1、高甘油三酯血症及其心血管风险管理的中国专家共识介绍,赵水平,2016年国内外最新血脂指南发布 高甘油三酯血症的规范治疗值得关注,1. 中国成人血脂异常防治指南南制订联合委员会. 中华心血管病杂志, 2016,44(10): 833-853. 2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. Eur Heart J, 2016, 37(39):2999-3058.,中国 指南,2016 中国成人血脂异常防治指南1 若TG 水平仅轻、中度升高2.35.6 mmol/L，为了防控ASCVD危险，虽然以降低LDL-C 水平为主要目标，但同时应强调非-HDL-C
2、需达到基本目标值。经他汀治疗后，如非-HDL-C仍不能达到目标值，可在他汀类基础上加用贝特类、高纯度鱼油制剂,ESC EAS,2016 欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂管理指南2 TG2.3mmol/L的高危人群建议药物治疗 他汀治疗后TG仍2.3mmol/L的高危患者可考虑联合使用非诺贝特,致动脉粥样硬化性血脂异常的欧洲专家共识 和临床实践指导先后发表,1. Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C. Bonadonna, et al. Atherosclerosis Supplements, 2015, 19: 1-12. 2. Rob
3、erto Ferrari, Carlos Aguiar, Eduardo Alegria, et al. Eur Heart J Suppl. 2016,18,C2-12.,高甘油三酯血症及其心血管风险管理的中国专家共识 于2月24日发表于中华心血管病杂志,中国国家胆固醇教育计划委员会,专家组成员,陈璐璐 董吁钢 胡大一 姬秋和 李光伟 陆国平 陆菊明 李强 卢新政 廖玉华 彭道泉 田浩明 魏盟 吴平生 徐标 肖新华 严励 叶平 赵冬 邹大进 赵水平,LDL-C仍是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病 危险因素,IDL,VLDL,促动脉粥样硬化,抗动脉 粥样硬化,LDL,HDL,CM,TRL: tr
4、iglycerides-rich lipoprotein，富含甘油三酯脂蛋白,尽管他汀可以有效降低心血管风险， 但仍然存在心血管剩留风险,Uchechukwu K. Sampson, Sergio Fazio, MacRae F. Linton, et al. Curr Atheroscler Rep, 2012, 14(1):1-10.,他汀类药物研究,HTG的临床诊断,注：甘油三酯（Triglyceride，TG）水平指空腹（禁食12小时以上）,HTG的病理生理机制（外源性途径）,Nordestgaard BG, Varbo A. Lancet, 2014, 384(9943):626-3
5、5.,TG主要存在于富含TG脂蛋白（乳糜微粒和VLDL及其残粒）中。 乳糜微粒体积太大不能进入内皮下，但其残粒（Remnant）和LDL一样，可进入内皮下，其中的TG被脂蛋白脂酶（LPL）降解之后形成游离脂肪酸（FFA），引起局部炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。,HTG的病理生理机制（内源性途径）,Verges B. Diabetologia, 2015, 58:886-899.,AD, 致动脉粥样硬化性血脂异常; Apo, 载脂蛋白; c，胆固醇; CE, 胆固醇酯; CETP, 胆固醇酯转移蛋白; FFA, 游离脂肪酸; HDL, 高密度脂蛋白; HL, 肝脂肪酶; LDL,
6、低密度脂蛋白; TG, 甘油三酯; VLDL极低密度脂蛋白,胰岛素抵抗者或HTG患者脂蛋白代谢转换关系,专家共识,2型糖尿病患者常伴HTG，并伴低HDL-C血症（HDL-C水平 1.0 mmol/L）；LDL-C水平正常或轻度升高,我国HTG的流行病学 中国成年人血脂异常以低HDL-C血症、HTG为主,李剑虹, 王丽敏, 李镒冲, 等. 中华预防医学杂志, 2012, 46(5):414-418.,中国血脂异常患者患病率,该流调共纳入全国50550例患者，其中43368例患者有完整的血脂数据，纳入分析,DYSIS-China: 他汀治疗后仍有较高的HTG和/或低HDL-C,Zhao S, Wa
7、ng Y, Mu Y, et al. Atherosclerosis. 2014, 235(2):463-9.,DYSIS-China,共纳入覆盖全国6个大区、27个省市、122家医院，共计入选25317例服用他汀至少3个月以上的患者，结果显示： 仍有高达47.6%的患者伴HTG和/或低HDL-C血症； 在极高危患者人群中，其比例更高达74.2%。,专家共识,我国HTG患病率高，经他汀治疗后仍有大量的患者TG未达标，治疗尚不充分，需要关注。,HTG 和心血管风险,流行病学研究及荟萃分析,他汀治疗基础上TG与心血管风险,非-HDL-C 与心血管风险,基因学研究,甘油三酯（TG）水平最高五分位与最
8、低五分位人群比较： 甘油三酯与致死性CHD风险之间存在较强的独立相关性。,亚太人群荟萃分析发现高TG与CHD及卒中相关,Patel A, Barzi F, Jamrozik K, et al. Circulation, 2004, 110(17):2678-86.,26项前瞻性队列研究荟萃分析,TG每升高1mmol/L，心血管死亡风险增加13%,Liu J, Zeng FF, Liu ZM, et al. Lipids Health Dis, 2013, 12(1):159.,61项前瞻性研究荟萃分析及系统综述,TG水平每升高 1mmol/L，,心血管死亡风险,13%,在2型糖尿病患者中， T
