1、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗现况,上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市脂肪性肝病诊治研究中心曾民德,定义和类型,定义 NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征 肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变 遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现 临床及病理诊断分型 单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化,NAFLD的原发和继发性相关因素,原发性 向心性肥胖（5590） 2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100） 高甘油三酯血症（5070） 继发性 中毒性 酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物 营养性
2、TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良 手术 旁路术,盲襻(细菌过度繁殖) 其他 伴IR 多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷 不伴IR HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD 先天性代谢性疾病（ wilson病， 1AT缺乏，线粒体病变）,脂肪性肝炎的病因分类,非酒精性脂肪性肝炎:NASH 酒精相关性脂肪性肝炎:AASH 病毒相关性脂肪性肝炎:VASH 药物相关性脂肪性肝炎:DASH 代谢相关性脂肪性肝炎:MASHBedossa 2008,代谢综合征诊断标准,NAFLD的自然史及转归,5-10y 10-15y 10y
3、 单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相关死亡17% 15-25%亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发McCullough 2005 Shneider 2006,连续肝活检研究评估NAFLD患者 肝纤维化分期变化,NAFLD病死率的流行病学调查,129例NAFLD定群研究观察13.7年 NASH 71例，肝硬化4例 19人死亡： 肝脏相关 2.8% vs 0.2% 总人群 心血管 15.5% vs 7.5% 总人群（Ekstedt 2006),脂肪肝: + 二次打击： TG/FA IR、氧应激线粒体功能不全细胞因子、营养改变脂肪毒： NASH： 脂质异位/MSLCFA TG/FA 脂肪乙酰CoA
4、二酰甘油神经酰胺,图：NAFLD：二次打击与脂肪毒,McClain，2007,NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源,60%来自脂肪组织的非酯化FA25 %来自肝内脂肪生成15%来自饮食Dounelly 2005,内脏肥胖作为中心作用,脂肪肝2 3 4 胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化1代谢综合征,NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系 在校正年龄,性别,BMI,IR和MS其他成分后 内皮功能不全指标:血流介导血管舒张(FMV)( villamova 2005) 早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度(IMT) (Targher 2005) 21例新诊断的非糖尿病NAF
5、LD(36岁)VS21例健康者(35岁) NAFLD肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量 可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin 2008) 10年随访NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危险性 (Schindhelm 2007) 前瞻研究NAFLD14年,死于CVD者较匹配人群高2倍以上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006),NAFLD/NASH的内皮功能不全 与心血管疾病危险性(1),NAFLD/NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性(2),NAFLD作为CVD/CHD的独立危险因素 肝性IR系统性和心脏IR 脂谱
6、及其分布异常 肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点,脂解率较高 肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制 低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢 其他影响因素:餐后高脂血症,脂联素,E-选择素,瘦素,ICAM-1 ,ox-LDL ,PAI-1 ,YKL-40 (Bugianesi 2008),NAFLD临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝
7、脾肿大等非特异性症状及体征 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,病史收集,获取病史来源 患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境 代谢性疾病家族簇集倾向 肥胖、DM、脂代谢紊乱、高血压、CHD、痛风 DM大于15年、肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值 非肥胖/DM者 体格性消瘦、VF集聚、AT营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌
8、过度繁殖及TNF相关的前验状态、药物性损害,NAFLD实验室检查,肝功能检查 糖代谢指标 脂代谢指标 促炎状态 促凝状态 血管内皮功能异常 氧应激相关指标 自身抗体 排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等,ALT、AST、GGT诊断意义,NASH ALT,AST,GGT异常的发生率： GGT 为60-70%,ATL 为40-50%,AST 为20-30% ,线粒体AST、AST/ALT(AAR) 更有意义 美国NHANES-III ：15676人调查，69的转氨酶增高主要与NAFLD及MS有关，单纯性FL也可出现ALT增高 NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8
