1、非甾体抗炎药的定义非甾体抗炎药 :non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs，具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症性疾病的对症治疗。 该类药物在化学结构上与肾上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。 徐叔云 .临床药理学 , 人民卫生出版社， 2006年第 3版， 476-9. 陈新谦，金有豫，汤光 . 新编药物学 , 人民卫生出版社， 2011年第 17版 ,179-208非甾体抗炎药和甾体抗炎药的区别非甾体药物是相对于甾体类药物而言 ， 甾体激素类药物 ， 包括肾上腺皮质激素和性激素 ， 肾上腺皮质激素包括盐皮质激素和糖皮质激素 ， 具有抗炎作用
2、的是糖皮质激素 ， 甾体抗炎药的化学结构上有都呈甾体的特点 。 凡是结构上无甾环的抗炎药 ， 均为非甾体类抗炎药 。甾环基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构糖皮质激素抗炎作用机制：阻止炎症细胞向炎症部位集中，抑制炎症因子的释放，并抑制 T、 B淋巴细胞的增殖与分化，甾体抗炎药在临床上不作为较轻的炎症疾病的常规治疗，是作为严重疾病如多发性肌炎、皮肌炎，系统性红斑狼疮、危重病例、病情急剧恶化、急性危象的首选药。NSAIDs的百年发展简史1860年Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果水杨酸合成1863年 1899年 1960年阿司匹林上市上百种的 NSAIDs逐步发展和上市19
3、71年 1989-1990年 2002年环氧化酶两种异构体COX-1和 COX-2的发现和 COX概念形成发现 COX-3John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说传统 NSAIDs水杨酸类阿司匹林苯胺类非那西林 有机酸类奈基烷酸奈丁美酮吲哚类消炎痛舒林酸昔康类美洛昔康丙酸 .苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬双氯芬酸COX-2抑制剂：特异性 COX-2抑制剂传统 NSAIDs：非选择性 COX-2抑制剂NSAIDs类药物NSAIDs的分类按 化学结构分类COX-2抑制剂昔布类塞来昔布罗非昔布NSAIDs分类 1997第一界国际 COX-2研讨会 无选择性 COX-2抑制剂
4、对 COX-1和 COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性 （ 选择性 ） COX-2抑制剂COX-2的 IC50比 COX1低 2至 100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用 ， 能抑制 COX-2而不影响 COX-1；在高剂量时 ， 出现有临床意义的与 COX-1相关的不良反应 特异性 COX-2抑制剂100倍 COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内 COX-1（ 无胃肠溃疡或血小板作用 ）NSAIDs的作用机制羟基二十碳四烯酸感染或理化因素细胞膜磷脂花生四烯酸内过氧化物合酶（ PGG2 PGH2）前列环素( PGI2 )前列腺素( PGE1 , PGE2 )血栓素 A2( T
5、XA2 )白三烯 (LTs)环氧化酶皮质激素NSAIDs磷酯酶 A2脂氧化酶NSAIDs对 COX-1和 COX-2不同作用途径NSAIDs通过抑制环氧酶 COX生理性 PGs合成减少致炎性 PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热镇痛、抗炎等作用不良反应Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393 G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):1134 1140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M S
6、chwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982COX的分类与功能COXCOX-1：分布广泛维持机体重要生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等COX-2： 生理状态下少量存在 炎症过程中大量合成 NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关（一） NSAIDs的适应证 各种非感染性急慢性关节炎 非关节风湿病 癌性疼痛 牙痛 痛经 胆、肾绞痛 运动性损伤 术后疼痛 发热NSAIDs类药物的疗效已被全球认可NSAIDs 世界范围使用最广泛的一类处方药美国： 1700万人日常用药
7、； 7300万张处方 /年英国： 2300万张处方 /年 , 1200万张用于 60岁者英国、澳大利亚： 20%的住院病人用 NSAIDs3000万人 /天， 60岁占 40%5亿 /年（二）常用 NSAIDS药代动力学特点分类 药物名称 英文 半衰期 （ h） 每次剂量(mg/d) 用法(次 /日 )水杨酸类 阿司匹林 aspirin 小剂量： 2 3 500 3阿司匹林 aspirin 大剂量： 20 1000-2000 3丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 400 600 3 4萘普生 naproxen 14 250 500 2洛索洛芬 loxoprofen 1.2 60 3苯酰
