1、ADHD的药物治疗,ADHD治疗目标：,减少破坏性行为 改善与家长、兄弟姐妹、老师和小伙伴间的关系 提高学习成绩，尤其是工作量、效率、准确性 增加自我照顾或家庭作业的独立性 改善自尊 提高生活安全性，如过街或骑自行车,目前对ADHD的治疗采用综合治疗方案，包括药物治疗、辅导父母、学校行为处理、社交技能训练、学业干预等 医师应针对每个儿童的临床特点和家庭背景，选择不同治疗方案,是否需要药物治疗根据以下情况酌定,1.症状的严重程度：造成社会功能损害社会功能指儿童学习、与人交往和适应环境的能力，包括 学习能力： 学习成绩差、成绩下降 人际交往能力 亲子关系：这些儿童难于管理，常导致父母情绪急躁、缺乏
2、耐心，采用粗暴、专制、拒绝的养育方式；这种亲子关系又进一步加剧儿童不良行为的发展,形成恶性循环,伙伴关系：常和小伙伴发生冲突，同学不喜欢和他们交往 师生关系：不守纪律、经常惹祸，给教师带来很多麻烦，不服从管教、与老师顶撞，以致师生关系不良 适应环境的能力：不能遵守学校、课堂纪律、适应集体生活；在社会活动中，不能接受社会规则、制度的制约,家庭环境 家庭的社会经济状态低、父母的文化程度低，在处理儿童的问题上缺乏方法和手段，不能遵从行为治疗措施，可以首先考虑药物治疗 父母的性格急躁、父母本身存在心理问题，不能耐心管理孩子，可以考虑药物治疗 父母对儿童服药的态度：父母顾虑多，不同意服药；或父母对服药意
3、见不一致，暂不考虑药物治疗,儿童情况： 年龄：学龄前期 躯体情况：发育不良，有器质性问题，如心、肝、肾损害，癫痫、抽动、焦虑首先不考虑药物治疗，权衡利弊,治疗前教育,医生应该使家长和患儿知道ADHD能影响学习、行为、自尊、社交技能和家庭功能 向家长提供ADHD发病原因、治疗方法、长期预后等方面的信息，鼓励治疗依从性 在家庭成员对这些问题有全面的了解的基础上，与家长讨论治疗的选择和副作用 让家长了解教育体系在ADHD患儿的治疗和监控中发挥重要作用，取得教师的配合 医生、家长、教师建立治疗联盟，制定一个有效的治疗方案,常用药物,中枢兴奋剂 抗抑郁剂 2受体激动剂 托莫西汀 神经阻滞剂 心境稳定剂
4、其他,中枢兴奋剂,定义：能提高中枢神经系统功能活动的一类药物 1937年Bradley发现苯丙胺能够明显减少儿童的多动、改善注意力和动机。 近二十年来，在这类药物中出现了许多新的品种，且对这类药物的药理作用药动学、药效学、临床运用范围的研究也愈来愈深入 大约75%的ADHD儿童用兴奋剂治疗会显示良好的反应 ；另有研究报道使用一种或两种兴奋剂，有效率可达96 是药物治疗ADHD的一线药物,哌甲酯（短效、中效和长效哌甲酯） 右旋苯丙胺（短效、中效和长效右旋苯丙胺） 匹莫林,治疗作用,对核心症状的影响 双盲的、安慰剂对照的研究发现，在提高注意广度、减少活动过度和冲动方面，兴奋剂显著优于安慰剂 两个双
5、盲试验治疗青少年ADD，证实利他林在治疗青少年的临床功效,对相关症状的影响,Douglas：提高注意力和警觉性、冲动控制，从而改善ADHD儿童的学习情况，对数学成绩的提高优于阅读能力的改善 在进行认知的心理测验时，能够提高警醒水平、反应时间、短时记忆、言语学习及非言语技能，减少冲动性，故认为能改善认知功能 Hinsham提出可改善儿童人际交往中的对抗性，增加依从性，提高社交功能（与同伴的关系、与父母的关系）,攻击行为： Allen，Klorman报道精神兴奋剂可减少ADDH儿童的攻击行为 Amery比较了右旋苯丙胺和安慰剂在ADDH男孩中的作用。给药后matic认知测验中敌对量表分、holtz