9、G每升高1mmol/L，冠心病风险增加63%,Sone H, Tanaka S, Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(11):3448-56.,JDCS研究,日本59家医院参加的前瞻性研究，共纳入940名男性（平均年龄57.87.1岁）及831名女性（平均年龄58.76.8岁）无心血管并发症病史的2型糖尿病患者，平均随访7.86年。,TG水平升高与CHD患者全因死亡率升高独立相关,Klempfner R, Erez A, Sagit BZ, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2016,
10、9(2):100-8.,BIP研究-22年随访结果,全因死亡校正风险比,大庆研究23年随访结果： 甘油三酯升高使心血管病的风险升高了27%,YA LI AN, PING ZHANG, JINPING WANG et al. Hypertriglyceridemia Predicts Cardiovascular Events in Chinese Adults: 23-Year Follow-up of DaQing Diabetes and IGT Study (DQDIS) ).abstract,23-Year Follow-up of DQDIS,受试者中34%为高甘油三酯血症 （HTG
11、定义为基线血浆甘油三酯水平1.7 mmol/L） 校正年龄、性别以及基线吸烟、BMI、血压、血糖和总胆固醇水平之后，HTG组较非HTG组的CVD风险高27%；基线甘油三酯水平每增加一个单位，将带来8%的首次CVD风险升高。,HTG 和心血管风险,流行病学研究及荟萃分析,他汀治疗基础上TG与心血管风险,非-HDL-C 与心血管风险,基因学研究,经他汀治疗LDL-C达标的TG2.3mmol/L伴低HDL-C患者心血管风险显著高于其他患者,ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. Effects of combination lipid the
12、rapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-1574.,ACCORD 血脂研究,他汀+安慰剂组患者 LDL-C=2.06mmol/L,平均随访5年， 主要心血管事件的发生率（%）,+71%,使用强化他汀治疗后，TG2.3mmol/L的患者 心血管风险仍显著高于其他患者,Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after ac
13、ute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol, 2008, 51(7): 724-730.,PROVE IT-TIMI 22研究,30天死亡、MI或再发ACS的发生率（%）,+27% P=0.001,LDL-C 1.81mmol/L,治疗中TG水平,空腹TG水平升高与ACS的短期及长期风险密切相关,Schwartz GG, Abt M, Bao W, DeMicco D, et al. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(21):2267-75.,MIRACL 和dal-OUTC
14、OMES 研究,ACS的短期风险,ACS的长期风险,随访周数,随访年数,事件风险,事件风险,TG1.7mmol/L患者的心血管事件风险比 较TG1.7mmol/L患者显著升高,Faergeman O, Holme I, Fayyad R, et al. Am J Cardiol, 2009, 104(4):459-63.,IDEAL 和 TNT 研究,任何心血管事件的累计风险,TG1.7mmol/L (n=4,661),TG1.7mmol/L (n=11,118),发生任何心血管事件的时间（年）,HR 1.33, 95% CI 1.24 to 1.43, p0.001,HTG 和心血管风险,流
15、行病学研究及荟萃分析,他汀治疗基础上TG与心血管风险,非-HDL-C 与心血管风险,基因学研究,多项遗传学研究证实， 高TG与ASCVD具有因果关系,多项大型基于人群的研究显示，与甘油三酯代谢密切相关的多个基因突变导致的遗传性TG水平改变，同时伴随着一致性的CHD风险的改变,TG水平与CHD风险变化一致,HTG 和心血管风险,流行病学研究及荟萃分析,他汀治疗基础上TG与心血管风险,非-HDL-C 与心血管风险,基因学研究,非HDL水平与冠心病死亡风险相关,Takahiro Ito a, Hisatomi Arima a,b,c, Akira Fujiyoshi et .al. Internat
16、ional Journal of Cardiology 220 (2016) 262267.,NIPPON-DATA 90 研究,该前瞻性研究纳入了8838例患者，自1990年以来总随访时间约为20年，最终6701例患者纳入了该研究分析中，旨在观察在日本人群中non-HDL水平与致死性心梗及卒中的相关性，结果发现在矫正了多因素后，non-HDL水平与由冠心病引发的死亡风险相关。 Non-HDL=TC-HDL-C 涵盖所有的致动脉粥样硬化脂蛋白,校正后的相对风险比 ( HR值),mmol/L,*: 趋势p值=0.01,对于LDL-c已达标的患者， 非HDL-c升高伴随着更高的心血管风险,Carl
17、os Aguiar, Eduardo Alegria, Riccardo C. Bonadonna, et al. Atherosclerosis Supplements, 2015, 19:1-12.,将LDL-c控制在目标水平以下的患者如未同时达到非HDL控制标准发生心血管事件风险增加32%,相对风险,专家共识,观察性的前瞻性队列研究、基因学研究、RCT及荟萃分析等均证实，TG升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。在LDL-C达标的情况下，应积极控制TG水平，使非-HDL-C达目标水平（LDL-c目标值+ 0.8 mmol/L）。,TG升高和HDL-c降低与微血管并
