1、Vit D 的来源、吸收、转运、代谢与功能、缺乏症、毒性的研究进展维生素D ,英文名称为vitamin D，是脂溶性维生素类，又称抗佝偻病维生素或钙化醇，具抗佝偻病作用，是能呈现胆钙化固醇(维生素D3)生物活性的所有类固醇的总称。有影响钙、磷的吸收和贮存，和预防和治疗佝偻病的功效。“维生素D是无色晶体,溶于脂肪,脂溶剂及有机溶媒中,化学性质稳定,在中性和碱性溶液中耐热,不易被氧化,但在酸性溶液中则逐渐分解。维生素D水溶液中由于有溶解氧而不稳定,双键还原后使其生物效应明显降低。因此,维生素D一般应存于无光,无酸,无氧或氮气的低温环境中。维生素D 所属学科为生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与
2、维生素（二级学科）。”现已知的维生素D有多种,其中最重要的家族成员有D2 和D3 ，它们的结构很相似,只是侧链有差别。维生素D均为不同的维生素 D 原经紫外照射后的衍生物。植物不含维生素D，但维生素D原在动、植物体内都存在。 “维生素D原都具有以下特性：它存在于部分天然食物中；受紫外线的照射后，人体内的胆固醇能转化为维生素D。 ” 维生素D 的来源图1.维生素D原转变成相应维生素 D（图片引自百度百科http:/ 人体维生素D主要来源于皮肤中相应的维生素D原经紫外线照射转变成维生素D。 “维生素D原是环戊烷多氢菲类化合物，维生素D原B 环中5, 7位为双键,可吸收270300 nm波长的光量子
3、,从而启动一系列复杂的光化学反应而最终形成维生素D。如果维生素D原为麦角固醇,则光照产物是维生素D2 ,如果维生素D原是72脱氢胆固醇,则光照产物是维生素D3。 ”大多数高等动物的表皮和皮肤组织中都含72脱氢胆固醇,只要阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素D3。维生素D的另一来源是从摄入的食物中获得（外源性） ，如海鱼、动物肝脏、蛋黄和瘦肉、乳类、鱼肝油、乳酪、坚果等都含有维生素D ，而植物性食物如植物油、蘑菇中所含的麦角固醇须经紫外线照射后变为可被人体吸收的骨化醇即维生素D2。 “无论是内源性维生素D3，或外源性维生素D2和D3，均无生物活性，需经体内进一步代谢才能获得很强的抗佝偻病
4、作用。 ” 维生素D的吸收从食物中得来的维生素d，需要与脂肪一起吸收，吸收部位主要在空肠与回肠。 “胆汁帮助其吸收。脂肪吸收受干扰时，如慢性胰腺炎、脂肪痢及胆道阻塞都会影响他的吸收。吸收的维生素d与乳糜微粒相结合，由淋巴系统运输，但也可与维生素d运输蛋白（-球蛋白部分）相结合在血浆中运输。有些与-脂蛋白相结合，口服维生素d与乳糜微粒结合，比从皮肤中来的与蛋白结合者易于分解。 ” 维生素D的转运当维生素d运到肝脏中，在微粒体中经单氧酶系统作用，会将其25位羟基化形成25（oh）d(25-hydroxy vitamin d3)，而由于肝外的其他组织也可吸取维生素d及25- （oh） d3，因此组织
5、中维生素d及25（oh）d3及其总量比血浆中多。如果靶组织需要，可将其释放出来，他们在脂肪组织中最多，释放速度最慢，当体重减轻，脂肪减少时，他们也可释放出来。 “静脉注射维生素d，较快的由血浆进入到组织中。血浆中25（oh）d3在注射后13天达到高峰，其浓度可达到2040ngml-1,最高可达80 ngml-1。浓度与摄入量有一定的关系，小于4 ngml-1,临床上可发生佝偻病及骨质软化。25（oh）d3在肾线粒体单氧酶作用下（酶系统包括细胞色素p450、铁硫蛋白及黄素蛋白） ，经羧基化，转变为1，25（oh）2d3(1,25-dihydroxy vxtamin d),他是维生素d的生物作用形
6、式，现将其作为激素。其作用方式与其他固醇类激素相似。在靶组织中都有其受体，1，25（oh）2d3与受体形成复合物内，与细胞核或染色体相结合，通过dna转录作用合成信使rna（mrna） ，并转译为蛋白质，1，25（oh）2d3在血浆中由分子量为52，00的蛋白质输送至靶组织（如小肠、骨、肾等） ，在这些组织中既有1，25（oh）2d3的受体，又有需要vd的钙结合蛋白（calcium binding protein,cabp） ,说明1，25（oh）2d3的影响。在肾中1位羧基化酶与24位羧基化酶相抑制，为血钙水平所控制。在正常血钙浓度下（9.5mg% ）肾中1羧基化酶与24位羧基化酶都有活力，