6、man墨迹测验中敌对量表分、以及在实验室内自由活动状态下公开的攻击行为的观察结果的得分均显著地减少,对情绪的影响：报告不一致 Walker报告多动儿童用药后，自觉愤怒、敌意情绪减退，老师反映其伴发的焦虑、抑郁症状减轻；Pe1oquin发现其可减轻正常儿童在实验环境中的不安情绪 DuPanl发现，伴有内向化症状的患者，例如焦虑或抑郁，和在儿童行为量表( CBCL)的内向化因子得分高的患者，对三种不同剂量的利他林( 5, 10,和15毫克)效果均不佳,学龄前儿童用药问题,首选辅导父母、行为治疗 原则上对学前儿童不主张用中枢兴奋剂，个别症状严重、难于管理的3岁以上幼儿可以酌情选用 文献报道用于学龄前
7、儿童的早期干预有助于提高自信心、改善伙伴关系和亲子关系、改善认知功能 副作用更常见，主要表现为：好哭、急躁、依赖行为、失眠及食欲减退,青少年用药问题,是否会导致成年药物依赖？ 有证据（从警方抓获）提示有非法使用利他林者，但利他林滥用的比率较低，选择滥用的方法主要是静脉注射 Barkley对一组服用MPH的青少年（平均15岁）追踪13年，结论认为无论应用MPH的时间长短，与对照组比较，无成人期物质使用、依赖和滥用的证据,青少年用药问题,Wiles 对应用兴奋剂的前瞻性和回顾性研究的荟萃分析表明,ADHD使用中枢兴奋剂治疗可以防止物质滥用问题的发生，几乎是没有使用兴奋剂治疗的2倍（OR：1.9）
8、。 保护效应可能的机制：ADHD的症状尤其是冲动行为的减少、品行障碍及日后的反社会性人格障碍的减少、学习成绩和经历的改变或者同伴及家庭关系的改善等,对其他非重性精神所致的多动，如精神发育迟滞、孤独症伴ADHD症状也有一定效果，可以试用。以控制多动、不服从，使行为矫正、家庭治疗和补救的教育措施得以实施,如果为ADHD患儿选择的治疗方案没有达到治疗目标，临床医生应评价初始诊断是否正确、所用的治疗方法是否都恰当、治疗方案的依从性如何、是否有合并疾病等,一些ADHD儿童会对一种兴奋剂反应良好，却对另一种反应稍差,甚至无效或恶化 如果系统用药，至少80%以上的儿童会对一种兴奋剂有反应。对于缺乏阳性反应或
9、出现难以耐受的不良反应的儿童，应换用另一种兴奋剂，对一种药物反应欠佳的绝大多数儿童在换用另一种兴奋剂后都会出现阳性反应,治疗的监控随访,临床医生应该对ADHD患儿定期进行有计划的随访。通过从家长、老师和患儿汇总信息直接监控目标预后和不良反应监测的频率取决于障碍的程度、并发症和依从性。刚开始用药时应该每周随访，以了解治疗效果和副反应，根据症状改善情况和副反应调整药物剂量。一旦患儿病情稳定，可每隔3-6个月进行访谈以评价学习和行为，评价兴奋剂潜在的副作用，例如食欲下降和体重、身高及发育速度改变等,利他林,哌甲酯（Meihy1phenidate，MPH），又名利他林（Ritalin），是目前国内最常
