1、药物治疗溃疡性结肠炎的现状与前景【摘要】 溃疡性结肠炎（UC）主要与感染、免疫等因素有关，其治疗药物有氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类、免疫抑制剂、抗感染药与益生菌、生物制剂、中药等。目前 UC 的治疗以抗炎和调节免疫反应为主。近年来研究发现细胞因子（肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等）与 UC 的发生密切相关，因而生物制剂的研究与应用日益受到重视。 【关键词】 炎症性肠病； 溃疡性结肠炎； 药物治疗； 生物学疗法Abstract：Ulcerative colitis (UC) is main related to the factors of infection, immunity，etc. Th
2、e principal medications treating UC include aminosalicylic acid agents, corticosteroids, immunosuppressants, antimicrobials and beneficial bacteria, biological therapy, Chinese medicine and so on. At present it mainly contains anti-inflammatory and immune regulation in the treatment of UC. In recent
3、 years, the study has suggested that cytokine (tumor necrosis factor, interferon, interleukin, etc) is closely related to the development of UC, and thus the research and application of biological agents have received increasing attention.Key words：Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Med
4、ication； Biological therapy溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）又称非特异性溃疡性结肠炎，是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）其中的一种。其病因不明，认为主要与感染、免疫、 遗传和精神因素有关，是多因素多环节相互作用的结果。病变主要累及乙状结肠，也可累及其它部分或全部结肠，从远端向近端发展，病理改变局限于结肠黏膜与黏膜下层。临床症状以黏液脓血便、腹痛、腹泻或里急后重为主1。临床上往往反复发作迁延数月、数年乃至数十年。其发病机制大致包括两个阶段：第一阶段，黏膜屏障本身存在缺陷，使某些因子易于穿过肠黏膜，导致组
5、织损伤；第二阶段，淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等聚集在最初的损害部位，继发产生一系列的炎性递质，如细胞因子、二十烷类、自由基以及补体等，导致炎症的产生和逐级放大，最终导致 UC 的发生。 UC 的组织损伤主要是由于扩大的炎症反应造成的，阻止其中的任何一个环节，都可能减轻或终止炎症损伤2。现就有关 UC 药物治疗现状与前景作一介绍。1 氨基水杨酸类5- 氨基水杨酸类药物用于治疗溃疡性结肠炎的可能机制包括：改变肠道微生物体系；改变黏膜内前列腺素合成及电解质交换；阻止炎症介质(如一氧化氮、白三烯、前列腺素 E、血栓素和血小板激活因子 )的合成和释放；阻止天然杀伤细胞、肥大细胞、中性粒细胞
6、、黏膜淋巴细胞和巨噬细胞的作用；限制活性氧的产生等3。柳氮磺胺吡啶（SASP）是治疗本病的常用药物，已有五十余年的历史，由 5-氨基水杨酸（5-ASA）及磺胺吡啶（SP ）结合而成。适用于轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。其副作用主要由 SP 引起，包括消化道反应、头痛、贫血、 过敏反 应引起的皮疹、男性不育、肝毒性、胰腺炎、肺炎、白细胞减少等2。约 1/3 的病人无法耐受，限制了临床上的大剂量长期应用。近年来，国内外已开发出许多 5-ASA 的新剂型。美沙拉嗪(Mesalazine，MS)即 5-ASA 的特殊制剂，使 5-ASA 能到达结肠发挥药效，其疗效与 SASP 相当，但耐
7、受性比 较好。 Hanauer 等4的研究中，268 例中度活动性 UC 患者接受治疗，其中 129 例用 MS 缓释片剂4.8 gd-1，139 例用 2.4 gd-1，其余治疗条件相同，6 周后治疗成功率分别为 72（89/124）、59（77/130），该结果表明 MS 缓释片剂 4.8 gd-1 较 2.4 gd-1 疗效更佳。MS 的新剂型主要有两种：一种为缓释颗粒剂艾迪莎（Etiasa），谭华等5将艾迪莎与 SASP 治疗 UC 进行了疗效对比，研究表明艾迪莎对于活动期的轻中度 UC 患者是安全有效的，且不良反应发生率较 SASP 低；另一种为缓释剂型颇得斯胺(Pentasa)，M
