1、神经递质 neurotransmitter,第一节 概 述,化学突触传递学说与神经递质的发现,Elliot(1904)首次提出化学突触传递；Loewi(1921)实验证实了化学性突触传递的过程。,神经肽与神经调质,在许多神经元中，神经肽和传统递质共存，在神经元中有众多参与神经调节的化学信使物质，并不是所有的化学信使都可以作为递质。 神经调质的提出，补充和完善了神经调节的作用机制。,Von Euler等(1931)从肠及脑组织中提取P物质是最早发现的神经肽。 20世纪60年代后期，提出了神经肽的概念。,一、神经递质(neurotransmitter),由突触前膜释放、具有在神经元之间或神经元与效
2、应细胞之间传递信息的一些特殊化学物质。,（一）神经递质的概念及其具备的条件,1. 概念,2. 具备的条件,在突触前神经元内具有合成递质的前体物质与酶系统，能合成递质贮存于囊泡内。,神经冲动到来时，囊泡内递质能释入突触间隙。,递质可作用于突触后膜上的特异受体，产生特定生理效应。,在突触部位存在着能使递质失活的酶或使递质移除的机制。,递质的突触传递作用，能被递质激动剂或受体阻断剂加强或阻断。,3. 神经递质分类,按递质分子大小和化学性质：,“经典”的小分子递质 大分子神经肽 气体信使分子,随着神经科学的发展，新的神经递质特别是神经肽的不断出现，使神经递质的数量和种类增加，按不同的分类方式可有不同的
3、类型。,按递质信息传递的时程 ：,快突触传递 慢突触传递,4 神经递质释放过程动作电位到达突触前末 梢，Na+内流，造成突触前 膜去极化，引起突触前膜 中的电压门控性Ca2+通道开 放，细胞外Ca2+内流，进 入前膜内的Ca2+触发囊泡 向前膜靠近，融合,胞裂 外排，将所含递质释放入 突触间隙。,Nature Rev. Neurosci., 2004,神经递质的释放方式：量子释放理论 量子释放（quantal release）理论的主要内容是：递质的释放是以胞裂外排的形式进行的，一个囊泡所含的递质的量，为递质释放的“最小包装”，一次神经冲动在突触前膜引发的递质释放的总量取决于参与递质释放的囊泡
4、数目。 最初提出这一假说是根据两栖类运动终板进行的电生理观察。 递质的量子释放也在中枢化学性突触处证实，中枢一次传入兴奋引发的囊泡外排数在1-10个之间，远少于终板处。,影响神经递质释放的因素 （1）突触前末梢去极化是诱发递质释放的关键因素： 动作电位幅度和时程； 影响动作电位幅度和时程的因素:细胞的状态，静息膜电位,阈电位等。,各种细胞的静息膜电位和动作电位有差异,细胞内环境的影响,二、神经调质（neuromodulator）,在神经系统中，有一类其本身不负责跨突触膜的信息传递或不直接引起突触后效应细胞的功能改变，而是对递质的突触传递效率起调节作用的化学物质 。,概念,. 基本特征,可为神经
5、细胞、胶质细胞和其他分泌细胞所释放。 间接调制主导递质在突触前末梢的释放及其基础活动水平。 调制突触后效应细胞膜受体的数量和反应性，从而增强或削弱递质的效应。,一直认为一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放一种递质，这一原则称为戴尔原则（Dale Principle）。近年来，发现有递质共存现象，包括经典递质、神经肽的共同或相互共存。,神经递质与神经调质实际上并不能绝对割裂开来，往往同一种神经化学调节物的具体作用，在某种情况下起递质作用，而在另一种情况下起调质作用。,神经递质与调质共存的现象，有3种形式： 不同经典递质共存，如NA与ACh共存于发育中的交感神经节，5-HT与GABA共
6、存于中缝背核，DA与GABA共存于中脑黑质等； 经典递质与神经肽共存，如脑内蓝斑核中的NA神经元含有神经肽Y（NPY），中缝大核的5-HT神经元含有SP与TRH，颈上交感神经节神经元有NA和脑啡肽共存等； 不同神经肽共存，如下丘脑弓状核有-内啡肽（- EP）与ACTH共存，下丘脑室旁核大细胞有SP与VIP的共存，降钙素基因相关肽（CGRP）与SP共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。,两种递质均经突触间隙作用于同一突触后细胞的一种或两种受体，共存的辅递质或调质对突触后细胞上主递质的受体数量和反应性起调制作用。 一种递质激活突触后细胞的一种受体，另一种递质则阻断另一种受体。 一种递质作用于突触后