10、用于治疗ADHD的药物,药理作用,与苯丙胺相比，中枢兴奋作用较温和，拟交感作用弱，能改善活动，解除轻度抑制及疲乏感,使精神兴奋，对呼吸中枢有较弱的兴奋作用，剂量大时也能引起惊厥。通过抑制转运蛋白活性，提高突触间隙去甲肾上腺素和多巴胺的水平。增加网状网状激活系统的NE,提高警醒水平;前额叶富含DA和NE受体，推测药物通过这些受体而起作用,哌甲酯作用机制,v,v,储存囊泡,转运蛋白,胞浆多巴胺/去甲肾上腺素,哌甲酯抑制转运蛋白活性，阻断多巴胺/去甲肾上腺素再摄取,突触前神经元,突触间隙,Wilens T, Spencer TJ. Handbook of Substance Abuse: Neuro
11、behavioral Pharmacology. 1998;501-513,药代动力学,T1224小时左右，口服后吸收快，服后12小时即达峰值，一次服用药可维持4小时左右 可通过血脑屏障 主要从尿排出，尿酸性者药物排泄增快，24小时尿内排出60%以上，在34天内排出90%，碱性尿时半衰期延长,剂量及用法,从群体而言，兴奋剂存在剂量-效应关系，但有明显的个体差异，因此剂量应因人而异常用剂量540mg/d，国外可达60-80mg/d, 每日一次早餐后服，由于半衰期较短，大多数儿童需在中午第二次服药 ，还有用每日三次,以保证晚上完成家庭作业。下午4时后禁服。低剂量：有报道0.3mgkg/d 时疗效最
12、好，若剂量再增加，疗效不见提高，而且副作用增加中等剂量：Whalen则提出0.6mgkg/d较低剂量（0.3mgkg，Bid）效果好。对于体重小于21kg的儿童不能给该 剂量,剂量及用法,用法：开始剂量应低（每公斤体重0.2mg） ，根据反应增加，总量应增加到出现疗效，或者出现不良反应，或者达到每公斤体重0.7mg的上限，维持此剂量治疗。一般以最小剂量达理想效果为宜。 治疗维持时间：利他林在使用超过一年的时间里的疗效优于安慰剂。 疗程很难事先预见，可能需要持续数年。定期（例如，每年一次）对病人的情况进行评价，决定是否需要继续治疗。治疗有时要持续到成人。部分儿童在用药一段时间后，药物逐渐耐受，可
13、酌情增加剂量；如不宜增加药量，应改用其他药物。,剂量及用法,关于药物假日：为提高药效和减少副作用，早期提倡药物假日：星期日或寒暑假停药。近年来，由于认识到ADHD是一种慢性的终身疾病，药物旨在管理儿童的行为而不仅仅是改善学习，而不主张假日停药。 给药方案可根据目标、预后进行调整，如果只需要在学校时缓解症状，则每周5天的给药方案就足够了；如果需要缓解家里和学校的症状则应采用7天给药方案,副反应,常见副作用：食欲减退、失眠、恶心、腹痛或上腹部不适、头痛、口干、呕吐、情绪不稳、易激动、心率和或血压增高等短期副作用，一般在12周后可逐渐消失，无须特殊处理或可适当减量,副反应,食欲减退是用药的最大障碍，
14、使很多家长无法坚持。处理办法是早晚餐吃好，以弥补中餐摄入的不足，或睡前加餐。将药加在食物中同时吃下，可以减少腹痛反应。 失眠严重者，可改为早上一次服药 情绪不稳、易激动、心境恶劣在治疗开始时多见，剂量减小可控制,副反应,极少数病例因MPH引起中毒性精神障碍的报告，表现躁狂症状和妄想 运动性抽动：如果出现，需要判断它们是否严重到要停止治疗、减量或者换另一种药物 过量：可以引起谵妄、意识错乱、震颤、出汗、呕吐和肌肉抽搐,副反应,伴抽动患儿的用药问题，存在争论，临床研究发现兴奋剂用药剂量较大或敏感个体，可引起抽动、刻板动作，因而抽动症曾作为MPH的禁忌症。 Sverd综述了MPH治疗ADHD和Tic