8、酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 25 50 3 4吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3 11 25 3舒林酸 sulindac 18 200 2阿西美辛 acemetacin 3 30 60 3吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac 8.3 400 1000 1（二）常用 NSAIDS药代动力学特点分类 药物名称 英文 半衰期（ h） 每次剂量 (mg/d) 用法(次 /日 )非 酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000 1 2昔 康 类 炎痛昔康 piroxicam 30 86 20 1烯醇 酸类 美洛昔康 meloxicam 20 7.5 15 1磺
9、酰 苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2 5 100 200 2昔 布 类 塞来昔布 celecoxib 11 100 200 1 2罗非昔布 rofecoxib 17 12.5 25 1（三）部分 NSAIDS 药效学的比较药物通用名 抗炎 镇痛 解热 抗急性痛风阿司匹林 萘普生 吲哚美辛 双氯芬酸钠 吡罗昔康 美洛昔康 保泰松 对乙酰氨基酚 尼美舒利 （四） NSAIDs的不良反应1. 胃肠道不良反应2. 心血管不良反应3. 肾功能损伤4. 肝功能损伤5. 变态反应6. 其它不良反应1.胃肠道不良反应 胃部不适 有症状的胃溃疡 重度 GI副反应 (PUB) 穿孔 (perforati
10、on) 溃疡 (ulcers) 出血 (bleeding)引起 NSAIDs胃肠道不良反应的高危因素 大于 60岁的人群、儿童、孕妇 既往溃疡病史、胃肠道出血史、幽门螺杆菌感染者 大剂量或长期使用者 同时合用糖皮质激素、或用华法林抗凝者 喝酒 (腐蚀作用 ); 吸烟 (抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌 ) 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者确有研究证实：COX-2抑制剂可减少胃肠道不良反应塞来昔布和非选择性 NSAIDs导致的上消化道不良事件比较Arthritis Research 8:49-64.细胞膜释放的花生四烯酸Cox-1PGG2 and PGH2阿司匹林抑制不可逆非选择性NSAIDs的抑
11、制作用可逆内皮细胞 血小板前列环素合成酶 血栓素合成酶前列环素( 血小板聚集 )TxA2( 血小板聚集 )可能的作用机制 特异性 COX-2抑制剂 抑制前列腺素但不抑制血栓素合成， 因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象； 特异性 COX-2抑制剂由于 减少了具有扩张血管作用的 PGI2的产生， 使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。罗非昔布 与萘普生相比心血管血栓性事件显著增高罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是 2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9发表在 NEJM杂志的一项 VIGOR试验中， 8076例类风湿关节炎患者服用罗
12、非昔布（ 50mg/d）或萘普生（ 1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（ MI、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等）这就能解释为何 SCOX-2会增加血栓性事件VIGOR研究中罗非昔布的获益和危险COX-2选择性抑制剂与传统 NSAIDs：在胃肠道风险与 心血管风险间 的平衡2007 Moore 荟萃研究 目的： 对比 5种昔布类药物与传统 NSAIDs的 GI和 CV的安全性 研究纳入标准 患者有 慢性痛 （ RA、 OA、下腰痛、强直性脊柱炎） 患者用药 6周 随机对照试验纳入要求：双盲；评分高 观察性临床研究纳入要求：规模大；范围广 采集数据包括：事件的描述及数量
13、；参加患者的病例数；药物剂量；患者平均暴露时间（或患者总的暴露时间）；数据源于 RAM并经 SD校正。 首要终点 GI终点：严重的或复杂上消化道穿孔、溃疡、出血 CV终点： APTC事件（致死或非致死性心肌梗塞、卒中、血管性死亡） 评价指标 CV和 GI事件的年发生率Ref： BMC Musculoskeletal Disorders 2007, 8:73证据等级1a3、 肾功能损伤Brater. Am J Med. 1999;107:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高钾血症 急性肾衰PGE2钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF 花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs3、 肾功能损伤一般发生在使用 NSAIDs后一周内； 服 NSAIDs者 3%5%出现明显的 末梢水肿：吲哚美辛 、保泰松易发生；典型的体重增加 12KG；少数高危者高血钾、低血钠；糖尿病、合用血管紧张素转化酶抑制剂者可能十分严重。