7、细胞，另一种递质则作用于突触前末梢自身受体，共存的经典递质与神经肽可互相调节彼此的释放。 一种递质作用于突触后细胞，另一种递质作用于其它神经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。 一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。,两种共存的递质或调质在神经化学传递中可能五种作用模式：,. 神经递质与调质的相互作用,第二节 乙酰胆碱及其受体 acetylcholine & acetylcholine receptor,凡释放 acetylcholine （Ach）作为递质的神经纤维，称为胆碱能纤维。,全部交感和副交感神经的节前纤维,副交感神经的节后纤维,交感神经的小部分节后纤维,躯
8、体运动神经元,包 括：,中枢神经元,一、乙酰胆碱的代谢,神经递质的代谢包括递质的合成、贮存、释放、降解与失活等步骤。在神经递质中，不同递质代谢的底物和酶有所不同。,血液,（一）乙酰胆碱的合成与降解,胆碱 （ch）,乙酰辅酶A （AcCoA）,胆碱乙酰化酶 （ChAT）,乙酰胆碱 （Ach）,释放 Ach,乙酰胆碱酯酶 （ChE）,ch,乙酸,+,+,量子式释放,重新摄取,神经元末梢,磷脂酰胆碱,肝脏,贮备,神经胶 质细胞,丙酮酸 脂肪酸,末梢 线粒体,高亲和力载体转运,HC-3,肉桂吡啶 衍生物,* 生物合成的调节,胆碱的供应,胆碱转运体,高亲和力 Km = 0.4 - 4 M 主动转运Na+
9、/ATP dependent受胞质内ACh和胆碱浓度调节,低亲和力 Km = 40 100 M 被动扩散,* 生物合成的调节,药物影响,密胆碱(HC-3): 与胆碱竞争高亲和力胆碱转运体，阻断 胆碱转运,三乙基胆碱(TEC)： 胆碱类似物，与乙酰辅酶A生成伪递质， 干扰Ach的正常功能,4-(1-萘乙烯)吡啶： 胆碱乙酰化酶的专一抑制剂,（二）乙酰胆碱的贮存与释放,乙酰胆碱的贮存：,囊泡贮存,乙酰胆碱的释放,胞浆贮存,囊泡释放：释放新合成神经递质,胞浆释放：膜闸门蛋白介导释放,贮存囊泡,活动囊泡,* 影响储存和释放的药物,黑寡妇蜘蛛毒(black widow spider venom)主要成分
10、为 latrotoxin (LTX)，作用突触前膜的特异受体，使阳离子通道持续打开，因而使钙离子大量进入引起ACh的大量释放，一旦囊泡被耗尽，该毒素阻止囊泡重新装入乙酰胆碱，并阻止囊泡向突触前膜活动带移动。,肉毒杆菌毒素(botulinum toxin, BoTX) 已知最毒的天然化合物，成人口服致死剂量为2 g，呼吸道吸入为0.3 g。该化合物通过切割囊泡膜和突触前膜上的SNARE蛋白，阻止囊泡与突触前膜的融合，从而阻止ACh的释放。,* 酶解失活,Acetylcholinesterase AChE 乙酰胆碱酯酶突触后膜 迅速破坏ACh，终止作用 突触前膜 防止ACh的逆行扩散酶解效率 96
11、0 mmol/mg/h 已知酶中最高的一种,乙酰胆碱无突触后重摄取机制,Nature Reviews Neuroscience 2; 294-302 (2001),AChE 抑制剂 (可逆),毒扁豆碱(physostigmine) 可透过血脑屏障 共价可逆，持续时间较长,新斯的明(neostigmine) 不能透过血脑屏障 共价可逆，持续时间较长,依酚氯铵(edrophonium) 静电引力结合，持续时间短,有机磷酸酯类 （化学武器） sarin 沙林 LCt50 = 55 mgmin/m3 soman 梭曼 tabun 塔崩 VX 维埃克斯,AChE 抑制剂 （不可逆）,二、乙酰胆碱的受体及
12、其信号转导,乙酰胆碱受体（AchR）可根据其药理特异性配体的不同分为毒蕈碱受体（muscatinic receptor，M受体）和烟碱受体（nicotinic receptor，N受体）两类。因为它们可分别被毒蕈碱和烟碱所激动，产生毒蕈碱样作用（M样作用）与烟碱样作用（N样作用）。,Receptors,Muscarinic receptor（毒蕈碱样受体）,Nicotinic receptor （烟碱样受体）,G蛋白偶联受体 (代谢型受体, metabotropic ) 分型：M1,M2,M3,M4,M5,配体门控离子通道受体(离子型受体, ionotropic ) 分型：外周N受体 骨骼肌/
