1、乳腺癌肝转移的特点及内科治疗,肝脏的生理特点,药物代谢（在决定抗肿瘤疗效及控制毒性方面具有促进及解毒等作用）,肝脏是系统调节营养及激素的重要器官，与生理节律和免疫功能密切相关,肝脏为多个恶性肿瘤（乳腺、肺、肠、前列腺、大脑等）远处转移易发生的靶器官,1. 乳腺癌肝转移的概况及预后,2. 乳腺癌肝转移的内科治疗,概况-乳腺癌首发转移特点,肝转移 7.3%,肺转移 22.4%,骨转移 41.1%,其他 18.9%,脑转移 7.3%,7.3%,Abigail T. Berman,1 Arpi D. Thukral,et al. Incidence and Patterns of Distant Me
2、tastases for Patients With Early-Stage Breast Cancer After Breast Conservation Treatment.Clinical Breast Cancer,2013, 13(2):88-94.,概况,肺/胸膜,骨,肝,淋巴结,71%,74%,80%,55%,概况 - 特点,1）年轻的乳腺癌患者（50岁）更容易发生肝转移，并且 常常伴随着其他部位的复发转移。 2）手术切除原发灶的乳腺癌患者更容易发生肝转移，其原因可能是手术切除原发灶一定程度上促进了肿瘤的微转移与血管形成。 3）对比乳腺癌原发灶与肝转移灶，肿瘤细胞的表型改变。ER
3、与PR的改变更为明显（下调为主）。,概况 转移途径和临床症状,乳腺癌转移至肝脏的途径包括血行转移和淋巴转移，以血行转移为主。血行转移包括经肝动脉转移，这种方式占血行转移的58%-65%；经静脉系统转移；经淋巴道转移的方式较少见。早期的乳腺癌肝转移可以不表现任何临床不适症状，随着病情进展，可能会出现肝脏受损的非特异症状：发热、乏力、纳差、腹胀、体重下降等，继而出现腹水、黄疸、肝大等临床症状和体征。,预后,Factors adversely affecting prognosis of breast cancer liver metastasis include: jaundice1 derang
4、ed liver function tests2 ascites, palpable hepatomegaly 3, poor performance status and disease confined to the liver2,3,1.Hoe AL, et al,(1991) Breast liver metastases Incidence,diagnosis and outcome.J R Soc Med 84:714 716 2.Zinser JW, et al, (1987)Clinical course of breast cancer patients with liver
5、 metastases.J Clin Oncol5:773 782. 3. OReilly SM, et al,(1990) Liver metastases from breast cancer: the relationship between clinical, biochemical and pathological features and survival. Eur J Cancer26:574 577,（* P0.05),L Wyld,et al,Prognostic factors for patients with hepatic metastases from breast
6、 cancer, British Journal of Cancer (2003) 89,284 290.,预后分子分型,the Department of Oncology, University Hospital of Udine, Italy January 2004 to July 2013 回顾性分析了544例已接受抗肿瘤治疗的转移性乳腺癌患者,预后分子分型,预后OS,Comparison of survival according to anatomic site of distant involvement in terms of OS,Lung：58.5 months bone
7、 ：44.4 months liver： 36.7 months CNS ：7.35 months,P=0.0090,乳腺癌肝转移概况小结,乳腺癌首次转移部位为肝脏的发生率达7.1%，经尸解发现高达74%患者存在乳腺癌肝转移，其中年轻患者居多。随着病情进展乳腺癌肝转移开始出现一系列症状，而部分症状、体征及生化指标与患者预后呈负相关性。Her-2过表达型与乳腺癌肝转移发生率呈正相关性，通过研究提示乳腺癌分子分型可能提示乳腺癌转移的部位与预后,1. 乳腺癌肝转移的概况及预后,2. 乳腺癌肝转移的内科治疗,乳腺癌肝转移的内科治疗,biopsy 的重要性 乳腺癌肝转移的内科治疗,Changes in
8、biological markers,Biopsy specimen from the metastatis of breast cancer must also be evaulated for alterations in the receptor status.,biopsy,there may be discordance between the ER and/or PR determination between the primary and metastatic tumors. Therefore, endocrine therapy with its low attendant
9、 toxicity may be patients with non-visceral or asymptomatic visceral tumors, especially in patients with clinical characteristics predicting for a hormone receptor-positive tumor(eg, long disease-free interval, limited sites of recurrence, indolent disease, older age).,治疗,内科治疗,晚期乳腺癌国际共识指南中提示复发及转移乳腺治
10、疗的选择 必须至少考虑三个因素：HR和HER-2状态，以前的治疗和它们的毒性、无病间期、肿瘤负荷（定义为转移部位和数量）、生理年龄、体能状态、合并症 （包括器官功能障碍）、绝经情况 （对于 ET）、对快速疾病/症状控制的需求、社会经济和心理因素、患者所在国家的可用疗法和患者喜好。,内科治疗-内分泌治疗,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1),BOLERO-2：依西美坦 依维莫