7、所以既能合成1，25（oh）2d3也能合成24，25（oh）2d3，血清钙低时，刺激1位羧基化酶，钙多时抑制此酶。由此以调节1，25（oh）2d3合成之量。1，25（oh）2d3合成量多，24，25（oh）2d3合成量少，除血钙外，尚有其他因 素影响1，25（oh）2d3如甲状旁腺素（parthormone,pth） 、降钙素（calcitonin,ct） 、催乳激素都可使其增多。肾为2个羧基化的主要组织，但在体外试验已证明骨、胎盘、肠及蛋黄均有此功能。 维生素D的代谢维生素D先在肝细胞内质网和线粒体中经25-羟化酶系统的作用转变为25-羟胆骨化醇25- （OH）D3，然后在肾脏近曲小管上皮细
8、胞线粒体内，经1-羟化酶系统作用进一步羟化为1，25-二羟胆骨化醇1，25一（OH）2D3，其生物活性大大增强，可经血循环作用于远处靶器官（主要为肠、肾及骨） 。肝脏产生的25-羟胆骨化醇及肾脏产生的1，25一二羟胆骨化醇都可通过反馈机制进行自身调节。维生素D2的代谢与维生素D3相同维生素D3 除受自身血浓度调节外，并直接受血磷浓度、甲状旁腺素和降钙素及间接受血钙浓度的调节。低血钙促使甲状旁腺素分泌增加，1，25-（OH） 。D，合成增加而使血钙上升；高血钙促进降钙素分泌而抑制1，25-（OH）2D3的合成；低血磷直接促进 1，25-（OH）2D3合成增加，高血磷则起抑制作用。1，25-OH2
9、D3的分解代谢与24，25-OH2D3的途径相类似。24位羧基化后可进一步氧化成24位氧络物，然后23位羧基化，侧链分裂。26-c，27-c 可氧化co2水溶性代谢物有维生素d3-23羧酸(calcitroic acid)，也可产生内酯及酸酯，维生素d的分解代谢主要场所在肝内，并将其代谢物排入到胆汁中，口服维生素d比从皮肤中得来的易于分解。25（oh）2d3及1，25（oh）2d3也可以葡糖苷酸形式通过胆肝形成肝肠循环或从大便中排出。口服生理剂量48h后，30%的剂量从大便中排出，仅2-4% 从尿中排出。 维生素 D 的功能1 调节钙、磷代谢 维生素 D 的主要作用是调节钙、磷代谢 , 维 持
10、 血 清 钙 磷浓 度 的 稳 定 ， 以 及 促进肠内钙磷吸收和骨质钙化。具有活性的维生素 D 可作用于小肠黏膜细胞的细胞核,进而促进运钙蛋白的生物合成。运钙蛋白和钙结合成可溶性复合物,从而加速了钙的吸收。维生素 D 促进磷的吸收,是通过促进钙的吸收间接产生作用的，这也是因为人身体中需要着一定的钙磷比存在。因此,活性维生素 D 对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷 ,使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度。“当血 钙 浓 度 低 时 ， 诱 导 甲 状 旁 腺 素 分 泌 ， 将 其 释 放 至 肾及 骨 细 胞 。 在 肾 中 pth 除 刺 激 1 位 羧 化 酶 与 抑 制 24 位 羧
11、基 化 酶 外 ， 还 促 使磷 从 尿 中 排 出 ， 钙 在 肾 小 管 中 再 吸 收 。 在 骨 中 pth 与 1， 25（ oh） 2d3 协 同作 用 ， 将 钙 从 骨 中 动 员 出 来 。 在 小 肠 中 1， 25（ oh） 2d3 促 进 钙 的 吸 收 。 从这 三 条 途 径 使 血 钙 恢 复 到 正 常 水 平 ， 又 反 馈 控 制 pth 的 分 泌 及1， 25（ oh） 2d3 的 合 成 。 在 血 钙 高 时 刺 激 甲 状 腺 c 细 胞 ， 产 生 降 钙 素 ， 阻止 钙 从 骨 中 动 员 出 来 ， 并 促 使 钙 及 磷 从 尿 中 排
12、出 。 小 肠 吸 收 磷 为 主 动 吸 收 ，需 要 能 量 ， 钠 、 葡 萄 糖 、 1， 25（ oh） 2d3 及 血 清 磷 低 时 （ 8mg%以 下 ） ， 刺激 1， 25（ oh） 2d3 的 合 成 ， 促 进 小 肠 对 钙 、 磷 的 吸 收 。 由 于 pth 不 参 加反 应 ， 所 以 钙 从 尿 中 排 出 而 磷 不 排 出 ， 从 而 使 血 钙 略 有 上 升 ， 而 磷 上 升 较 多 ，使 血 磷 恢 复 正 常 值 。 ”这 样 的 机 理 有利于钙和磷以骨盐的形式沉积在骨组织上促进骨组织钙化。2 促进骨骼生长 维生素 D3 可以通过增加小肠的钙
13、磷吸收而促进骨的钙化。即使小肠吸收不增加,仍可促进骨盐沉积,可能是维生素 D3 使 Ca2 +通过成骨细胞膜进入骨组织的结果。VD3 的缺乏是引起佝偻病的原因,长期缺乏阳光照射的幼儿,由于骨质钙化不足易使骨骼生长不良。单纯增加食物中钙质,如果维生素D3 不足,仍然不能满足骨骼钙化的要求。但 1, 252 二羟维生素 D3 对骨组织的作用具有两重性。生物剂量的 1, 252 二羟维生素 D3 能提高成骨细胞活性,增加成骨细胞数目,超过生理剂量则提高破骨细胞的活性。3 促进怀孕及哺乳期输送钙到子体 在 怀 孕 期 间 1， 25-OH2D3 的 血 浆 浓 度会 上 升 ， 而 且 到 了 哺 乳