13、电器官N受体神经节N受体中枢N受体 -BGT不敏感受体-BGT敏感受体-BGT: -bungarotoxin-银环蛇毒,（一）M受体,1M受体的亚型与分布,根据M受体对不同选择性激动剂或拮抗剂亲和力的高低，M受体可分为M1、M2、M3、M4和M5五种药理亚型。,（1）外周M受体,外周M受体主要是M1、M2和M3亚型，主要分布在外周Ach能节后纤维所支配的效应细胞上 。,M2受体主要分布在心脏， M1和M3受体主要分布于外分泌腺， M2和M3受体主要存在于各种组织平滑肌近年来的资料还表明: 交感神经节中也存在M受体，M1M3受体均有分布。,（2）中枢M受体,M1受体主要分布于大脑皮层锥体细胞、海
14、马、尾核头部、丘脑腹侧核、中脑与延髓； M2受体位于大脑皮层浅表层神经元特别是感觉区、运动区、听区与视区。下丘脑、脑桥与延髓也有M2受体。 M3受体的分布与M1、M4受体相似。 M4受体分布在基底前脑和纹状体。 M5受体分布在黑质。,2M受体的信号转导,M受体属G蛋白偶联的代谢型受体，有7个跨膜结构域，在Ach的作用下，M受体首先与G蛋白结合诱导一系列生化反应，然后通过第二信使或直接调节细胞膜上的离子通道功能状态，产生一系列生理效应。,（1）M1和M3受体,通过Gq蛋白激活磷脂酶C，促使二酰甘油（DG）与三磷酸肌醇（IP3）等第二信使物质的产生，DG激活蛋白激酶C（PKC），关闭K+通道，开放
15、Ca2+通道，产生细胞膜的去极化，引起平滑肌收缩或兴奋性突触后电位（EPSP），使突触后神经元兴奋；IP3则可通过IP3-Ca2+途径动员内质网贮存Ca2+的释放，使细胞内Ca2+升高，引发腺体分泌、平滑肌收缩和突触前神经递质释放等多种生理效应。,通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶系统，进而激活蛋白激酶A，关闭K+通道，开放Ca2+通道，使突触后神经元兴奋。,（2）M2受体,激活Gi蛋白后，可抑制腺苷酸环化酶（AC）系统，使细胞内cAMP含量减少，蛋白激酶A（PKA）活性降低，导致心肌细胞膜上Ca2+通道关闭，心肌细胞膜超极化；AC抑制，还可使平滑肌细胞膜K+通道关闭，平滑肌细胞膜去极化。,激活GK
16、蛋白后，其游离的亚单位激活磷脂酶A2，促使花生四烯酸的代谢，其代谢产物使K+通道开放，产生IPSP，抑制突触后神经元的活动，或导致心肌细膜超极化。,Excitatory,Inhibitory,（二）N受体,1N受体的亚型与分布,N受体是个受体家族，分为外周N受体与中枢N受体。,中枢N受体有两种类型，-银环蛇毒（-BGT）不敏感受体/中枢神经元N受体与-BGT敏感受体。,（1）中枢N受体,主要存在于大脑皮层浅层、丘脑、下丘脑、海马、扣带回、脑干、小脑、脊髓Renshaw细胞等部位。根据该受体在不同部位的可能功能又分为突触前N受体与突触后N受体。,（2）外周N受体,骨骼肌-电器官N受体：又称N2受
17、体，主要分布于神经骨骼肌接头的终板膜和电鱼的电器官上。,外周N受体分为神经节N受体、骨骼肌电器官N受体、突触前N受体。,神经节N受体，又称N1受体，位于自主神经节的突触后膜。,突触前N受体可作为自身受体，存在于外周Ach能神经的突触前末梢部位。,2N受体的信号转导,N受体属配体门控离子通道受体，它们是由多个（一般为5个）亚单位聚合围成允许阳离子通透的孔道，除了让Na+流入和K+流出外，还允许Ca2+、Mg2+流入，Na+的进胞量大于K+的出胞量。,乙酰胆碱的N受体结构及其信号转导,三、乙酰胆碱的主要生理功能,（一）Ach在外周的功能,Ach是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生
18、其生理学效应。,（1） M受体（毒蕈碱性受体）,分布绝大多数副交感节后纤维支配的效应器（少数肽能纤维支配的效应器除外），以及部分交感节后纤维支配的汗腺、骨骼肌的血管壁上。 效应（M样作用）Ach与M受体结合后，可产生一系列自主神经节后胆碱能纤维兴奋的效应 。 阻断剂阿托品是M受体的阻断剂，能和M受体结合，阻断Ach的M样作用。,M样作用：包括心脏活动的抑制、支气管与胃肠道平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩、消化腺与汗腺的分泌、以及骨骼肌血管的舒张等。,（2） N受体（烟碱性受体）,分布N1受体分布于中枢神经系统内和自主神经节的突触后膜上；N2受体分布在神经-肌接头的终板膜上 。 效应（
