 其他：恢复受体数目、Gs蛋白、AC活性提高、血中儿茶酚胺和AVP含量降低,CHF症状改善，运动耐力增加、提高生活质量、降低病死率,13,【临床应用】,对各阶段CHF均有益，延缓病程进展。,一线药物,轻度CHF：单用治疗 中、重度CHF：与利尿药、受体阻断药、地高辛合用,14,二、AT1-R阻断剂 氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan),1、作用与ACEI相似2、不引起咳嗽及血管神经性水肿3、与ACEI合用，可提高疗效。,15,三、抗醛固酮药 螺内酯 作用机制： 1、排钠利尿 2、抑制心血管的增殖重构 3
5、、NE游离浓度降低，减少NE诱发的冠脉痉挛和心律失常。,与ACEI合用，效果更佳,16,第三节 利尿药,1、利尿降低血容量前负荷降低，改善心功能和减轻水肿 2、排钠外周血管扩张后负荷降低。 3、高效利尿药扩张血管床减轻肺淤血和降低左室充盈压。,17,【临床应用】,1、轻度CHF：单用噻嗪类 2、中、重度CHF：高效或中效合用保钾利尿药 3、CHF急性发作，肺水肿或全身严重水肿：静注呋塞米。 注意： 1、切忌大量使用：明显减少血容量，反射交感N兴奋，肾血流量减少，器官供血不足，心衰恶化。 2、低血钾诱发心律失常。,18,第四节 受体阻断药 美托洛尔 卡维地洛 20世纪70年代中期开始应用 大量研
6、究证实，1受体阻断药若无禁忌证 对CHF合用地高辛、ACEI 、利尿药能明显改善症状，降低死亡率。,CHF治疗常规用药,19,受体阻断药治疗CHF的依据是：,直接损伤心肌,受体下调,对儿茶酚胺的反应降低,20,【治疗CHF的机制】,1、拮抗交感活性 阻断心脏的1- R拮抗过多儿茶酚胺对心脏的毒性作用 阻断肾脏的1- R RAAS活性，防止高浓度Ang对心脏的损害。抑制心肌重构，降低心脏的前后负荷,21,上调受体数目，改善受体对儿茶酚胺的敏感性 卡维地洛阻断1受体、抗氧化作用。 2、抗心律失常和抗心肌缺血作用 【临床应用】 主要用于扩张型心肌病和缺血性CHF 改善心功能，阻止恶化，减少心律失常和
7、猝死,22,【注意事项】 初期Bp，HR，充盈压，CO 心功能恶化 1、正确选择适应症，（严重心衰禁用） 对扩张型心肌病所致CHF疗效最好 2、奏效缓慢（3个月） 3、宜从小剂量开始 4、合用利尿药、ACEI和地高辛,23,美托洛尔选择阻断1- R，无内在拟交感活性。卡维地洛阻断1 2- R和1-R清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应。 【禁忌症】 严重心衰、窦缓、房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘,第五节 强心苷类,常用药： 1.速效类: 毛花苷丙(cedilanide) 毒毛花苷K(strophanthin K) 2.中效类: 地高辛(digoxin) 3.长效类: 洋地黄毒苷(digitoxi
8、n),强心苷的化学结构： 强心苷= 苷元 糖（甾核、不饱和内酯环） （葡萄糖、稀有糖）,26,体内过程,药物,吸收率 （）,蛋白结合 （）,肝肠循环 （）,肝脏代谢 （）,肾排出 （）,t1/2,洋地黄毒苷,90100 97 27 3070 10 57天,地高辛,6085 30 6.8 510 6090 3336h,毛花苷丙,2040 5 少 极少 90100 23h,毒毛花苷K,25 5 少 0 90100 1219h,27,一、对心脏的作用 1.正性肌力作用 (positive inotropic action) 特点：1）收缩敏捷,相对延长舒张期2）增加衰竭心脏输出量3) 不增加衰竭心肌
9、耗氧量，甚至使其降低,药理作用,28,正性肌力作用机制,抑制Na+-K+ ATP酶,细胞内K+ 细胞内Na+ ,通过Na+ Ca2+双向交换机制,正性肌力作用,Ca2+内流 细胞内Ca2+,29,30,2.减慢心率（负性频率作用，negative chronotropic action）,由于心肌收缩力加强，反射性迷走神经兴奋，交感张力降低。 心脏对迷走神经的敏感性增加心率减慢，舒张期延长，使心脏休息、供血增加、静脉回流充分、心搏量增加、对CHF有利。,31,3.对心肌电生理特性的影响 （1）自律性:窦房结：自律性 迷走兴奋K+外流浦肯野纤维：自律性 细胞内失K+,中毒：心律失常 1、细胞内失