14、 期 还 会 继 续 上 升 ， 直 到 断 乳 后 母 体 才 逐 渐 恢 复 到 正常 水 平 。 24， 25-OH2D3 之 水 平 与 之 相 反 ， 怀 孕 期 下 降 ， 断 乳 后 恢 复 到 正 常 。胎 盘 也 有 1 位 羧 基 化 酶 ， 在 怀 孕 期 间 无 肾 动 物 也 能 合 成 1， 25-OH2D3。 乳腺 也 是 1， 25-OH2D3 的 靶 组 织 ， 所 以 1， 25-OH2D3 的 含 量 与 乳 汁 中 的 钙浓 度 直 接 相 关 。 如 果 母 体 的 钙 含 量 不 足 ， 怀 孕 及 哺 乳 期 间 母 体 都 会 从 自 身的 骨
15、中 将 钙 输 出 以 维 持 胎 儿 婴 儿 正 常 生 长 ， 维 生 素 d 供 应 充 足 者 ， 在 断 乳后 ， 又 可 重 新 获 得 钙 ， 维 生 素 d 缺 乏 者 ， 这 种 恢 复 能 力 较 差 。4 对细胞生长分化的调节 1 ， 25-OH2D3 对白血病细胞 ,肿瘤细胞以及皮肤细胞的生长分化均有调节作用。如骨髓细胞白血病患者的新鲜细胞经 1， 25-OH2D3 处理后,白细胞的增殖作用被抑制并使之诱导分化。“1 ， 25-OH2D3 还可使正常人髓样细胞分化为巨噬细胞和单核细胞,这可能是其调节免疫功能的一个环节。1 ， 25-OH2D3 对其他肿瘤细胞也有明显的抗
16、增殖和诱导分化作用。”“如 1， 25-OH2D3 可使种植于小鼠内的肉瘤细胞体积缩小,使小鼠体内结肠癌和黑色素瘤种植物的生长受到明显抑制。对原发性乳腺癌、肺癌、结肠癌、骨髓肿瘤细胞等均有抑制作用。此外, 1， 25-OH2D3 还 能加速巨噬细胞释放肿瘤坏死因子,而后者具有广泛的抗肿瘤效应。1 ， 25-OH2D3 可明显抑制表皮角化细胞和皮肤成纤维细胞的增殖并诱导其分化,故推测 1， 25-OH2D3 对某些皮肤过度扩生性疾病可能有治疗作用 3 。”5 对免疫功能的调节 维生素 D 具有免疫调节作用 ,是一种良好的选择性免疫调节剂。当机体免疫功能处于抑制状态时, 1 ， 25-OH2D3
17、主要是增强单核细胞,巨噬细胞的功能,从而增强免疫功能,当机体免疫功能异常增加时,它抑制激活的 T和 B 淋巴细胞增殖,从而维持免疫平衡。“1， 25-OH2D3 对免疫功能调节的机制主要有: 通过 1， 25-OH2D3 受体介导; 通过抑制原单核细胞增殖而间接刺激单核细胞增殖 ,促进单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化 4 。在防治自身免疫性脑机髓炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效。” 缺乏症在机体的钙、磷代谢中，维生素 D 起重要的调节作用，所以维生素 D 缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（rickets）或骨软
18、化症（osteomalacia ）的发生。1. 维生素 D 缺乏症发现及研究历史：从历史来看，维生素 D 缺乏病的存在由来已久。 “据古生物学的考察，公元前八千年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。1619 世纪，英国和北欧曾是著名的病区，当时在英国许多工业区到处都可以看到由于佝偻病而残废的儿童。Riekets 是 16 世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为 rickets。现在多数学者认为最早科学描述的偻病的是 Danil Whistler 和 Francis Glissin 。1645 年，Whistler 在荷兰莱顿(
19、Leidcn)发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的 rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650 年，Glissin 教授在他的专著的“佝偻病”(De Rachitide,London,1650)中详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。18 世纪后期，人们已经发现鱼肝油能治疗佝偻病，但直到 1920 年前后，当营养学发展为实验科学和维生素被发现的时期，人们在这方面的认识才有了迅速的进展。1914 年 Funk