19、N样作用 ）Ach与N1受体结合可引起节后神经元兴奋 ；Ach与N2受体结合可使骨骼肌兴奋 。 阻断剂氯筒箭毒碱能同时阻断N1和N2受体 ；六烃季铵主要阻断N1受体；十烃季铵主要阻断N2受体。,（二）Ach在中枢的功能,Ach能神经元在中枢神经系统内的分布极为广泛，它们参与神经系统的多种功能活动。在细胞水平，Ach能神经元对中枢神经元的作用以兴奋为主，它在传递特异性感觉、维持机体觉醒状态、促进学习与记忆以及调节躯体运动、心血管活动、呼吸、体温、摄食与饮水行为、调制痛觉等生理活动均起重要作用。,1感觉与运动功能,在感觉特异投射系统中，第二、三级神经元均属ACh能神经元，如丘脑后腹核内的特异感觉投
20、射神经元就是ACh能神经元，它和相应的皮层感觉区神经元形成的突触，以传递并产生特定感觉。 在运动功能方面，脊髓前角运动神经元是ACh能神经元，其发出的轴突支配骨骼肌运动，该轴突的侧支可与闰绍细胞构成ACh能突触，最终通过闰绍细胞的活动抑制运动神经元的活动； 脑干的躯体、内脏运动传出通路最后一级神经元是ACh能神经元 锥体系中，大脑皮层的大锥体细胞是ACh敏感细胞；锥体外系中，纹状体内（特别是尾核）有ACh递质系统，它和多巴胺递质系统之间的平衡，对于维持机体的运动有重要意义。,2睡眠与觉醒,中枢ACh能系统抑制中缝背核5-HT递质系统触发的慢波睡眠，从而抑制慢波睡眠。 中枢ACh也参与快波睡眠的
21、维持，在实验中将ACh注入猫的侧脑室或脑桥被盖内，均可导致动物产生快波睡眠，而注入密胆碱阻止ACh合成或使用M受体拮抗剂阿托品均可减少快波睡眠，可见快波睡眠可能主要与中枢M受体的激动作用有关。 关于对觉醒的研究证明，脑干网状结构上行激动系统的各个环节都存在ACh递质。实验中，刺激中脑网状结构使脑电出现快波时，皮层的ACh释放量明显增多。 可见，脑干网状结构ACh能上行激动系统和皮层ACh能系统对激活、维持觉醒状态有重要作用。,3学习与记忆,大脑皮层、边缘结构等脑区内富有ACh能纤维。在边缘系统中，尤其是隔区海马边缘叶这条M样ACh能通路与学习记忆功能密切相关，这些脑区损伤可引起学习记忆功能缺陷
22、，出现顺行性遗忘症等。由海马穹隆下丘脑乳头体丘脑前核扣带回海马所构成的海马回路是ACh能通路，阻断M受体后能阻抑信息由短时贮存系统向长时贮存系统转移。海马锥体细胞接受ACh能纤维的传入，锥体细胞上M受体数目减少可能引起记忆减退。 网状结构ACh能上行激动系统和皮层深层锥体细胞ACh敏感神经元组成的非特异ACh能系统，可以激活皮层以维持清醒状态，从而为学习记忆提供基础性活动的背景。说明大脑皮层、边缘系统特别是海马等脑区的ACh能神经系统有调节学习记忆的功能。,* 学习记忆,M受体拮抗剂可抑制记忆的获得 东莨菪碱： 降低正常人回忆数字序列或组物品，以及复 述一段文字的能力。年轻人服用后近期的回 忆
23、障碍，类似老年人健忘症,M受体激动剂可加强学习记忆 槟榔碱: 能增进健康青年对名词序列学习的记忆能 力，能拮抗东琅菪碱对记忆的损害作用。,胆碱脂酶抑制剂可加强学习记忆 毒扁豆碱: 动物学习训练完毕后不久给予，可明显增强动 物对学得行为的保持能力，但与动物的原来学 习能力有关。对原学习成绩低劣者的记忆 能 力有明显提高作用。有量-效关系，中小剂量 (0.3 - 1.0 mg)的毒扁豆碱显著改善正常人或 病人对长时记忆的储存和再现能力，大剂量( 72 mg)则明显损害回忆。,Ach合成阻断剂抑制学习记忆的获得 密胆碱： 小鼠学习结束后，HC-3能显著削弱动物的记忆 能力，且在一定范围内呈现明显的量
24、-效关系,应用胆碱疗法能改善记忆 胆碱： 健康青年受试者单次口服胆碱10克，服药90分 钟后受试者对不相关名词、序列表的记忆能力 显著改善，对原来成绩低劣者尤为明显,4对心血管活动的调节,中枢ACh对心血管活动的作用主要是升高血压。 ACh在延髓头端腹外侧区（RVLM）、脑桥蓝斑（LC）、中脑中央灰质背侧区（dPAG）以及下丘脑后区与内侧核区等部位均有明显升压作用，实验研究表明中枢ACh的升压效应是通过间接地增加外周交感的紧张性来实现的。,ACh & Diseases,* Myasthenia gravis 重症肌无力由于乙酰胆碱受体丧失或功能障碍所引起的以间歇性肌肉无力为特征的一种疾病。,治