10、钾自律性 2、Ca2+后除极致触发活动 3、增强中枢交感活动,32,（2）传导性,房室结传导: 治疗量：迷走兴奋 Ca2+内流 中毒量：细胞内失K+ 最大舒张电位0相除极幅度变小。导致房室传导阻滞,心房传导加快：迷走兴奋促K+外流,33,（3）ERP,心房ERP缩短 迷走兴奋加速K+外流 房室结ERP延长 迷走兴奋Ca2+内流,房室传导减慢和房室结ERP延长阻止过多的室上性冲动传到心室,34,二、对神经内分泌的影响,1、治疗量 兴奋副交感中枢，迷走N张力，交感N张力。 抑制RAAS活性。 2、中毒时兴奋CTZ和交感中枢,三、对肾脏的作用,强心苷,正性肌力,心输出量,肾血流量,抑制肾小管细胞Na
11、+-K+-ATP酶,利尿,Na+重吸收,CHF患者利尿作用明显 正常人轻度利尿,四、对血管的作用,外阻下降、心排出量升高 动脉压不变,37,临床应用,1. CHF: 对多种原因所致的有效1) 对伴房颤/室率过快的CHF最佳；2) 对瓣膜病、风心、冠心、高心较好；,38,3)肺心、心肌炎、甲亢、贫血、维生素缺乏所致：差且易中毒 4)对心肌外机械因素(缩窄性心包炎、心包填塞)及重度二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄所致：无效,扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张型HF 不用,39,2、某些心律失常 1）心房颤动 2）心房扑动：用强心苷时，缩短心房不应期，使扑动变为颤动。 3）阵发性室上性心动过速抑制房室结，增加隐匿
12、传导，使较多的冲动消失在房室结中，减慢心室率。,禁用于室性心律失常,40,不良反应及防治 ,（一）不良反应（毒性反应） 1.胃肠反应： 最常见，最早，呕吐失钾 2.神经系统反应及视觉障碍 （先兆：黄视、绿视),41,快速型：室早（中毒先兆） 二联律, 三联律, 室速, 室颤,缓慢型：房室传导阻滞窦性心动过缓,细胞内失K+自律性 Ca2+超载引起迟后除极,3.心脏反应:最危险,表现各型心律失常,42,二、中毒防治 、预防 避免、纠正各种诱发因素：低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、合用某些药物等。 警惕先兆症状 （黄视、绿视、早搏、窦缓）及时停用强心苷及排钾利尿药。,43,、治疗 补钾（快速型有效，缓
13、慢型不宜补） 阻止强心苷继续结合，纠正细胞内缺钾 抗心律失常药快速型：用苯妥英钠、利多卡因缓慢型：用阿托品 地高辛抗体Fab片段,44,药物相互作用 抗心律失常药：奎尼丁、胺碘酮及钙通道阻滞剂可提高地高辛血浓度 苯妥英钠降低地高辛血浓度 拟肾上腺素药和排钾利尿药诱发强心苷中毒,45,给药方法,1.先获全效量后再用维持量（少用） 2.每日维持量法：（逐日衡量给药法）每天给与一定剂量，经4-5个t1/2达Css安全有效，适于轻度、中度患者常用地高辛,46,静脉扩张回心血量,动脉扩张外周阻力后负荷,前负荷 肺淤血减轻 LVEDP,改善症状、提高生活质量降低病死率,第六节 血管扩张药 硝酸甘油 硝普钠
14、 哌唑嗪,47,第七节 非苷类正性肌力药物1、受体激动剂2、磷酸二酯酶抑制药能增加心衰患者的病死率,不宜常规用药,48,（一） 受体激动剂 由于：CHF时交感活性，内源性儿茶酚胺，受体信号转导变化，敏感性下降 用药：易引起心律失常主要用于对强心苷反应不佳或禁忌者伴有心率减慢和传导阻滞者,多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明,49,多巴胺 激动D1、D2受体和1受体 多巴酚丁胺 主要激动1-R 异布帕明 激动D1、D2受体和受体 正性肌力作用； 舒张外周血管，降低心脏前后负荷； 舒张肾血管、利尿。改善CHF症状，提高运动耐力,50,（二）磷酸二酯酶抑制药 米力农 维司力农抑制磷酸二酯酶细胞内的cAMP增强心肌的收缩力血管扩张适应症 主用于顽固性CHF短期治疗 对强心苷、利尿药、血管扩张药反应不佳者。,51,能降低心脏前、后负荷 缺点：激活交感和负性肌力 适于继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍者。,地位有争议 不宜常规用药,第八节 钙通道拮抗药非洛地平 氨氯地平,52,复习题： 1、强心苷的作用、机制、应用、毒性反应及防治 2、RAAS抑制药抗CHF机制 3、利尿药治疗CHF的作用 4、受体阻断药抗CHF的作用机制、应用注意事项和禁忌症。,