8、arteau P 等6所做的一项双盲、随机、对照试验结果表明：Pentasa口服 4gd-1 睡前加用 1g 灌肠用于治疗轻中度 UC 效果较好。这两种药物都可以较长时间停留在结肠释放药物，并维持恒定的血药浓度。奥沙拉嗪(Olsalazine) 7由两分子的 5-ASA 通过偶氮键连接而成，疗效与 SASP 相似，可用于治 疗轻中度 UC 患者，因其经口服后在胃和小肠内极少吸收和分解，故无明显严重的不良反应。巴柳氮（Balsalazide）是一种新的 5-ASA 衍生物，以前体药形式进入体内，在结肠被细菌活化并裂解为 5-ASA 。Mansfield JC 等8的一项双盲对比试验中，用巴柳氮与
9、 SASP 单一疗法治疗轻中度活动性 UC，结果表明巴柳氮 6.75 gd-1 与 SASP 3gd-1 相比效果相似，但副作用明显减少，耐受性较好。此外巴柳氮用于控制夜间症状效果也较好9。2 肾上腺皮质激素类肾上腺皮质激素类药物是治疗 UC 的经典药物，能抑制磷酸酯酶A1，阻止细胞膜磷脂中结合型花生四烯酸转 化为游离型，使白三烯等炎症介质减少，降低中性粒细胞趋化活性，减轻 TNF- 介导的细胞毒性，主要用于中、重度急性发作期或暴发型及 SASP，5-ASA 疗效不佳的患者。传统激素类药物如泼尼松龙、可的松、氢化可的松对短期缓解症状有很好的效果，但长期使用易导致水钠潴留、向心性肥胖和小儿发育异
10、常。近年来出现的新型制剂多以灌肠给药，全身副作用较小。Okamura S 等10 的临床试验证实：促肾上腺皮质激素(ACTH)与环孢素合用效果更佳，且不易复发，可用于激素治疗无效或疗效不明显者。3 免疫抑制剂该类药物主要通过干扰嘌呤的生物合成或作用于免疫反应的某一点而发挥免疫抑制作用。早期用于治疗 UC 的免疫抑制剂有硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、 6-巯基嘌呤(6-merca- ptopurine,6-MP)及氨甲喋呤(Methotrexate,MTX)等，对激素依赖型 UC 患者可用 AZA 1.52.5mgkg-1d-1，6-MP 1.01.5mgkg-1d-1 或 MT
11、X 1525mg/周。但由于该类药物起效较慢，毒性较大，特别是对骨髓造血功能有影响，因此其应用受到限制。20 世纪 70 年代从真菌代谢产物中提取出环孢素，是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制 T 细胞 IL-2 的产生，影响免疫反应的诱导和进展，而发挥作用。环孢素主要用于激素治疗无效的重症 UC 患者，使其渡过危险期，是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物，Durai D 等11认为小剂量用药（静脉输注 2 mgkg-1d-1 或口服 56 mgkg-12 次/d）更安全，尤其是与皮质激素合用时，初始血药浓度应控制在 150250 ngml-1。Shibolet O等12的研究中表明
12、环孢素与其他免疫抑制剂不同，它抑制 T 细胞但不影响其他造血细胞，故不会导致骨髓抑制，但长期使用应重视其不良反应如肾毒性、二重感染等。目前疗效较好的新型免疫抑制剂为他克莫司(Tacrolimus，FK506) ，可抑制 T 细胞反应。Fellermann K 等13报道用 FK506 0.010.02 mg/kg 静脉给药或 0.10.2 mg/kg 口服治疗 38 例难治性 UC，总的结肠切除率为 34，50患者在切除前至少随访了 2 年，表明该药对难治性 UC 口服与静脉均同样有效。最常见的不良反应是：震颤、高血糖、高血压和感染。 肾损害罕见，停 药后消失。此外，尚未 发现本药对孕妇及新生
13、儿有不良影响14。4 抗感染药与益生菌UC 肠道菌群发生明显改变，尤其以致病性肠球菌、变形梭杆菌、酵母菌的增加和益生菌双歧杆菌的减少为特征，这说明菌群失调是病因之一，因此抗菌素可用于 UC 的治疗。 Ohkusa T 等15在一项长期的随机对照试验中，联用抗生素（阿莫西林、四环素、甲硝唑）治疗有变形梭杆菌感染的 UC 患者，并用一系列高新分子技术观察肠道菌群的变化，其结果表明抗生素联合治疗慢性活动性 UC 是安全有效的。此外，益生菌的内源性和免疫性防御屏障可拮抗致病菌达到治疗 UC的目的。Rembacken BJ 等16的随机试验研究表明：益生菌（如大肠杆菌）治疗 UC 可取得与抗炎药相似的疗
14、效，且无药物副作用。5 生物学疗法促炎和抗炎细胞因子失衡在炎症性肠病的发病机制中起着重要的作用，近年来对细胞因子的研究有很大的进展。肿瘤坏死因子(TNF)被认为是 IBD 发病机制中一个重要的促炎因子，在 组织破坏及炎症反应中起重要作用。现已用于临床的抗 TNF- 的单克隆抗体有人鼠嵌合的抗体 cA2 (Infliximab)、IgG4 同种型的人化抗体(CDP571)、人的 IgG1 抗 TNF- 抗体（ D2E7）和抗肿瘤坏死因子受体蛋白(etanercept)等。其中以 Infliximab 的疗效最明确。Rutgeerts P 等17进行了长达 54周的两个随机双盲试验，结果表明：In
15、fliximab 是一种有效的诱导缓解制剂，可用于中、重度 UC 的治疗。同时，Kohn A 等18在一项Infliximab(5 mg/kg 静脉滴注)与常规治疗的比较研究中，随访使用Infliximab 治疗的患者,90维持临床缓解并能停止激素治疗，无明 显不良事件。干扰素（IFN）也可通过改变促炎和抗炎 细胞因子失衡发挥治疗 UC 作用。Musch E 等19将 IFN- 用于 UC 的治疗，其研究结果表明：IFN-(hn-IFN-：人自然的 IFN- 和 r-IFN-1a：重组 IFN-1a) 对激素难治性活动性 UC 可能是一种安全有效的治疗药物。目前，已有多种抑制淋巴细胞间信息通路