25、疗手段抗胆碱酯酶药物 （胆碱酯酶抑制剂） 提高突触间隙ACh浓度，吡啶斯的明 免疫抑制剂 强的松 胸腺切除术,* 老年痴呆 Alzheimer Diseases是一种以记忆缺损为特征的进行性精神疾病。中枢胆碱能传导机制的改变是早老性痴呆患者中枢神经系统最显著的病变，并且与痴呆的严重性相关。胆碱能神经细胞退化、死亡ChAT活力降低ACh合成、释放及突触内含量下降,* 治疗手段补充Ach的前体 胆碱，乙酰-L-肉毒碱乙酰胆碱酯酶抑制剂 提高突触间隙Ach含量ACh释放剂 促进ACh的释放M1受体激动剂M2受体拮抗剂他克林 (tacrine) 1993年，FDA首个批准用于治疗ADdonepezil
26、, phenserine,蛇足石杉,石杉碱甲,第三节 儿茶酚胺及其受体 Catecholamine & Catecholamine receptor,儿茶酚胺 catecholamine CA多巴胺 Dopamine (DA)去甲肾上腺素 Norepinephrine (NE)肾上腺素 Epinephrine (E) 5-羟色胺 5-Hydroxytryptamine(5-HT),儿茶酚胺（Catecholamine，CA）是生物胺类神经递质，包括去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）、多巴胺（dopamine，DA）和肾上腺素（adrenaline，AD）。NA是外周与中枢神经系统
27、的重要递质。DA主要作为中枢递质。AD主要作为激素发挥作用，也可作为中枢递质。,一、儿茶酚胺的代谢,CA的生物合成是以血液中的酪氨酸为底物，在不同部位的神经元通过不同底物酶的代谢产生。,（一）儿茶酚胺的合成与失活,酪氨酸羟化酶（TH）,多巴胺,多巴脱羧酶（DDC）,苯乙醇胺氮位甲基 转移酶（PNMT）,-羟化酶 （DH）,小泡,酪氨酸,多巴,血液循环灭活,Ad,NE,单胺氧化酶（MAO） 氧位甲基转移酶（COMT）,重新摄取,量子式释放,失活：,Neurochemistry,* 生物合成,酪氨酸羟化酶 (TH) 限速酶限速因子，含量少，活性低辅酶 四氢蝶啶 (tetrahydrobiopter
28、in)需氧酶, Fe2+ 4种剪接体497, 501, 524, 528 aa芳香族左旋氨基酸脱羧酶 (AADC) 多巴脱羧酶 (DDC)脑内普遍存在专一性差，含量多辅助因子 磷酸吡哆醛2种剪接体，442, 480 aa,* 生物合成的调节,TH的调节短时程的调节 磷酸化调节(正调控) pSer19,31,40,磷酸化修饰蛋白质构相改变四氢蝶啶 儿茶酚胺类催化活性 ,亲和力,* 生物合成的调节,TH的调节长时程的调节 TH含量的调节(转录，翻译水平)up-regulationchronic environmental stresscaffeine, nicotine, morphinedown
29、-regulationantidepressants 作用于TH基因启动子上的的转录元件CRE, GRE, AP-1, NF-kB sites,TH的调节 TH的选择性抑制剂 甲基酪氨酸(-methylparatyrosine -MT)levodopa (L-dopa)易透过血脑屏障，且跳过了TH这个限速步骤，可以显著提高脑内DA含量* TH被酪氨酸饱和，外周酪氨酸无法自由通过血脑屏障,* 生物合成的调节,DDC的调节-氟甲基多巴能透过血脑屏障，选择性高，作用持久与DDC以共价的方式结合，使DDC失活，作用不可逆-氟甲基对位酪氨酸 -氟甲基多巴,* 生物合成的调节,TH,Neurochemis