11、司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,24个国家、189个研究中心、724例患者,BOLERO-2：有或无内脏转移,22,Reprinted from Campone M, et al. ESMO 2012. Abstract 324PD.6,0,20,40,60,Probability of Event, %,Probability of Event, %,80,100,Time, wk,Time, wk,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,E
12、VE+EXE,PBO+EXE,Patients at risk,271,240,192,157,128,107,88,72,52,38,25,22,16,12,11,7,5,4,1,0,135,108,66,44,32,23,18,14,11,8,4,4,3,1,0,0,0,0,0,0,0,20,40,60,80,100,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,EVE+EXE,PBO+EXE,Patients at risk,214,196,174,147,129,114,97,86,72,53,41,2
13、8,19,12,11,6,5,4,1,1,0,104,82,66,52,35,27,21,16,10,7,6,4,2,2,1,1,1,0,0,0,0,A 有内脏转移,B无内脏转移,HR=0.47 (95% CI, 0.37-0.60),Kaplan-Meier medians,EVE+EXE: 6.83 mo,PBO+EXE: 2.76 mo,HR=0.41 (95% CI, 0.31-0.55),Kaplan-Meier medians,EVE+EXE: 9.86 mo,PBO+EXE: 4.21 mo,Censoring times,EVE+EXE (n/N=122/214),PBO+EX
14、E (n/N=84/104),Censoring times,EVE+EXE (n/N=188/271),PBO+EXE (n/N=116/135),Characteristic,EVE+EXE (n=485),%,PBO+EXE (n=239),%,Metastatic site,Lung,Bone,Liver,30%,33%,77%,77%,30%,33%,内科治疗化疗仍然是晚期乳腺癌主要治疗手段,晚期乳腺癌,ER和/或PR 阳性,ER和或PR阴性,HER2阳性 化疗+靶向治疗,HER2 阴性 化疗（+靶向？）,疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移,伴有症状的内脏转移,对内分泌治疗无
15、效,内分泌治疗,化疗,1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013.,疾病进展或内分泌失败后,上世纪治疗药物的发展,70-90年代 复发转移性乳腺癌 5年OS逐渐提高,随着治疗水平的进步 晚期乳腺癌的生存率已经获得提高,Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452.,研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心 研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834,内科治疗化疗,卡培他滨 在体内通过三步酶联反应被活化： 羧基酯酶（Carboxy
16、lesterase) 胞苷脱氨酶 (Cyd deaminase) 胸苷磷酸化酶（TP）,Miwa M, et al. Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):1274-81.,小肠,肝,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,卡培他滨,CyD,CE,5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,内科治疗化疗,TP酶,卡培他滨的作用机制特点：,1. Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481.
17、2. Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917.,Miwa M, et al. Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):1274-81.,卡培他滨三个关键代谢酶在肝脏具有较高浓度 其活化产物5-FU在肝脏的浓度高于其他正常组织,胞苷脱氨酶,胸苷磷酸化酶,胸苷磷酸化酶,内科治疗化疗,内科治疗化疗,岳健等，中国肿瘤临床2013年第40卷第21期,研究终点：ORR，PFS，OS，安全性,卡培他滨治疗乳腺癌肝转移：中国数据,内科治疗化疗,*LMS：overall survival after liver meta
18、stases, 中位肝转移后生存 MSR：post metastasis survival，中位转移后生存,岳健等，中国肿瘤临床2013年第40卷第21期,XT 和 XN 治疗乳腺癌肝转移患者疗效数据,内科治疗化疗,卡培他滨联合方案适宜人群-小结含卡培他滨的联合化疗方案是治疗ABC患者的有效方案 III期注册研究的结果和入组人群提示，既往曾接受含蒽环方案治疗复发、有肝转移、体能评分较好的患者，接受含卡培他滨联合化疗方案（XT）疗效较好 卡培他滨代谢酶在肝脏和肿瘤浓度明显高于其他组织，提示卡培他滨可能有效治疗肝转移，需要前瞻性数据进一步验证,内科治疗化疗,The Breast 21 (2012)
19、 556-561Intrahepatic and systemic therapy with oxaliplatin combined with capecitabine in patients with hepatic metastases from breast cancer,患者和方法：16例患者连贯性接受卡培他滨1300 mg/m2 ，d1-14,奥沙利铂85 mg/m2 ，d1, 2周为1周期。7例接受肝内和全身奥沙利铂交替化疗，9例初始接受肝内奥沙利铂化疗。患者转移后曾接受两线中位化疗方案。,内科治疗化疗,Results: RR: 50%,SD（6 months):44%. mPFS: 7.9m,OS:9.2m, 不良反应：中度腹痛 ,中性粒细胞减少症，手足综合征,结论：卡培他滨联合肝内/全身奥沙利铂方案治疗乳腺癌肝转移是有效安全的方案,内科治疗化疗,节拍化疗cyclophosphamide 50 mg daily orally and methotrexate 2.5 mg twice daily, 2 days a week6m后疗效达CR，DFS：60m,小结,
