1、电子教案 目录,绪论 第一章.第二章.第三章.第四章 .第五章 .第六章 .,第七章 .第八章 .第九章 .第十章 .第十一章 第十二章 耙向制剂第十三章 .第十四章 .,掌握靶向制剂的概念、分类和特点 掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制备 熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点 熟悉主动靶向制剂概念和特点,学习目标,第十二章 靶向制剂,第一节 概述,第十二章 靶向制剂,靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结
2、构的制剂。 是本世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。,一、靶向制剂的分类与作用特点,第十二章 靶向制剂,(一) 靶向制剂的分类1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等； 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等； 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。,4 、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即： 第一级指到达特定的靶组织或靶器官； 第二级指到达特定的细胞； 第三
3、级指到达细胞内特定的部位。,第十二章 靶向制剂,5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。 (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation) 即自然靶向制剂。通常粒径在2.510m时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。,第十二章 靶向制剂,单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG
4、、补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点)等。,第十二章 靶向制剂,(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物
5、。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7m)截留，通常粒径不应大于 4m。,第十二章 靶向制剂,(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation) 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。,第十二章 靶向制剂,(二)靶向制剂的作用特点靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指
6、向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。,第十二章 靶向制剂,(三)靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量： (1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，AUCi由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s药物制剂和药物溶液。 re1，有靶向性； re1，无靶向性。,第十二章 靶向制剂,(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 式中，te表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。 te1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择
7、性。,第十二章 靶向制剂,(3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s式中，Cmax峰浓度；脚注p和s药物制剂和药物溶液。 Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。,第十二章 靶向制剂,第十二章 靶向制剂,TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。 将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持
8、其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。,二、靶向制剂的研究动态,第十二章 靶向制剂,目前 TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展； 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展； 由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展； 由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。 在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。,第十二章 靶向制剂,第二节 被动靶
9、向制剂,被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。,第十二章 靶向制剂,一、脂质体 (一) 脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。 1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。,第十二章 靶向制剂,第十二章 靶向制剂,脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留
10、性。,第十二章 靶向制剂,脂质体透射电镜图,第十二章 靶向制剂,(二)根据结构不同，脂质体可分为三类,第十二章 靶向制剂,1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 球径0.020.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles, SUV)，0.11m为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。 凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。,第十二章 靶向制剂,2、多室脂质体(multilamellar vesicl
11、es, MLV)球径 15m， 有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。,3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles, MVV)球径约0.130.06m，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物,第十二章 靶向制剂,(三)制备脂质体的材料 膜材：由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层的基础物质） 生理功能“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。,(1)巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数，吞噬功能； (2)血红蛋白明显； (3)红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶
12、血作用； (4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤； (5)纤毛运动，肌肉收缩，表皮愈合，胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。,抗癌功能,第十二章 靶向制剂,1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等,成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得,2、胆固醇 抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为“噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。,第十二章 靶向制剂,(四)脂质体结构原理 脂质
13、体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。,第十二章 靶向制剂,磷脂结构通式如下：式中：R1、R2 是疏水链，R由C12C18，可为饱和烃链或不饱和烃链；X为亲水头，X不同，则磷脂命名不同；,第十二章 靶向制剂,胆碱(choline)+磷脂酸磷脂酰胆碱(phosphati- dylcholine)又称卵磷脂(lecithin) 乙醇胺(ethanolamine)+磷脂酸磷脂酰乙醇胺(phosphati- dylethanolamine) （PE）又称脑磷脂(cephain) 丝氨酸(serine)+磷脂酸磷脂酰丝氨酸(phosphatidylse
14、rine) 甘油(glycerol)+磷脂酸磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol) 肌醇(inositol)+磷脂酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)合成磷脂： 二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱（Synthetic dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline 简称DPPC）、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。,第十二章 靶向制剂,磷脂酰乙醇胺（PE）结构图,第十二章 靶向制剂,磷脂的分子组成图,第十二章 靶向制剂,磷脂分子结构图,具有亲水和亲油两种基团。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子则排列在空气-水的界面上，