30、try,* 生物合成,多巴胺-羟化酶 (DH)完全存在于囊泡内含Cu2+的蛋白质辅酶 Vit C & 富马酸2/3以可溶的形式存在，位于囊泡内1/3与囊泡膜结合* NE只在囊泡中合成,* 生物合成的调节,TH的调节 (同DA)DH的调节Cu2+鳌合剂 disulfiram 双硫醒抑制DH的功能,（二）儿茶酚胺的贮存与释放,儿茶酚胺的贮存：,大致密中心囊泡,儿茶酚胺的释放:,囊泡释放,量子式释放,小致密中心囊泡,NA,反馈调节：突触前2与2受体,儿茶酚胺释放的调节方式:,侧旁神经元控制：,突触后细胞产生PG作用于突触前PG受体，抑制NA的释放。,NA,相邻ACh能神经末梢释放ACh，作用于NA能
31、末梢上的突触前N与M受体，调节NA的释放。,跨突触调节：,* 影响储存和释放的药物,利血平(reserpine) 囊泡单胺类转运体阻断剂抑制DA的重摄取，引起DA的耗竭抑制囊泡对NE的重摄取酚卞明(phenoxybenzamine) 受体阻断剂负反馈调节受阻，使NE释放增加,摄取,* 影响储存和释放的药物,呱乙啶(guanethidine) 细胞膜稳定剂可被NE神经末梢选择性摄入，使膜不易发生去极化，抑制NE的释放。同时其还可以抑制NE的重摄取。拟交感胺(苯丙胺，麻黄碱，间羟胺，酪胺) 囊泡单胺类转运体底物与NE竞争从而抑制NE的重摄取，同时通过置换作用使得囊泡内的NE渗漏到胞质中。,* 消除
32、,重摄取DA转运体 (dopamine transporter, DAT)分布于DA能神经元突触前膜，与DA合成高度一致620个氨基酸，12个跨膜结构域，3个胞外环3个糖基化位点, 5个磷酸化位点Na+/Cl-依赖地耗能过程,* 消除,重摄取NE转运体 (norepinephrine transporter, NET)分布于神经元突触前膜和胶质细胞膜617个氨基酸，12个跨膜结构域，3个糖基化位点Na+/Cl-依赖地耗能过程,* 消除,酶解MAO monoamine oxidase 单胺氧化酶 (MAOA)COMT catechol-O-methyl transferase 儿茶酚胺氧位甲基转
33、移酶,* 影响消除的药物,三环类抗忧郁剂 tricyclic antidepressantsDA NE转运体抑制剂 丙咪嗪 去甲丙咪嗪阿米替林 去甲阿米替林氯丙咪嗪 去甲氯丙咪嗪,单胺氧化酶抑制剂(MAOI)氯吉宁 clorgyline 选择性抑制MAOA,* 影响消除的药物,cocaine(可卡因) DA转运体抑制剂,amphetamine (安非他命) DA转运体的底物与DA竞争从而抑制DA的重摄取，同时通过置换作用使得囊泡内的DA渗漏到胞质中。净结果是使突触间隙DA升高。,甲基安非他命 冰毒,二、儿茶酚胺的受体及其信号转导,（一）去甲肾上腺素受体,1NA受体的分型,NA受体在体内能与肾上
34、腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素等 CA类物质相结合。,2NA受体的信号转导,NA受体均为G蛋白偶联受体。激活NA受体，通过G蛋白的介导，与第二信使偶联，产生一系列的信号转导和生物效应。与NA受体相关的第二信使系统主要有磷脂酰肌醇（PI）系统和腺苷酸环化酶（AC）系统。,（1）PI系统：,当1受体（包括1A、1B、1D）被激活时，主要通过Gq/Go蛋白介导，导致PI水解，产生三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG）等重要化学信使物质。IP3可使细胞内非线粒体Ca2+库释放Ca2+，Ca2+又直接或间接地调控细胞功能；DG可激活蛋白激酶C，从而调控细胞的功能。,1受体主要通过PI系统偶联传递信息。
35、,（2）AC系统：,当受体（包括1、2、3）被激活时，通过GS蛋白介导，使AC活性增加，cAMP增多，继而激活cAMP依赖性蛋白激酶A，通过磷酸化作用改变细胞内一些酶的活性或调控离子通道（K+通道或Ca2+通道）活动，从而产生生物效应。,受体和2受体均可通过AC系统偶联传递信息 。,当2受体（包括2A、2B、2C）被激活时，可通过Gi/o蛋白介导，引起AC抑制，使细胞内cAMP减少，从而产生生物效应。,3. NA受体的分布及其效应,（1）外周NA受体,1受体 2受体 3受体,型型,1受体 2受体,1）受体,分布1受体分布于肾上腺素能纤维所支配的效应器细胞膜上，主要定位于平滑肌；2受体主要分布于