20、 在他的经典著作维生素中指出：“很可能佝偻病在膳食中缺少某些为机体正常代谢所必需的物质，或是供给量不足才发生的。这些物质在良好的母乳中存在，鱼肝油中也有，但牛奶和谷物很少” 。Edward Mellanby 等在五年多的时间内，用 400 多只狗进行实验，证明佝偻病是由于食物中缺少某种微量成分所引起的。1921 年 Mellanby 指出：“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分” 。他指出：抑制骨质钙化或使骨生长速度超过钙化速度的原因是：食物缺少钙、磷；缺少含有抗佝偻病物质的油脂；谷类及碳水化合物过多；没有肉类；限制活动等。Mellanby的实验结果表明食物中有多种成分与骨骼
21、的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素 D 缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。1920 年 Hopkins 报告氧和高温能破坏维生素 A 的活性。 1922 年MoCollum 等证明鱼肝油中的“抗佝偻病因子”在有氧的条件下能耐受 1000C 的高温 14h，而“抗干眼病因子”在这种条件下完全失去活性。MoCollum 把这种有抗佝偻病效果的、耐热的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D。关于日光照射与佝偻病关系的认识是与人们对佝偻病的流行病学的了解分不开的。1890 年英国医生 Palm,T.A 首先
22、指出佝偻病主要发生于日光照射不足的地区。流行病学调查的资料表明在人口稠密的城市里，佝偻病的发病率显著地高于农村，寒冷多雾的冬春季发病率多于阳光明媚的夏秋季。人们从不同群的生活习惯中也逐渐觉察到日光的作用，户外活动少的妇女、儿童和老人，佝偻病（或骨软化症）的发病率高，大儿长大开始行走后，由于能得到较多的日光照射，发病率明显下降。1912 年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。在 1919 年，柏林有严重的佝偻病流行，Huldschinsky 用紫外线照射治疗，证明对佝偻病骨质钙化有明显的促进作用。在此期间，虽然紫外线与鱼肝油同样有防治佝
23、偻病的功效已肯定，但人们还不能解释其原因，也不了解两者之间有何联系。1923 年，Goldblatt 和Soames 发现经紫外线照射的大鼠肝脏有抗佝偻病作用。1924 年，Steenbock和 Black 发现经紫外线照射的酵母对佝偻病大鼠有疗效，此后陆续发现紫外线照射其它食物也有类似的效果，特别是牛奶经照射后，抗佝搂病效果显著增加。1932 年， Windaus,Askew 等鉴定出麦角固醇(VD 2)的化学结构。1936 年,Windaus 等测定紫外线照射 7-脱氢胆固醇生成的“抗佝偻病因子”，查明胆钙化醇(VD 3)的结构。差不多与此同时，人们从鱼肝油中也分离出结晶的胆钙化醇(Bro
24、ckman,1936,1937)这些实验说明 7-脱氢胆固醇是 VD3的前体，鱼肝油中的“抗佝偻病因子”就是维生素 D。19301960 年，不同学者对维生素 D 与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转 （turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素 D 对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些多种多样的研究结果综合起来说明维生素 D 生物化学作用的机理。放射性同位素在医学研究中的应用，为人们探讨维生素 D 的生理作用开创了广阔的道路。Lindquist ，B(1952)用 45Ca 研究维生素 D 对钙代谢的作用，发现 15IU 的维生
25、素 D2可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在 4h 内达到最高峰，血清钙的最高值在 6h 内出现，在 3648 h 才看到其对骨钙沉积的作用，此后，人们对维生素 D 作用的“滞后”(the lag in action of vitamin D)又进行了许多实验观察。虽然由于维生素 D 的使用剂量及所采用的测定方法不同，直接比较这些测定结果是困难的，但人们注意到机体对维生素 D 的各种生理反应都存在着“滞后”的现象，这点仍是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素 D，其生理作用仍不明显。这提示原型维生素 D 可能必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与 VD 的吸收及运转