15、及Tourette障碍的文献，结论为ADHD和Tic及Tourette障碍存在遗传上的关系，使用MPH可以引起和加重抽动症状，但总的来说用来治疗伴抽动的ADHD患儿是安全的 Law认为控制剂量在0.5 mg/kg/d 不会引起抽动复发和恶化 必要时可以与治疗抽动的药物合用 临床应用时应权衡利弊，在严密检测药物副作用和症状的情况下慎重选用,副反应,癫痫儿童的用药问题：据动物实验，利他林可降低动物的惊厥阈 经验提示利他林对大多数合并癫痫发作和注意缺陷/多动障碍的儿童和青少年是安全有效的至少癫痫能被很好控制 ，服中枢兴奋剂过程未发现癫痫脑波活动增加和发作增加 因而癫痫儿童如合并ADHD确须MPH治疗
16、者，应同时并用抗癫痫病药，仔细监控癫痫发作频率，如果频率增加，或者癫痫发作重新开始，应停用,副反应,对身高体重的影响报道不一，自Safer(1972)报道MPH和苯丙胺可能抑制生长和身高体重的增加以来，这个问题一直引起关注 Vincent、Steven追踪研究6个月6年，发现MPH对青少年身高体重无显著影响。有认为身高体重的减少是暂时的，一旦停药身高体重可以加速增长或反弹，其最终体重和对照组比较无显著性差异 但确有个别儿童导致生长发育受阻，因此，密切追踪生长发育指标是必须的，如果出现生长迟缓迹象，推荐药物假日的使用,副反应,症状的反跳：某些患儿在下午或晚上(大约用药5小时左右)出现症状的反跳,
17、儿童比平时更急躁、不安宁，做家庭作业困难。很可能造成家长认为服药无效，此时应向老师了解儿童在校表现 对于反跳现象，合并三环类抗抑郁剂或可乐定有效 在用药一段时间后停药也可以出现ADHD症状的反跳、失眠及抑郁症状，应注意不要突然停药,副反应的监控,监控： 记录血压和脉搏（每次剂量调整，以后每6月一次） 身高、体重和食欲生长图（6月） 抽动、抑郁、易激惹、退缩、过度持续动作（每次诊察） 定期做血液检查：血常规、谷-丙转氨酶,禁忌：精神分裂症，甲状腺机能亢进、心律失常、心绞痛，青光眼；肝功能、肾功能损害，严重的焦虑、紧张或恐惧、易激惹，对本药物过敏，最近曾服用单胺氧化酶抑制剂 慎用：高血压、抑郁症、
18、抽动（或有Tourette综合征家族史）、广泛性发育障碍、重度精神发育迟滞，或有药物依赖或酒精中毒史者,禁忌症,疗效维持时间短，每日需2-3次服药 对于ADHD患儿，每日多次服药存在困难 ADHD患儿容易遗忘 在同学面前服药感到尴尬 傍晚参加课外活动前服药需先回家 服药依从性差，直接影响药物疗效,目前哌甲酯制剂的缺点,专注达 量身定做的控释剂型,胶囊壳,推动层,哌甲酯层 #2,激光打孔 哌甲酯层 #1,Swanson J et al. Arch Gen Psychiatry, in press,0,2,4,6,8,10,12,20,16,12,8,4,0,时间 (小时),速释哌甲酯 10 mg
19、 tid (n=15),专注达 36 mg qd (n=15),血药浓度 (ng/mL),专注达成功实现了最佳血药浓度曲线,服药后血药浓度迅速升高至有效水平，快速控制症状 随后逐渐增加血药浓度，形成上升型血药浓度曲线，良好控制全天症状（12小时）,专注达对睡眠无影响,各治疗组间睡眠质量无显著差异,Stein, Swanson. Poster presentation at NCDEU, 2001,儿童评定睡眠质量为 好或很好的百分数,100,80,60,40,20,0,0日,14日,28日,专注达 哌甲酯3次/日 安慰剂,使用方法及注意事项,早晨1次服药 推荐剂量 目前未服用哌甲酯的患儿，推荐