9、，但小于2，这与ALD不同 ALT、AST增高是损伤肝细胞释放，但AST尚与窦状隙细胞廓清障碍有关 GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天 GGT增高与肝细胞损伤及修复相关， GGT持续增高为IR的独立危险因素,超敏CRP诊断意义,是分子量115140103的血清球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期19小时，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤68小时血浓度升高10100倍以上 CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNF有关 IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增
10、高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标 由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标,影像学评估,脂肪肝程度 超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性33%时敏感, 1H-MRS可检测出程度5%的病变. 不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现 腹型肥胖 腹腔内脂肪面积100cm2 NAFLD的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查 以KPa值为10作为F2(临床明显纤维化)的cut off值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72% （Kelleber,06) F1-2(6.8-8.4)与F3-
11、4(35.4-59.1)有明显差异 (Fukuzawa,06) 颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密切相关,Kleiner 的NAFLD 评分系统,活动性评分（NAS，0 - 8)脂变(0-3) 一 66% 小叶炎症(0-3) 一0,4foci/20x 气球样变(0-2) 一无, 少, 许多/显著,纤维化评分 (0-4) Massons TrichromeI期a,b: Zone3，窦周c: 仅汇管区 II期: Zone3 +汇管区/汇管周围 III期: 桥接 IV期: 肝硬化,Kleiner et
12、al2005,注： NAS02分排除NASH；34分为可疑NASH；大于5分诊断NASH,NAFLD肝纤维化Panel markers评估系统,BAAT系统 2000. AUC 0.84 BMI, 年龄50岁, ALT 2ULN, TG 1.7mmol Fibro Test 2001. AUC 0.84 2M, HPT, GGT, APOA1, SB 欧洲肝纤维化组(ELF) 2008. AUC 0.82-0.93 HA, P NP, TIMP-1 HA评分系统(Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92 年龄, BMI, AAR, 糖尿病, HA Mayo模式(NAFLD Fib
13、rosis Score) 2007 AUC 0.79-0.89 年龄, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖,NAFLD治疗的宗旨,防治其相关危险因素 逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌 阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变 延长患者生命并提高其生活质量,美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐方案,饮食 蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA) 热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w 运动 中度以上活动60分/d,每周至少5天 以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步 慢行2040分
14、 /d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行以期减少热卡400kcl/d,促进减重Bellentani 2008,药物治疗类别,胰岛素增敏剂 二甲双胍,噻唑烷二酮 减肥药 orlistat, Sibutramine,Rimonabant 调脂药 Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA 降压药 Sartanic agents 抗氧化剂/细胞保护剂 PPC, UDCA, VitE, VitC ，甘草酸制剂，NAC, SAME, Betaine, silymarin, Taurine, PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 抗炎细
15、胞因子 PTX， Infliximab (在AH中有临床研究报告) 肠道微生态调整剂 Problotics,胰岛素增敏剂指征,NAFLD合并下列之一T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖 两类药物 胰岛素受体激活剂：肝性IR 二甲双胍 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IR 噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮,胰岛素增敏剂的获益及风险,获益 改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP 四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善 美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效 风险 TZDS： 肝
16、损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能不全 周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2% 心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者 肾毒性：阿斯利康研究的PPAR/PPA双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清Cr ） 而中止研究 致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评 二甲双胍： 胃肠道反应影响依从性 以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高,减肥药指征,指征及反指征 指征：BMI30 Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。 反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血