26、到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。另外，在临床上观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素 D 也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素 D，则骨骼的病变可以消失。这说明维生素 D 的生理活性，对骨骼病变的防治作用及肾功能是否良好有密切的关系。从 1966 年以来，De Luca 等对维生素 D 的作用机理进行了大量的研究工作，用 3H 标记的维生素 D3给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在 1968 年分离和鉴定出 25-（OH）D 3的存在，进而证明了这种维生素 D 代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生
27、素D3的 25 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和 Kodicek 等证明在体内维生素 D 经肝脏和肾脏两步代谢生成 1，25-（OH）D3 和 1，25-（OH） 2D3后才能充分发挥其作用。以同样剂量（5IU）的维生素 D3和 25-（OH） 2D3 灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为 16、10 和 8 h,以后者为最快。在活性强度上，1，25-（OH） 2D3 也比 25-（OH）D 3 大 2 倍以上。从而人们认为 1，25-（OH） 2D3 与 PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH） 2D3 的生成
28、、运转 及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是 1，25-（OH） 2D3 这种激素作用的靶组织。这一概念的形成是当代医学科学的一项重大成就。这方面的进展不仅使人们对维生素 D 的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素 D 缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。”2. 发病情况维生素 D 缺乏症在日常生活中十分常见，其发病人群主要为婴幼儿、家庭妇女和老年人。“现在在一些经济发达的国家使用维生素 D 强化食品，虽然已使明显的营养性维生素 D 缺乏病有了大幅度的下降，但潜在维生素 D 缺乏（特别是在老年人中间）仍相当普遍。另一方面，由
29、于强化食品的广泛使用，维生素 D 过多症已经成了令人担心的问题。但就世界大多数地区来看，由于经济、技术、和文化水平的限制，维生素 D 缺乏病的发病率还相当高，温带地区国家小儿佝偻病的发病率在 2080%之间。根据大面积普查的资料，我国 3 岁以下儿童佝偻病的发病率约为 2030%，但某些寒冷地区也有达到 80%左右的。对老年人的维生素 D 营养状况现在还缺少大面积的调查资料，但从老年人的生活习惯、饮食营养、生理功能状态及健康情况来看，维生素 D 缺乏病的存在同样是不容忽视的。”由于维生素 D 缺乏会造成钙、磷代谢和骨骼生长发育的障碍发生的畸形和骨折，所有很容易导致患者造成终身残废。并且维生素
30、D 缺乏往往是继发各种疾病的诱因。老年人骨折与维生素 D 缺乏有很大的关系。“近年来有人报道，股骨与颈骨骨折主要是由于维生素 D 缺乏；骨折的患者血浆 25-（OH）D 3 明显地低于同年龄未骨折的人；组织学的检查结果也表明股骨与颈骨骨折的人往往有骨软化症存在。所有这些都说明为了保护儿童、妇女和老年的健康，对于维生素 D 缺乏病的防治工作必需予以足够的重视。”3. 病因维生素缺乏的发病有其外在原因，也有机体的内在因素。“近年来，不同学者或着眼于临床表现，或着眼于病因及发病机理，对维生素 D 缺乏病提出了分类的建议。Harrison H，E，等将维生素 D 缺乏病分为两大类：属于 D 及其活性代