18、发症风险相关,Sacks FM, Hermans MP, Fioretto P, et al. Circulation, 2014, 129(9):999-1008.,REALIST 研究-TG或HDL-c水平变化五分位数值与微血管风险的OR值,糖尿病肾病或视网膜病变,糖尿病肾病,视网膜病变,TG相邻五分位OR值 (95% CI) (0.5 mmol/L),1.16 (1.11, 1.22),1.20 (1.13, 1.28),1.04 (0.98, 1.11),该研究是一项在13个国家完成的病例、对照研究，纳入2535例糖尿病患者，其中1891例伴肾脏疾病，1218例伴视网膜病变。旨在观察甘
19、油三酯和高密度脂蛋白对患者肾脏微血管病变和视网膜的影响。结果显示，甘油三酯水平升高增加2型糖尿病患者微血管病变风险。,专家共识,在2型糖尿病患者中，HTG与糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生发展相关，是糖尿病微血管病变的重要危险因素。,非诺贝特可以显著减少高TG伴低HDL-c的 2型糖尿病患者的心血管风险,Scott R, OBrien R, Fulcher G, et al. Diabetes Care, 2009, 32(3):493-8.,FIELD 研究,心血管死亡、MI、冠状动脉/颈动脉事件或血运重建相对风险,p0.05,p0.05,p=0.005,低HDL-C定义： 男性1.03m
20、mol/L女性1.29mmol/L,在FIELD研究中，9795例基线时没有他汀适应证的患者被随机分组，接受非诺贝特单药治疗或安慰剂治疗；然而，在为期5年的研究过程中，每一治疗组均可以开始一种他汀或其他降脂药物治疗,在他汀类药物基础上加用非诺贝特治疗 在降低剩留CV风险上的作用,ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, et al. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-74.,ACCORD 血脂研究,TG2.3mmol/L HDL-C0.88mmol/L,治疗5年预防1例事件的需治疗人数（NNT）=20,*: p0.05,
21、*,随访5年，主要心血管事件发生率 (%),贝特类药物在降低剩留CV风险上的作用,Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2010, 363(7):692-694.,贝特类荟萃分析,致动脉粥样硬化性血脂异常患者,所有其他患者,该荟萃分析共纳入了来自5项安慰剂对照研究（ACCORD、FIELD、BIP、HHS和VA-HIT）的4726名AD受试者（按照ACCORD-Lipid标准来定义）,FIELD研究证实 非诺贝特可降低2型糖尿病患者微血管事件的风险
22、,FIELD-微血管并发症,相对风险,ACCORD Eye研究中, 非诺贝特显著减少DR进展达40%,ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, et al. N Engl J Med, 2010, 363(3):233-44.,ACCORD-EYE分支研究,ARR = 3.7% NNT = 27,P=0.006 OR 0.60 95% CI 0.42-0.87,DR进展发生率 (%),以尿白蛋白/肌酐比值表示 mg/g,与既往DAIS/FIELD研究2,3结论 一致,非诺贝特显著减少蛋白尿,ACCORD Study Group,
23、Ginsberg HN, Elam MB, et al. N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-74. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Lancet, 2005, 366(9500):1849-61. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, et al. Am J Kidney Dis, 2005, 45(3):485-93.,ACCORD血脂研究1：白蛋白尿发生率,专家共识,对于已经使用他汀治疗的HTG患者，加用贝特类药物治疗可以进一步改善血脂水平，延缓2型糖尿病患者的微血管病变进展，亚组分析显示
24、降低大血管事件风险。主要的临床证据来自非诺贝特的研究。,HTG的药物治疗,非诺贝特使用临床建议,注：不需要采取非标准的给药方案，如隔天给药,专家共识,贝特类药物可以有效降低TG，升高HDL-C，可以降低患者的大血管剩留风险，对于合并2型糖尿病的患者可以降低微血管病变的进展。由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，建议对HTG的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。,HTG治疗流程和方案推荐,专家共识要点一览,我国HTG患病率高，经他汀治疗后仍有大量的患者TG未达标 在LDL-C达标的情况下，应积极控制TG水平，使非-HDL-C达目标水平 HTG与ASCVD及2型糖尿病微血管并发症的发生发展相关 对于已经使用他汀治疗的HTG患者，加用非诺贝特治疗可以进一步改善血脂水平，延缓2型糖尿病患者的微血管病变进展，降低HTG患者大血管事件风险 由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，建议对HTG的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特,
