1、人乳腺癌组织中 Wnt/catenin 信号传导通路的异常表达与Her2 阳性表达间的关系2.2.1 Ecadherin 的缺失表达与 catenin 的异常表达 Ecadherin 总表达缺失率为 26.7%(24/90)，在 Ecadherin 表达正常组中 catenin 的异常表达率仅为 27.3%(18/66)，显著低于 Ecadherin 表达缺失组中的 75.0%(18/24)，两者比较有非常显著性差异(216.7，P0.01，表 2)。表 2 Ecadherin 缺失表达与 catenin异常表达间的关系（略）2.2.2 Cyclin D1 的过表达与 catenin 的异常表
2、达Cyclin D1 总过度表达率为 57.8%(52/90)，catenin 异常表达组中 Cyclin D1 过表达的阳性率为 83.3%(30/36)，显著高于 catenin 正常组中的 40.7%(22/54)(216.1，P0.01 ，表 3)。表 3 Cyclin D1 过表达与 catenin 异常表达间的关系（略）2.3 Her2 阳性表达与 catenin 异常表达间的关系catenin 总异常表达率为 40%(36/90)，而在 Her2 阳性组中 catenin 的异常表达率高达 73.5%(25/34)，在 Her2 阴性组中 catenin 的异常表达率仅为 19.
3、6%(11/56)，二者之间的差异非常显著(225.6，P0.01)。Her2 阳性组中 catenin 的异常表达率明显高于Her2 阴性组 (表 4)。表 4 Her2 阳性表达与 catenin 异常表达间的关系（略）2.4 Her2 、 catenin、Cyclin D1 及 Ecadherin 表达与腋窝淋巴结转移的关系 在腋窝淋巴结转移阳性组中 Her2 的阳性表达率、catenin 的异常表达率、Cyclin D1的过表达率以及 Ecadherin 的表达缺失率均显著高于腋窝淋巴结转移阴性组 (表 5)。表 5 Her2、catenin、Cyclin D1 及 Ecadherin
4、 的表达与腋窝淋巴结转移的关系（略）2.5 Her2 阳性表达与 catenin 异常表达的联合检测与淋巴结转移的关系 90 例人乳腺癌组织中腋窝淋巴结转移的阳性率为 57.8%，当 Her2 的阳性表达与catenin 的异常表达同时存在时，腋窝淋巴结转移的阳性率高达 80.0%，显著高于二者之一单独异常表达以及二者均正常表达时的腋窝淋巴结转移率(28.9，P0.05，表 6)。表 6 Her2 与 catenin 表达的联合检测与淋巴结转移的关系（略）3 讨 论Her2 癌基因过度表达预示乳腺癌的预后差，目前已证实 25%30%的乳腺癌患者肿瘤中存在 Her2 的过表达，这类患者肿瘤易发生
5、早期复发且患者生存期缩短4。在前期的研究中我们已经发现 Geldanamycin 能够通过降解 Her2 破坏 Her2 对 catenin 的磷酸化作用，逆转了 Wnt/catenin 信号通路的异常激活效应，从而抑制了 Her2 高表达人乳腺癌细胞系SKBr3 的增殖和迁移能力。catenin 是 Wnt/catenin 信号通路中关键的细胞内信号传导分子，在正常情况下catenin 与 Ecadherin 形成粘附复合体在细胞膜表面介导同种细胞之间的粘附作用，而当 Wnt/catenin 信号通路被异常激活时，catenin 从细胞膜的定位中脱离出来，在细胞浆中稳定地聚集，并进一步被转运
6、至细胞核中，通过与转运因子 T 细胞因子(TCF)、淋巴细胞增强因子(LEF)以及协同激活因子相结合激活多种靶基因的转录，其中最重要的靶基因就是 Cyclin D15。一方面 Cyclin D1 过表达可以促进肿瘤细胞周期的进展导致细胞过度增殖，另一方面，catenin 从 Ecadherin/catenin 粘附复合体中的脱离使该粘附复合体丧失了介导同种细胞之间的粘附作用，使肿瘤细胞更容易从原发灶中脱离出来而进入周围组织中进行侵袭。而如果存在 Ecadherin 的表达缺失，则 catenin 更容易从正常的细胞膜定位中脱离出来进入细胞质中，起到异常激活 Wnt/catenin 信号通路的作