16、的方法用于 IBD 的治疗，如人体化的 -4 整合素单克隆抗体 natalizumab，可阻止白细胞的归巢和粘附活动，抑制白细胞通过血管内皮细胞进入组织。Gordon FH 等20对 10例活动性 UC 患者单用 natalizumab 3 mgkg-1 注射给药取得了良好的疗效，患者的 Powell-Tuck 评分及生活质量明显改善且耐受性好。Feagan BG 等21进行的一项多中心、双盲对照试验研究表明，人体化的 -4-7 整合素拮抗剂（MLNO2 ）也可选择性的作用于肠道血管内皮细胞，阻止白细胞与血管内皮的黏附，促进炎症的愈合，0.52.0 mgkg-1 可用于治 疗活 动性 UC 及
17、 SASP 无效或糖皮 质激素依赖型患者。核因子 B(NF-B)是一种与许多基因的转录启动有关的核因子。它是 RelNF-B 信号传导通路的关键成员。通过靶基因的表达产物，NF-B 参与免疫反应、感染、炎症以及 细胞凋亡、 细胞周期和分化的调控。它的抑制蛋白 IB 可封闭 NF-B 上的核定位序列，使其滞留与细胞质。NF-B 在 IBD 的发病机制中起着重要的作用，通 过抑制 NF-B 信号通路来抑制相应基因的表达已成为 UC 治疗研究的重点22。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator- activated receptors，PPARs)是新近发现的一类核
18、转录因子，属型核受体超家族，PPARs 被相应的配体激活后 调节目的基因转录，有 ， 3 种亚型。PPAR 配体及其拟似物能使 NF-B 抑制蛋白（I B）磷酸化降解减慢，从而抑制 NF-B 的活化，使 肠道得到保护。Dubuquoy 等23的研究表明，PPARs 可能与 UC 的发病机制有关，UC 患者结肠黏膜PPARmRNA 和蛋白水平低于正常人，而外周血单核细胞 PPAR 表达水平与正常人无显著差异。葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中，PPAR 激活剂 BRL-49653 明显缓解结肠 炎症状。PPAR 配体及其拟似物如罗格列酮、丁酸盐、非甾体类抗炎药(NSAID)等作为治疗UC
19、的一 类新药有潜在的价值。近年研究发现，类胰蛋白酶的病理性改变在肥大细胞介导的过敏性炎症疾病中起重要作用，肠道中肥大细胞浸润和类胰蛋白酶活性升高与 UC 的发病机制有关。胰酶抑制剂(APC 2059)是第 2 代小分子肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂，可特异性抑制胰酶的释放。Tremaine 等24在一项开放、多中心、二期实验性研究中，56 例轻中度活动性UC 患者接受 APC2059 20 mg 皮下注射， 2 次/d ，53 例完成了 28 d 的治疗，9完全缓解， 49改善，其不良反 应与注射部位有关，该研究认为胰酶抑制剂 APC2059 治疗 UC 是有效而安全的。6 中药治疗中药是我国治疗溃
20、疡性结肠炎的特色，目前临床上趋向于根据中医辨证与西医分期相结合，以内服中药为主，内服西药为辅，并配合中药灌肠“三 联一体疗 法” 治疗 UC。中医药治疗本病取得了良好的疗效，与西医相比具有复发率低、副作用小的优点。随着中医药研究的迅速发展，中医在 UC 的治疗中有广阔的前景。7 其他治疗药物其他药物如钙通道阻滞剂(异博啶、硝苯砒啶、利桂嗪、西比灵)、思密达、硫糖铝及其微粒化混悬剂、肝素、血栓素合成酶抑制剂(ridogre1)、尼古丁 (nicotine)、H2-受体阻滞剂(西咪替丁，雷尼替丁等) 、局部麻醉剂(罗派卡因、利多卡因)、超氧化物歧化酶(SOD)系自由基消除剂、免疫球蛋白、高压氧治疗
21、、 鱼油、色甘酸钠及酮替芬等均通过不同的机制对 UC 有一定的治疗作用，但缺乏多中心、大样本随机、对照、双盲的前瞻性研究。总之，我国近年来 UC 发病率有逐渐上升趋势，最近 10 年国内文献报道的病例数是前 10 年的 3 倍多。抗炎和调节免疫反应是目前的主要治疗方法，由于细胞分子生物学和免疫学的迅速发展，对 UC 病因的深入了解，许多全新的治疗方法和新型的药物制剂( 如生物制剂等)开始 应用于临床。进一步研究 UC 的发病机制以 寻求有效治疗 UC的药物是今后研究的方向。【参考文献】1叶任高.内科学（第 5 版）M.北京:人民卫生出版社，2000: 428.2Ardizzone S,Porr
22、o GB.Comparative tolerability of therapies for ulcerative colitisJ.Drug Saf,2002，25(8)：561.3Xu CT,Meng SY,Pan BRDrug therapy for ulcerative colitisJWorld J Gastroentero1, 2004，10(16)：2311.4Hanauer SB,Sandborn WJ,Kornbluth A.Delayed-Release Oral Mesalamine at 4.8 g/day (800 mg tablet) for the Treatme