31、谢物缺乏的，包括：营养性维生素 D 缺乏，维生素 D 吸收障碍，肝病、肝病及某些药物所引起的维生素 D 缺乏和维生素 D 依赖性佝偻病等；属于效应细胞异常的，包括：范可尼综合征（Fanconis syndrome）、肾小管性酸中毒、遗传性原发性低磷血症等。Coburn,J,W.和 Brautbar,N，则分为：维生素 D缺乏；25-（OH）D 不足；1，25-（OH） 2D 2生成不足 ； 其它可能与维生素D 代谢有关的疾病所致的骨质病变。”所以，总的来说，维生素缺乏症的发病原因有以下几种：（1）日光照射 由于在我们的日常食品中，维生素 D 的含量都相当有限，而且我们人体中维生素 D 的来源有
32、 90%都是来自于日晒，所以日光紫外线照射不足，现在仍是世界各地发生维生素 D 缺乏的主要原因。而日光照射与地理条件、季节和大气环境等都有密切的关系，所以在一些热带、亚热带等常年日光充足的地方，都不易发生维生素 D 缺乏。至于温带、寒带等日照时间短，特别在多雨、多雾和大气污染严重的地区更容易发生。不同季节和时刻日光照射角度的改变，人们衣服的增减，都影响紫外线的透射量。“据我国大面积普查的结果：东北地区 3 岁以下小儿佝偻病的发病率明显地高过华北和西北地区，长江流域的发病率低于华北和西北地区，而高于南方地区。从不同季节佝偻病病情的发展来看，也证明日光照射与维生素 D 缺乏的关系，我国北方，5、6
33、 月日光紫外线最强，11 月到次年 2 月最弱，据哈尔滨市对 4 岁以下佝偻病儿腕关节 X 线照片分析的结果表明：病变激化的高峰在 24 月份，以后逐渐好转，910 份最轻。”皮肤生成维生素 D3、 是需要户外日光直接的照射。但由于普通的玻璃也能将大部分日光紫外线吸收，所以职业的性质与维生素 D 营养状况也是息息相关的。室内工作明显比户外工作者更容易缺乏维生素 D。（2）食物中维生素 D 的来源不足由于一般天然食品中维生素 D 含量很少，即使动物性食品中的含量虽然较多，但普通膳食中的含量还是难以满足机体的需要。没有充分的日光照射，喂养不当，缺少富含 D 的食品是婴幼儿发生佝偻病的主要原因，特别
34、是早产儿、多胎儿，由于先天不足，肝功能不完善，维生素 D 及钙、磷储存量少，出生后生长又比较迅速，更容易发生维生素 D 缺乏病。“不少调查资料说明母乳喂养的婴幼儿发生佝偻病较少，病情也较轻，这可能与乳汁中钙、磷的比值有关。人乳中钙、磷比例约为 2:1，易于吸收。牛乳中钙、磷含量虽然比较多，但比例不合适（1。2:1），吸收较差，所以佝偻病发病率较高；1939 年，Liu S.H.等报告给缺乏维生素 D 的乳母补充维生素 D后，婴儿的佝偻病可以好转，这表明维生素 D 可以通过母乳供给婴儿。1976 年Edelstein S 等报告母乳中含有与维生素 D 有特殊亲合力的蛋白质，其亲合力大于血清结合蛋
35、白，所以能将维生素 D 浓集到乳汁中供给婴儿：1977 年Lakdawala 和 Widdowson 报道母乳中脂溶性维生素 D 的含量很少(0.11.5gL -1)，而水溶性维生素 D 硫酸盐的含量为 1022gL -1 。人乳中水溶性维生素 D 盐类的存在可以解释为什么维生素 D 营养状况良好的乳母喂养的婴儿很少发生佝偻病。”（3）食物的钙磷含量以及比例不满足人体要求 维生素 D 缺乏病的发生不仅与食物维生素 D 的供给量有关，还与食物的钙、磷含量、比例及其它成分有关。维生素 D 的主要作用是促进肠钙的吸收，骨质生成。食物钙含量丰富可以弥补轻度的维生素 D 不足。反之，维生素 D 来源之充
36、足，也可弥补食物钙的不足。“在维生素 D 充实的条件下，钙、磷摄取量较少的婴幼儿，也不致于发生佝偻病。在维生素 D 缺乏的情况下，增加的钙、磷供应量并不能防治佝偻病，但缺少钙、磷或蛋白质过多即使受日光照射不少，仍易发生轻度的佝偻病，肠道 pH对维生素 D 的吸收也有影响，酸度增加有利于维生素 D 的吸收，碱性环境对维生素 D 的吸收不利。”（4）肠道吸收障碍 一个人的吸收系统是否健康，直接关系着维生素等营养物质的吸收。即使维生素 D 的食物来源非常充足，但有些人还是患有维生素 D 缺乏症，这与其是否吸收得到维生素 D 是密切相关的。“近年来有报道维生素 D代谢需经肠肝循环。静脉注射标记的 25
37、-（OH）D 34h 后，有 1/3 进入十二指肠，其中 85%被回肠重吸收，再经肠肝循环。所以胃肠道疾病、肝病都能引起维生素 D 缺乏。肠道吸收不良综合征影响维生素 D 及钙的吸收是营养性佝偻病常见的病因。胃切除手术后的病人容易发生软化症，原因是：脂肪痢；肠钙吸收减少；维生素 D 吸收不良；日光照射不足。这类患者用维生素 D 治疗，有显著的疗效。Stamp 指出有些胃肠道病患者虽不缺乏日光照射，仍发生骨软化症，这可能是由于经胆汁排出的内源性 25-（OH）D 3 的重吸收不良所造成的。肝病患者维生素 D 缺乏的原因可能是由于营养性维生素 D 缺乏和肠道吸收不良，也可能是由于维生素 D 代谢障