7、用。本研究结果符合这一机制：Ecadherin 表达正常组中 catenin 的异常表达率(27.3%)显著低于Ecadherin 表达缺失组(75.0%)； catenin 异常表达组中 Cyclin D1 过表达率(83.3%) 显著高于 catenin 正常组(40.7%)。在本研究中 Her2 的阳性表达率为 37.8%，与文献报道的基本一致，而 catenin 在乳腺癌组织中的异常表达率为 40.0%，也与国外学者的研究结果基本相同6 ，并且 Her2 阳性组中catenin 的异常表达率明显高于 Her2 阴性组。国外学者的研究表明在 MMTVWnt1和 MMTVc Neu 转基因
8、小鼠中， Her2/Neu 蛋白酪氨酸激酶能够磷酸化 catenin 羧基末端 654 位的酪氨酸，从而使 catenin 丧失正常的维持细胞粘附性的功能而异常激活Wnt/ catenin 信号传导过程，促进了乳腺癌的发生7。而在人类乳腺癌中，有关 Her2与 Wnt/catenin 信号通路间作用机制的研究较少，也无明确的结论。本结果提示在人乳腺癌组织中可能确实存在 Her2 与 catenin 之间的相互作用。虽然 catenin 的异常定位与 Wnt/catenin 信号传导通路的异常激活间有着非常密切的关系，但也不是单单 catenin 的异常定位就能代表 Wnt/catenin 信号
9、传导通路的异常激活，如果存在该信号传导通路的异常激活，就必然存在其上游调控分子及其下游靶基因的一系列变化。我们通过分析 Ecadherin 缺失表达与 catenin 异常表达之间的关系发现，在 Ecadherin 缺失表达组中 catenin 的异常表达率明显升高，而在正常情况下catenin 是与 Ecadherin 形成粘附复合体而在细胞膜表面介导同种细胞之间的粘附作用，因此当 Ecadherin 表达缺失时， catenin 更容易出现异位表达，同时Ecadherin/catenin 粘附复合体的崩解使该粘附复合体丧失了介导同种细胞之间的粘附作用，使肿瘤细胞更容易从原发灶中脱离出来而进
10、入周围组织中进行侵袭。这正符合我们在腋窝淋巴结转移方面的观察结果：Her2 的阳性表达、catenin 的异常定位以及Ecadherin 的缺失表达均有可能与乳腺癌的腋窝淋巴结转移过程有关，并且当 Her2 的阳性表达与 catenin 的异常表达同时存在时腋窝淋巴结转移的机率更高。细胞信号传导通路的激活之所以能够促进细胞的过度增殖，主要是因为激活了特定靶基因的转录，而 Cyclin D1 正是 Wnt/catenin 信号传导通路非常重要的靶基因之一。通过分析Cyclin D1 的过表达与 catenin 异常表达之间的关系，我们发现 catenin 异常表达组中Cyclin D1 过表达的
11、阳性率显著高于 catenin 正常组，这就说明人乳腺癌中 Cyclin D1 过表达的原因之一可能就是由 Wnt/catenin 信号传导通路的异常激活所致，杨剑锋8 等研究了 60 例人乳腺癌组织中 Ecadherin、catenin 以及 Cyclin D1 的表达情况得出了与我们相似的结论。而 Cyclin D1 的过表达与淋巴结转移的关系也证实了以往的研究9，但其具体的机制尚不清楚，我们的研究提示其中可能与 Wnt/catenin 信号传导通路的异常激活有着一定的关系。综上所述，本研究提示在人乳腺癌组织中存在有 Wnt/catenin 信号传导通路的异常表达，并且其异常表达与 Her2 的阳性表达有关，二者的异常表达能够协同促进乳腺癌细胞的淋巴结转移。