23、nt of Moderately Active Ulcerative Colitis:The ASCEND II TrialJ.Am J Gastroenterol,2005，100(11):2478.5谭 华,李克迪.艾迪莎与 SASP 治疗溃疡性结肠炎的疗效比较J .天津医药,2001，29(8): 493.）6Marteau P,Probert CS,Lincigren S,et a1.Combined oral and enema treatment with Pentasa(mesalazine) is superior to oral therapy alone in patien
24、ts with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled studyJ.Gut,2005，54(7):960.7Knoll U,Strauhs P,Schusser G，et a1Study of the plasma pharmacokinetics and faecal excretion of the prodrug olsalazine and its metabolites after oral administration to
25、horsesJJ Vet Phammcol Ther，2002，25(2)：135.8Mansfield JC,Giaffer MH,Cann PA,et al.A double-blind comparison of balsalazide, 6.75g,and sulfasalazine,3g,as sole therapy in the management of ulcerative colitisJ.Aliment Pharmacol Ther,2002，16:69.9Ragunath K,Williams JG.Review article:balsalazide therapy
26、in ulcerative colitisJ.Aliment Pharmacol Ther,2001，15:1549.10Okamura S,Aoki H,Ohashi S,et a1Efficacy of cyclosporin with corticotropin for refractory ulcerative colitisJ.Hepatogastroentero1ogy，2003，50(49)：91.11Durai D，Hawthorne AB. Review article: how and when to use ciclosporin in ulcerative coliti
27、sJ.Aliment Pharmacol Ther,2005，22(10):907.12Shibolet O,Regushevskaya E,Brezis M,Soares-Weiser K. Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitisJ.Cochrane Database Syst Rev,2005，25，(1):CD004277.13Fellermann K,Tanko Z,Herrlinger KR,et a1. Response of refractory colitis to intra
28、venous or oral tacrolimus (FK506)J. Imflamm Bowel Dis,2002，8(5):317.14Baumgart DC,Sturm A,Wiedenmann B,Dignass AU.Uneventful pregnancy and neonatal outcome with tacrolimus in refractory ulcerative colitisJ.Gut,2005，54(12):1822.15Ohkusa T,Nomura T,Terai T,et al. Effectiveness of antibiotic combinatio
29、n therapy inpatients with active ulcerative colitis: A randomized, controlled pilot trial with long-term follow-upJ.Scand J Gastroenterol,2005，40(11): 1334.16Rembacken BJ,Snelling AM,Hawkey PM,et a1. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomi
30、sed trialJ.Lancet，1999，354(9179)：635.17Rutgeerts P,Sandborn WJ,Feagan BG,et a1.Infliximab for Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative ColitisJ.Eng J Med,2005，353(23):2462.18Kohn A,Prantera C, Pera A, et a1. Anti-tumour necrosis factor alpha (infliximab) in the treatment of severe ulcerative colitis: result of an open study on 13 patientsJ.Dig Liver Dis,2002，34(9):626.