38、碍， 25-（OH）D 3 的生成减少。 ”4. 发病机理和病理维生素 D 缺乏病的症状和病理决定于维生素 D 的生理功能。来自食物的维生素 D 原只有经过紫外线的照射才会转变成具有生物活性的维生素 D。维生素D 经血液进入肝脏后，在肝细胞 25-羟化酶的作用下生成 25-（OH）D，与血浆 球蛋白结合的 25-（OH）D 是维生素 D 在血液中主要的存在形式，它在肾脏经 25-羟维生素 D-1 羟化酶（25-（OH）D-1-hydroxylase）系统的作用下生成 1，25-（OH） 2D 后，才能有效地发挥其生物作用（图 2）。图 2 维生素 D 的代谢及其作用的靶组织示意图“维生素 D
39、对钙代谢的调节主要是通过对肠、肾、骨等靶组织的作用来实现的。在维生素 D 的各种代谢产物中，1，25-（OH） 2D3的生物活性最强，在体内，1，25-（OH） 2D3、PTH 和降钙素（CT）是调节钙、磷代谢的最重要的激素，在维生素钙内环境稳定方面起着重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)将血钙异常升高或降低时，这些激素及血、尿无机磷(SPi,UPi)与肠、肾、骨等靶组织钙周转(turnover) 的关系用一蝶形图（图 3）来表示。”图 3 血清钙的调节（据 Arnaud,C.D.1978）1，25-（OH） 2D3的生成受肾脏 25-（OH）D 3-1 羟化酶系统的调节控制。.低钙
40、、低磷膳食,血钙、血磷降低，PTH 升高，使 1-羟化酶活性增强，1，25-（OH） 2D3 的生成增加：相反，高钙、高磷膳食、血磷升高，PTH 减少，CT 增加时，抑制 1-羟化酶的活性，使 1，25-（OH） 2D3 的生成减少。1，25- （OH） 2D3 主要通过以下三个方面的作用使血清钙、磷的含量增加：促进肠道钙、磷的吸收和运转，增加钙、磷在体内的存留；提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力，使尿钙、磷的排出量减少；在 PTH 的参与下，促进骨盐的吸收，动员钙、磷释出。（1）维生素 D 缺乏对肠钙、磷吸收的影响在肠钙吸收的调节中，维生素 D 内分泌系统起着特别重要的作用。“Boyle等报
41、道，食用低钙饮料的大鼠，主要是通过增加 1，25-（OH） 2D3 的生成来增进肠钙吸收的；Malm 证明人在食物钙的摄入量减少时，主要靠增加肠道钙的吸收率来防止负钙平衡的发生。关于维生素 D 促进肠钙吸收的机理，人们进行了大量的研究工作，许多实验资料证明钙结合蛋白(CaBP)在肠钙的主动运转中起着载体蛋白的作用。维生素 D 对肠钙吸收的影响是由于维生素 D 的活性代谢物有促进肠粘膜上皮细胞合成 CaBP 的作用。维生素 D 缺乏的小鸡肠粘膜组织中 CaBP 消失。Bar 和 Wasserman 用维生素 D 缺乏的小鸡进行观察，实验结果表明十二指肠 CaBP 的含量随使用维生素 D3 的剂量
42、增加而增加。在其它实验中，用1，25-（OH） 2D3 时也看到了类似的现象，其作用并较维生素 D3 更为明显。维生素 D 缺乏的小鸡注射 1，25-（OH）2D3 后 2h， CaBP 的合成就开始增加。Parkes 和 Reynolds 报道，用体外培养鸡胚十二指肠的方法，在有维生素 D3 或VD3 代谢物时，PTH 对肠 CaBP 的生成无作用。”（2） 维生素 D 缺乏对肾脏的影响在有低磷血症时，血磷的降低可以直接促进肾脏 1，25-（OH）2D3 的生成。维生素 D 缺乏时，血钙降低，刺激 PTH 分泌，PTH 使肾小管对钙的重吸收增加，使尿钙排出减少，但 PTH 有抑制肾小管对磷的
43、重要吸收，使尿磷增加，这是维生素 D 缺乏时可发生低磷血症的一个原因。有人报道正常儿童尿磷的重吸收率为 83.5%，轻度佝偻病儿 43%，重度患儿为 33.8%，恢复期患儿 51.4%。病情重者恢复速度慢，有消化不良或营养不良者更慢。（3）维生素 D 缺乏对中枢神经的影响维生素 D 缺乏时，血磷降低影响中枢神经系统的调节功能，机体的氧化过程受抑制，代谢减慢，酸性代谢产物在体内积聚，可引起慢性酸中毒和酮尿症。骨内钙、磷的沉积减少，柠檬酸的含量也有明显的降低，但尿中羟丁氨酸、赖氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大脑皮层调节机能的障碍，使植物神经机能减退，所以佝偻病儿有多汗、烦躁不安、