15、极性部分在水内，而非极性部分则伸向空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷脂分子在空气-水界面上布满后，则开始转入水中，被水完全包围时，其极性基团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状。,第十二章 靶向制剂,第十二章 靶向制剂,胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。 用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。,第十二章 靶向制剂,第十二章 靶向制剂,(五)脂质体的制法 1、薄膜分散
16、法 将膜材及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。 特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在15m。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法)或化学方法(如表面活性剂处理法)将其制成粒径更小的脂质体。,第十二章 靶向制剂,2、注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中(多用乙醚)，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50(并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体 其粒径较大，不适宜静脉注
17、射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得成品大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在1m以下。特点：本,第十二章 靶向制剂,3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。 特点：经超声波处理大多为单室脂质体,第十二章 靶向制剂,4、冷冻干燥法 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。 特点： 对遇热不稳定的药物尤为适宜。5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表
18、面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。,包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。,第十二章 靶向制剂,(六)脂质体的作用特点,脂质体的剂型特点特点体内作用特点,第十二章 靶向制剂,脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管内给药； 制备工艺简单，易于大规模生产； 同一脂质体中可以包裹脂溶性和水溶性两种类型的药物，药物的包封率主要取决于药物本身的油水分配系数及膜材性质； 脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的释放，有利于保持药物本身的药理效应； 物理和化学稳定性较差
19、，这主要是由于磷脂分子氧化所造成，可以通过改变磷脂分子的结构或加入附加剂来提高其稳定性。,1、脂质体的剂型特点,第十二章 靶向制剂,2、脂质体的体内作用特点,脂质被认为是一种具有多种功能的定向药物载体，药物被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点： 1脂质体的体内分布靶向性 2药物作用延效性（脂质体的长效作用） 3组织细胞相容性 4降低药物毒性 5提高药物稳定性,第十二章 靶向制剂,（1）天然靶向性天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。原因：脂质体进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬。一般脂质体主要被肝和脾中的网状内皮细胞吞噬, 是治疗肝肿瘤、肝寄生虫病等疾病的理想药物载体。如抗肝利什曼原
20、虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物在肝中的浓度提高200700倍。,第十二章 靶向制剂,（2）隔室靶向性隔室靶向性是指脂质体通过不同的给药方式进入体内后可以对不同部位具有靶向性。脂质体给药途径有：静脉、腹腔内、肌肉、皮下或淋巴结注射；也可支气管给药、大脑内、脊椎内、关节腔内给药。 例如：在关节腔内注射含2mg可的松棕榈酸酯的大多层脂质体，病人自我感觉改善，用药后48h作用显著，经2周时间逐渐恢复到原来症状。 原因：由于磷脂等材料对细胞膜的亲和性，即使禁用含1/25常规剂量甾体的脂质体，也有可能暂时缓解风湿性关节炎病人的滑膜炎症。在组织间或腹膜间给予脂质体时，由于隔室的特点，可增加对淋巴结的靶向性
21、。,第十二章 靶向制剂,（3）物理化学靶向性在脂质体的设计中，利用某种物理因素或化学因素(如用药局部的pH、病变部位的温度等)的改变可明显改变脂质体膜的通透性的原理，引起脂质体选择性地在该部为释放药物。目前物理化学靶向性脂质体设计最成功的例子是温度敏感脂质体。如前所述，在相变温度时，脂质体的磷脂膜产生从胶态过渡到液晶态的物理转变，大大增加脂质体的通透性，包封药物释放速度加快。按一定比例混合含不同长链脂质酸结构的磷脂酰胆碱，可产生预期的相变温度。,第十二章 靶向制剂,例如：若脂质体的相变温度约为42，可将治疗区（肿瘤区）局部升温至42，当温度敏感脂质体进入这一区域毛细血管床时，脂质体发生相变，同
22、时在某种血浆成分（主要是脂蛋白）的作用下，脂质体迅速完全的释放药物，扩散后使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物理靶向性不需要直至体离开毛细血管。,第十二章 靶向制剂,（4）配体专一靶向性配体专一靶向性是指在脂质体上连接一种被称为配体的识别分子(如抗体、激素、植物凝集素、糖类等)，在体内通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体浓集在靶区释放药物。不同类型的配体有：糖、植物凝血素、肽类激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。,第十二章 靶向制剂,例如：表面带有半乳糖残基的脂质体，为肝实体细胞所摄取；表面带有甘露醇残基的脂质体，为枯颒氏细胞所摄取；利用肝脏存在去唾液酸半乳糖受体
23、，半乳糖分子一半露在外面的脂质体，在肝脏的聚集程度比不含这种糖酯的脂质体高。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞具有专一的靶向性。因此，人们可以根据治疗和给药的需要，来选择脂质体的配体。,第十二章 靶向制剂,2脂质体的长效作用,如按6mgkg剂量静注阿霉素和阿霉素脂质体，两者在体内过程均符合三室模型，两者的消除半衰期分别为17.3h和69.3h。又如Assil等比较了盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质体在结膜下注射的眼内动力学，发现组织半衰期分别为0.2h和52.5h，盐酸阿糖胞苷经8h后剩余量不到1，而盐酸阿糖胞苷脂质体经72h后还剩余30，这些结果均表明脂质体的缓释性好。,第十二章 靶向制剂
24、,3组织细胞相容性,因脂质体是类似生物膜结构的泡囊，具有很好的细胞亲和性与组织相容性。它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物，达到药物细胞内靶向的作用。 如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀死结核菌，从而提高疗效。,第十二章 靶向制剂,4降低药物毒性,药物被脂质体包封后，主要被网状内皮系统的单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。因此如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒
25、性。 例如：阿霉素脂质体注射剂已于1995年获美国FDA批准。 如两性霉素B是有效的抗真菌药物，它对多数哺乳动物的毒性较大，制成两性霉素B脂质体，可使其毒性大大降低而不影响抗真菌活性。,第十二章 靶向制剂,5提高药物稳定性,一些不稳定或易氧化的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护，可显著提高稳定性。同时增加药物在体内的稳定性，因药物进入靶区前被抱在脂质体内，是药物免受机体酶和免疫系统的分解；但进入靶区后，脂质体和细胞相互作用或被细胞内体吞噬，经溶媒体的作用，脂质体解体并释放药物。如青霉素G或V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效
26、果。,（七）脂质体制剂的质量评价,1形态、粒径及其分布 脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2m时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。2包封率 对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过适当的方法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率：脂质体中的药量包封率 = 100%介质中的药量+脂质体中的药量,第十二章 靶向制剂,3渗漏率 脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。4药物体内分布 通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布,第十二章 靶向制剂,