17、压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用。 两类药物 脂酶抑制剂: 奥利司他(orlistat) 小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化 中枢抑制剂: 西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度 利莫纳班（Remonibant）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验,减肥药的获益及风险,合理的目标是6个月减重510,减重速率为0.450.9kg/周 成人1.2 kg/
18、周，儿童0.5 kg/周 成人0.45 kg/月为无效, 过快减肥（1.5kg/周或5 kg/月） 获益 改善肥胖相关并发症及MS 合理减重可使血压降低10mmHg,胆固醇水平降低15，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20、30及40 减少肝损害易感性 改善NAFLD的肝功能及组织学 体重下降1可使血清ALT水平降低8，体重下降10者，肝功能大致复常 提高HCV感染者的抗病毒治疗应答 创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASH复发 提高患者的生活质量 风险 过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率 减肥药诱致DILI，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的
19、抑郁症风险,调脂药指征,调脂药指征 原发疾病/基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者 高脂血症伴二个CVD危险因素 参考IDF2005推荐的MS治疗目标 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 药物选择 他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生 贝特类：TG、HDL-C、 PPAR激动剂 普洛布考：TC/LDL-C、胰岛素增敏及抗氧化剂作用 左卡尼汀：TG/LDL-C、抗氧化及线粒体保护剂 -3 PUFA：TG、 PPAR配体，改善IR、氧应激、炎症及微循环,调脂药的获益及风险,获益 调脂药尤为他汀类
20、的多效性，可使部分NAFLD病变及生化改善，已有的5篇组织学报告肝脂变及炎症，但对纤维化影响不明确 能有效控制LDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程 心血管事件22%，脑卒中16%，总死亡率22% 风险 肝损害 孤立性ALT 线粒体功能不全 肝脂肪储积加重：肝细胞SREBP表达、LDL-C受体 肌病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解症 胆石症：贝特类 停药后高脂血症反跳 普罗布考可引起心律不齐Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008,抗氧化剂和肝细胞保护剂 -内涵,抗氧化剂 ROS/脂质过氧化、细胞脱毒能力、生物膜稳定、线粒体功能不全改善 肝细胞保护剂 外源性抗氧化剂供给+
21、内源性肝脏结构、功能代谢相关基因表达 与保肝药关联代谢信号途径 AMPK（AMP-活化蛋白激酶，为代谢传感器）激活 CYP2E1依赖性代谢途径 NFB-IFC axis(炎症-纤维化-癌种） 广义肝细胞保护剂 抗氧化剂、NOS选择性抑制剂、有机渗压剂（细胞肿胀）、MPT抑制剂/抗凋亡剂、抗炎症/细胞因子、TGF抑制剂、 AMPK激动剂、ACE激抗剂/ARBBrowning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006,甘草酸制剂概述,甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成 甘草酸制剂具有多种药理作用,甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为
22、主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力新 强力宁,甘利欣,异甘草 酸 镁,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的研发历程,天晴甘美,1988年,2004年 2005年,1948年,1994年,天晴甘平 (甘草酸二铵 脂质复合物),甘平：甘草酸二铵脂质复合物,优势1：提高生物利用度,显著增强药效！,Ref4：茹仁萍 吴锡铭 甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001 8(23) 466 Ref5: 刘方等 药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300,优势2：双效保肝,高效持久！,甘草酸: 抗炎降酶作用得到
23、公认,甘平有效成份 协同保肝,磷脂酰胆碱: 保护和修复肝细胞膜的作用得到公认,双效协同保肝 带给患者更多疗效 更低治疗费用,天晴甘平的保肝机制,抑制肝组 织炎症,减少肝细胞破坏,促进肝 细胞再生,抗肝 纤维化,具有抗炎 抗脂质过氧化稳定溶酶体膜 有效抑制肝组织炎症,保护及修复受损的肝细胞生物膜,促进肝细胞再生 减少肝细胞凋亡,抑制炎症浸润和HSC激活,具有抗炎 抗脂质过氧化稳定溶酶体膜 有效抑制肝组织炎症,甘平对非酒精性脂肪性肝病有治疗作用,Rtf:实验研究单位上海交通大学医学院附属仁济医院,甘平组与模型组的生化指标和组织病理学比较,表示各组与模型组比较，P0.05； 表示各组与模型组比较，P
24、0.01,天晴甘平和易善复治疗脂肪肝临床研究,研究设计： 1.采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪肝患者随机分为甘平组和易善复组 2.用药方法：治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日24周对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日24周治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物 3.随访：治疗结束后十二周进行随访第三军医科大学西南医院,甘平明显改善肝脏损害，抗炎作用更强,两组12周、24周比较有显著性差异,(IU/L) ALT下降情况,甘平、易善复治疗脂肪肝GGT改变,两组24周比较有显著性差异,甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究,p0.05, P0.01 us Normal group，*p0.05，*p0.01 us Model group,Rtf: 陆伦根，曾民德.甘草酸二铵脂质配位体对大鼠酒精性脂肪肝的治疗作用.中国天然药物.2004年11月第2卷.第6期.,甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究,研究证实： 甘平通过阻断线粒体氧化损伤，降低细胞色素氧化酶、降低肝细胞脂肪积聚，降低血清转氨酶活性，具有保护细胞膜，促进脂质代谢从而减少脂肪肝,小 结,甘平-甘草酸二铵脂质复合物 较强抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能功效 协同作用使疗效显著增强，且安全性高 适合用于各种慢性肝炎患者的临床综合治疗,谢谢！,