36、肾上腺素能纤维末梢的突触前膜上 。 效应NA与1受体结合后产生的平滑肌效应主要是兴奋性的,包括血管收缩（尤其是皮肤、胃肠与肾脏等内脏血管）、子宫收缩和扩瞳肌收缩等 ; 也有抑制性的效应，如使小肠平滑肌舒张 。NA与2受体对突触前NE的释放进行反馈调节。 阻断剂酚妥拉明可阻断1与2两种受体；哌唑嗪可阻断1受体；育亨宾可阻断2受体。,1受体 ：包括血管收缩（尤其是皮肤、胃肠与肾脏等内脏血管）、子宫收缩和扩瞳肌收缩等；据报道，支气管平滑肌上也有1受体，其效应也是兴奋性的。,1受体：分布于心脏组织中，其作用是兴奋性的。,2受体：分布在平滑肌，其效应是抑制性的，促使支气管、胃肠道、子宫以及血管（冠状动脉
37、、骨骼肌血管等）等平滑肌的舒张。,2）受体,分布1受体主要分布于心脏组织 ；2受体主要分布于平滑肌，包括支气管、胃肠道、子宫、膀胱逼尿肌以及血管（冠状动脉、骨骼肌血管等）等平滑肌； 3受体主要分布于脂肪组织 。 效应NA与1受体结合后产生兴奋性效应，使心脏活动加强；NA与2受体结合后其效应是抑制性的，使平滑肌的舒张。 阻断剂普萘洛尔对1和2受体均有阻断作用；普拉洛尔对1受体有阻断作用；纳多洛尔对2受体有阻断作用。,（2）中枢NA受体,1）中枢NA受体的分布,突触后NA受体：在突触后，1受体的激动作用通常引起神经元兴奋，其作用机制是由于1受体激动时，经1受体的信号转导，促使K+通道关闭，K+外流
38、减少，从而引起神经元的去极化所致；而2受体激动时，则K+通道开放，K+外流增加，导致神经元超极化而产生抑制效应。,2）中枢NA受体的激动效应,突触前NA受体：与外周突触前NA受体的激动效应相似。突触前2受体起自身受体的作用，反馈性地抑制NA的释放。2受体激动时，通过Gi蛋白介导，抑制细胞内cAMP的生成和蛋白激酶A的活性，从而抑制蛋白激酶A对N型Ca2+通道的磷酶化作用，引起Ca2+通道关闭，Ca2+内流减少。突触前受体易化NA的释放，该作用是通过GS蛋白的介导，增强cAMP调制的磷酸化过程，使Ca2+通过开放所致。,（二）多巴胺受体,1DA受体的分型,根据它们对AC活力、G蛋白的不同影响及受
39、体信号转导过程与特异性配体的不同，可分为D1和D2两种亚型。,2DA受体的信号转导,DA受体为G蛋白偶联受体。激活DA受体，通过G蛋白的介导，作用于腺苷酸环化酶（AC）系统，通过第二信使偶联，产生一系列的信号转导和生物效应。,（1）D1受体家族,D1家族中的两种亚型受体（D1和D5）被多巴胺激活后，主要通过GS蛋白介导，增强AC活力，进而激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA），PKA可使靶蛋白磷酸化，产生生理效应。这种被PKA激活的磷酸化蛋白，可被蛋白磷酸酶I去磷酸化，从而失去其生理效应。,（2）D2受体家族,D2受体被多巴胺激活后，主要通过Gi/O蛋白介导，抑制AC活性与cAMP的形成，激活
40、K+通道，引起细胞膜超极化，抑制电压依赖性Ca2+内流。D2受体激活还可直接抑制电压门控性Ca2+通道的开放，阻止Ca2+内流。此外，D2受体还可通过GO蛋白介导，抑制磷酯酶C（PLC）对二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）的水解作用，阻止IP3和DA的生成，使细胞内Ca2+浓度降低。,3DA受体的激动效应,DA受体可分布于突触前和突触后部位，它们的激动效应各异 ，低剂量激动剂优先激动自身受体，增大剂量时可同时激动突触后受体。,突触前受体： 位于胞体-树突的D2自身受体激动时，能负反馈调控神经冲动，抑制DA能神经元的放电活动。位于神经末梢的突触前D2自身受体激动时，能负反馈调节DA的释放，或者负反馈调
41、节酪氨酸羟化酶（TH）活性，抑制DA合成。 突触后受体: D1家族受体：主要激动效应，一是参与运动的调节，如运动的启动与协调等，这可能是分布于基底神经节的D1受体功能；其二是通过皮层和海马等部位参与某些高级神经活动 。 D2家族受体：D2受体主要调节垂体激素的分泌； D2受体也是I型精神分裂症等精神疾病药物作用的靶点。,三、儿茶酚胺的主要生理功能,（一）NA的生理功能,NA是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生其生理学效应。,1. NA在外周的功能,NA:,凡能释放NE作为递质的神经纤维，称为肾上腺素能纤维 。,包 括：,大部分交感神经节后纤维,包 括：交感神经兴奋效应。,2.