20、起始剂量为18mg/日 如需剂量调整，可每周向上调整18mg，直至最高剂量为54mg/日 需整颗吞服，不得咀嚼、掰开或磨碎 服药不受食物影响,苯丙胺,又名安非他明（Amphetamine） ，是中枢兴奋药类中最古老的一种,以右旋苯丙胺效果较好 临床疗效和利他林相似；但一些利他林治疗无效的患者使用右苯丙胺有效，反之亦然 由于其副作用较多，国内控制较严，应用较少,苯异妥因,又名匹莫林（Pemoline），一种较新的中枢兴奋剂 匹莫林半衰期较长，T12415.5小时，服后12小时起效，持续78小时，故每日服药一次 治疗机制是阻断多巴胺的再摄取 剂量：2080 mgd。该药无明显反跳 最近有报道引起儿
21、童肝脏损害和死亡，须定期检查肝功能 不推荐作为一线药物,三环类抗抑郁剂（TCA）,是除兴奋剂外治疗ADHD应用最多的药物，已有20多年的历史，是常用的二线药 常用去甲丙咪嗪和丙咪嗪 抑制活动过度的作用机制：可能是抑制去甲肾上腺素的再摄取 通常用于利他林和其它兴奋剂无效或引起抽动加重或使情绪障碍恶化（ADHD伴抽动时去甲丙咪嗪控制症状比可乐定好） 剂量：从小剂量起，2周后加至2.5mg/kg/d，分早晚两次服用,三环类抗抑郁剂（TCA）,临床研究报道对于ADHD约6070%获得疗效，可改善多动和注意障碍，但改善认知的作用不像MPH那样明显 TCA对伴焦虑抑郁的儿童尤其适用,Spencer认为可能
22、有一个对TCA敏感的临床亚组 TCA不引起ADHD症状的反跳及失眠，并可防止使用MPH后症状的反跳 近年来由于副作用较大，加之新型抗抑郁剂的问世，其应用已逐渐减少,丙咪嗪,副作用：主要是抗胆碱能副作用和对心脏的毒性。常见口干、视力模糊、体位性低血压、头昏、嗜睡、心悸、呕吐、便秘等。心血管系统反应包括心动过速、心律失常，心电图变化常见T波倒置或低平、Q-T间期延长，ST段降低。丙咪嗪对心肌有奎尼丁样作用，可造成心肌损害，偶有猝死的报道。临床应注意检查心脏，并定期复查心电图,丙咪嗪,儿童停用TCA可能产生撤药综合征，如恶心、呕吐、食欲减退、恐惧、淡漠、头痛、易激动或失眠等症状，故应缓慢减量，不宜骤
23、停。 禁忌证： 有心血管疾病、癫痫发作、青光眼、甲状腺功能亢进、尿潴留病史者禁用,安非它酮,安非它酮 （Bupropion）是一种抗抑郁剂，能抑制多巴胺回收，加强突触后多巴胺活性 临床应用： 几项开放性和布鲁普吡与MPH双盲交叉对照研究，均发现治疗ADHD有效，疗效与MPH无差异，Conners父母和教师问卷以及持续性注意测验均明显改善。对于ADHD和抑郁、物质滥用、品行障碍共病者，也有显著疗效 副作用：有轻微的抗胆碱能及心血管系副作用和皮疹,万拉法新（Venlafaxine）是一种新型的抗抑郁剂，主要抑制突触间隙5HT和NE再摄取。 临床应用：几项使用万拉法新治疗儿童和成人ADHD的研究发现