44、睡眠中易惊醒等症状。由于皮层下代谢中枢的机能障碍，患儿有贫血，面色苍白，肌肉无力，肝、脾肿大等现象，条件反射不易建立而且容易消退。肌无力(muscular weakness)是骨软化症患者的一个重要体征，其发生机理还不清楚，一般认为与血磷降低有关。Heimberg 等（1976）报道实验性尿毒症家兔的骨骼肌细胞对钙的摄取能力下降，Matthews 等（1977）报道使用 1，25-（OH） 2D3能使之得到纠正。认为 1，25-（OH） 2D3的生成减少可能与肌组织的变化有关。（4） 维生素 D 缺乏对骨的影响在近三十年来，大量的资料证明维生素 D 直接或间接地参与骨内进行的所有过程：骨细胞的
45、增生、分化，基质(matrix)的形成、成熟和钙化，骨质的重吸收等；维生素 D 对骨钙、磷的沉积与释放，对体液酸碱度的调节，对骨的结构和物理性能都有直接的影响。由于机体一生中，骨质的更新和重建从停止，所以不论对生长发育中的骨骼或已经发育成熟的骨胳，维生素 D 缺乏都会产生深刻的影响着人体的生长发育。“Robinson 和 Rosenhein （1934）报道，在体外将维生素 D 加于增生的软骨细胞悬 浮液中，对其钙化无作用。Fischmann（1937）在体外培养成骨组织 (osteogenic tissue) ，发现在正常鸡血浆中，骨能钙化：而在维生素 D 缺乏的鸡血浆中，成骨组织只能生成类
46、骨质(ostcoids)和软骨。单独或一并加入钙和磷酸盐，也不能纠正维生素 D 缺乏的影响。Dikshit 和Patwardham（1952）取佝偻病大鼠的胫骨在加和不加维生素 D 的培养基中培养，体外实验证明补充维生素 D 对骨的钙化不起作用，但先给动物维生素 D，然后取骨组织进行体外培养，则有明显的促进钙化的效果。 Migecovsky（1957）用45Ca 研究维生素 D 对钙代谢的影响，发现不论口服或注射，维生素 D 都能使45Ca 进入骨组织的量增加，但还不能确定骨 45Ca 的增加是维生素 D 的直接作用，还是由于血钙进入骨中的增多。(Crenshaw(1974)和 Yoshiki
47、 等（1974）报道血清钙含量与骨质钙化直接有关，维生素 D 对骨质钙化的作用是间接的。”维生素 D 的活性代谢物对骨的主要作用是促进骨盐的溶解，动员钙、磷释出。骨组织培养实验证明，1，25-（OH） 2D3 的效应比 25-（OH）D 3 大 100 倍，但维生素 D 却无此作用。1，25-（OH）2D3 与 PTH 的作用相似，能诱导破骨细胞的生成，并使其机能加强，靠破骨细胞内溶酶体释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收，以利于新骨生成。但 PTH 作用于骨时需有 1，25-（OH）2D3 参加，而 PTH 缺乏时，1，25-（OH）2D3 也可以直接对骨起作用。5.临床表现佝偻病和骨软化症
48、是维生素 D 缺乏在临床特有的表现，二者都是由于维生素 D 缺乏，钙、磷代谢障碍，骨失去正常钙化能力而发生的同一种病，根据是：维生素 D 对二者均有显著疗效；发病季节均多见于冬、春季，寒冷地区发病率高；母亲患有骨软化症时，婴幼儿也常患佝偻病；骨质的病理变化一致。但佝偻病发生于生长发育中的儿童，骨软化症发生于成年人，所以临床一般也存在着某些差别。（1）佝偻病佝偻病的临床表现主要是神经精神症状和骨胳的变化。“神经精神症状常见于病的初期和极期，患儿不活泼、食欲减退、容易激动、脾气乖张、睡眠不安、夜间常惊醒哭闹、多汗（在头部更明显），并在痉挛和手足搐搦等症状。骨胳的变化与年龄、生长速率及维生素 D 缺
49、乏的程度等因素有关。颅骨软化多发生在 39 月的婴儿。轻者前囟边缘软化，闭合迟（出生后 18 个月尚未闭合）。重者颞枕部呈乒乓球样软化。额骨、顶骨及枕骨，由于类骨质增生而隆起，形成方颅，或因睡眠压迫而变形。病儿出牙迟，有出生后十个月尚未出牙或 3 岁以下乳齿尚未齐者。佝偻病儿的牙齿排列和发育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，触诊可摸到钝圆形隆起，在第 610 肋最明显，外观似串珠（rachitic rosary）。1 岁以内的小儿胃肋骨软化，胸廓因受膈肌收缩而内陷，呈现沿胸骨下缘水平的凹沟，称为赫氏沟（Harrisons groove）。2 岁以上病儿可见有鸡胸等胸廓畸形；四肢，长骨干骺端肥大，尤以腕部明显，桡骨、尺骨端呈钝圆形隆起，开似手镯（6 个月到 3 岁的重度佝偻病儿多见）。上下肢均可因承重而弯曲变形，能爬行时可发生上肢弯曲，较大的儿童能站立行走时则发生下肢变曲，出现：“O”型腿或“X”型腿。检查时取立位，两腿靠拢，膝关节相距 3cm 以下者为轻度“O”形腿，36cm 者为中度，6cm 以上者为重度。“X”型腿的检查标准与此相同，但检查时两膝告拢，测两踝