42、 NA在中枢的功能,中枢NA能神经元胞体主要集中在延髓和脑桥，按其纤维投射不同的途径分为NA能上行投射系统与NA能下行投射系统。该系统参与机体学习与记忆、觉醒与睡眠、情绪、内脏功能、神经内分泌活动以及心血管活动与镇痛等多种功能活动的调节。,（1） 学习与记忆,NA对学习记忆有重要调节作用。目前认为，中枢NA递质系统是学习记忆的加强系统，能增强学习记忆保持过程。关于NA增强学习记忆的作用机制，可能是通过调节广泛脑区内的突触传入活动，增强环境中有意义的信息传入，抑制其他刺激传入的干扰，以加强对信息的“筛选”作用，提高注意力，促进信息的贮存和再现。,（2）觉醒与睡眠,NA对中枢神经元的作用，既有兴奋
43、也有抑制效应。NA的兴奋作用主要表现在脑电和行为两个方面。电刺激NA能上行通路背束，可在实验动物引起脑电出现去极化的低幅快波，这一现象称为“脑电觉醒”。若损毁背束或使用受体拮抗剂，则动物的觉醒皮层电活动显著减少，慢波睡眠明显延长。提示NA能上行背束与紧张性激醒作用有关，即有助于维持中枢神经系统的觉醒状态。NA对睡眠的影响，目前认为NA能神经元胞体集中的蓝斑中、后部是执行快波睡眠的神经结构。,（3）调节情感活动,NA能上行通路腹束投射到边缘前脑和下丘脑等部位，从而参与其功能活动的调节。一般认为，NA的作用仅局限于提高中枢的醒觉水平，使精神活动易化，从而改善情感的表达。,（4） 对心血管活动的调节
44、,不同部位的NA能神经元对心血管活动的作用不同。实验表明，电刺激NA能神经元密集的脑桥蓝斑区或化学刺激下丘脑后区等部位的受体，可引起交感活动增强，血压升高，心率加快。激活下丘脑前区、视前区、延髓腹外侧区（VLM）、孤束核（NTS）、脊髓等部位的受体，可引起血压下降、心率减慢。,（5） 在镇痛中的作用,实验表明，脑内NA主要通过1受体拮抗吗啡镇痛与针刺镇痛；但脊髓内NA则加强吗啡镇痛和针刺镇痛，且证明脊髓内NA的针刺镇痛效应是通过受体实现的。,（二）中枢多巴胺生理功能,DA能神经元胞体主要位于中脑和间脑，其脑内DA能系统的神经元主要分布在黑质-纹状体、中脑-边缘系统、中脑-大脑皮层以及结节-漏斗
45、部分。其主要生理功能分别与躯体运动、情绪精神活动以及神经内分泌活动有关。此外，中枢DA能系统对心血管、胃肠道的功能活动也有影响。,DA & Diseases,* Parkinsons disease (PD) 帕金森病投射至纹状体的黑质DA能神经元死亡,运动性疾病,* Huntingtons disease 慢性进行性舞蹈病纹状体GABA能神经元死亡，对DA系统的抑制减弱,* Tatdive dyskinesia 迟发性运动障碍纹状体DA受体超敏，导致DA与Ach功能失去平衡,* Schizophrenia 精神分裂症是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的
46、一类最常见的精神病。病因尚未明确，目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。发病率 0.2 0.6 1%,多巴胺能系统与精神分裂症的关系密切拮抗多巴胺能神经元传递的药物对精神分裂症均有治疗作用DA受体激动剂或加强DA作用的药物可以诱发或加重该病可能机制DA受体超敏(D2受体数量增加)DA合成释放增加DA降解受阻DA与其他递质(Glutamate)之间的功能失衡，谷氨酸和多巴胺在大脑皮层上表现出相互拮抗的作用。 谷氨酸信号减弱似乎是一个主要的发病诱因,谷氨酸和多巴胺在大脑皮层上表现出相互拮抗的作用,* 治疗手段DA D2受体阻断剂 Clozapine 氯氮平，Risperdal
47、利培酮* 目前正在开发的药物 增加谷氨酸能系统 NMDA型谷氨酸受体激动剂 甘氨酸（Medifoods 公司）D-丝氨酸（Glytech公司） AMPA型谷氨酸受体激动剂 CX516（Cortex制药公司） 代谢型谷氨酸受体调节剂 LY354740（Eli Lilly公司）,第四节 5-羟色胺及其受体,5-hydroxytyptamine & 5-hydroxytyptamine receptor,5-羟色胺（5-hydroxytyptamine，5-HT）在化学结构上属于吲哚胺，它由吲哚和乙胺两部分构成。在体内，5-HT主要分布在消化道、血液和中枢神经系统内，中枢和外周的5-HT分属为两个独
48、立的系统。,一、5-羟色胺的代谢,5-HT的生物合成需要色氨酸（TP）为前体，以及色氨酸羟化酶（TPH）和5-羟色氨酸脱羧酸（5-HTPDC）两种合成酶的参与。,量子式释放,失活,色氨酸,色氨酸羟化酶,5-羟色胺酸,5-HT,5-羟色胺酸脱羧酶,重新摄取,单胺氧化酶,（一） 5-羟色胺的合成与失活,Neurochemistry,* 生物合成,色氨酸 (Tryptophan) 人体必需氨基酸 血：游离型易于通过BBB血浆蛋白结合型难于通过BBB 通过血脑屏障：主动转运， 载体 通过神经细胞膜：主动转运，转运体,色氨酸羟化酶 (TPH) 限速酶5-HT能神经元胞体合成，存在于末梢胞质辅酶 四氢蝶啶
49、 (tetrahydrobiopterin)需氧酶, Fe2+特异性高，含量少，活性低 芳香族左旋氨基酸脱羧酶 (AADC)脑内普遍存在特异性低，含量多，活性高辅助因子 磷酸吡哆醛,* 生物合成的调节,反馈式自我调节神经冲动的影响 (中心环节是 TPH)短时程调节磷酸化水平的调节PKA Ser58-P TPH长时程调节转录水平的调节cAMP TPH mRNA ,* 生物合成的调节,药物影响TPH抑制剂： 对氯苯丙氨酸 para-chlorophenylalanine pCPA300 mg/kg for 3d in rats, 5-HT 80% - 90%6-氟色氨酸 6-fluotryptophan对氯苯丙胺 p-chloroamphetamine,