24、用药后多动症状有减轻， 儿童剂量60 mg (1.4 mg/kg)/d，分23次口服 副作用：主要是消化道反应，如厌食、恶心、呕吐，有的多动症状恶化，对心脏和血压无明显影响,万拉法新,2受体激动剂,可乐定和胍法辛结合突触前膜的a2受体，致去甲肾上腺素释放减少 当利他林或其它兴奋剂或三环类药物无效或不当时可换用这类药 用临床应用 伴有抽动障碍的ADHD 伴有对立违抗障碍、品行障碍、攻击性行为的ADHD 伴有睡眠障碍或服用MPH后出现睡眠障碍者 使用MPH后下午、晚上症状反跳者 使用MPH疗效不佳者,2受体激动剂,剂量及用法：在24周的时间逐渐加量， 通常是35ug/kg/d，分两次（早饭和睡前）
25、服用，6周足剂量治疗后可以评价疗效。 常见的副作用有镇静、嗜睡和抑郁，低血压和心律失常是少见但潜在的危险，因此，治疗师应该监测血压、脉搏和心电图 禁忌症：心律失常（尤其是病窦综合症）和严重抑郁；肾衰患者慎用。 此药不能骤停，会出现反跳性高血压和抽动,托莫西汀,托莫西汀（Atomoxetine）是一种新的特异的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。最近被美国FDA批准用于治疗儿童、青少年和成人ADHD 药理作用：可能的作用机制是阻断突触前膜去甲肾上腺素转运体，该药物对这种转运体的亲和力很高，而对其他转运体（5-羟色胺转运体、多巴胺转运体）的亲和力很低。化学结构与氟西汀相似，但不含氟。主要在肝脏内由细胞色素酶
26、P450 2D6代谢 半衰期在强代谢者为4小时，在弱代谢者为19小时,托莫西汀,托莫西汀在缓解ADHD症状方面均明显优于安慰剂，并且显示出量效关系 与哌甲酯的对照研究，两药疗效相当 主要副作用为消化道反应，常见食欲下降、恶心、呕吐、消化不良，此外还有虚弱、头晕等。长期观察发现舒张压轻微增高、脉搏轻度增快；尚未发现严重的安全问题,托莫西汀,一项国际、多中心、随机、双盲对照研究（中国240例，616岁）接受8周托莫西汀和哌甲酯治疗,平均剂量.35mg/kg/d 在改善ADHD症状上托莫西汀组（.6%)不亚于哌甲酯(.） 副作用:厌食（.）、困倦（.1%)恶心（16.5%) 、头晕（14.9%) 未
27、发现严重的安全问题,神经阻滞剂,氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮对活动过多的症状控制比兴奋剂要弱，对认知功能改善不明显。可以作为一种备选药物 用于某些共患病（如抽动症） 广泛性发育障碍或严重冲动行为或情感不稳定（特别是那些伴有智能障碍）用小剂量（如利培酮0.5-1.5mg/d）的药是有帮助的 对于用其他药物均无效者 通常对治疗没有并发症的ADHD弊大于利，在使用前需谨慎考虑。,其他,某些使用MPH和抗抑郁剂无效者也可试用心境稳定剂，卡马西平、碳酸锂 也有使用心得安等,联合用药问题,兴奋剂不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）合用，以避免高血压危象。 利他林能增高血中三环类药物浓度，因此必须合用时应严密监测血药浓度和心电图 利他林会抑制香豆素类抗凝药、一些抗痉挛药（如苯巴比妥、苯妥英、扑痫酮）和保泰松，合用时要降低剂量 可乐定可致心脏传导延迟致T波变化，所以可乐定和其它对心脏有影响的药合用时需严密监测心电图 三环类抗抑郁剂和神经阻滞剂合用可致心内传导阻滞，除非临床上必须，最好避免合用,让每个孩子快乐生活每一天,
