1、520 国际泌尿系统杂志20lO年7月第30卷第4期InlemalioMJ Joumal 0f Ur0109y“d Nephrology，Jul 20lO，V0130 N04FGF23在慢性肾脏病中的改变及意义的研究进展林珊”+薛杨 贾俊亚 吴耀东 综述 审校【摘要】 成纤维细胞生长网子23(FGF一23)是一个新近发现的钙磷代谢的调节因子，可通过与肾小管细胞膜受体KJolh0等分子结合，增加尿磷排泄。在慢性肾脏病(cKD)患者，血清FGF23水平升高先于血磷的升高。临床研究表明血清FGF一23升高是心肌肥厚和血管内皮损伤的独立危险因素。也是CKD患者肾功能进行性恶化的重要预测阗子；在维持性血
2、液透析患者，血清FGF一23升高者透析一年后的死亡率明显上升。针对FGF一23的干预治疗可能是延缓cKD进展的重要措施。【关键司】 肾疾病；慢性病；成纤维细胞牛长因子中图分类号R692文献标识码 A文章编号】10014594(20lO)04旬520JDc5研究表明，CKD一5期维持性血液透析患者的心血管事件死亡率是对照组的10倍。除经典的心综述血管危险因素(高动脉压、吸烟、血脂代谢障碍和家族史)外，CKD患者心血管死亡的危险因素还包括13 Shihta S，Nagase M，Y0shida S，et a1P0docyte鼬the ta弹t f矗aldosterolle：mles of oxid
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10、林珊，Enlail：linshmedmailcomcn万方数据国际泌尿系统杂志20lO年7月第30卷第4期 Intemational Joumal of umlogy and Nephmlo科，Jul 2010，V0130 N04 52l钙磷代谢紊乱和血管钙化【2 J。CKD相关的钙磷代谢紊乱包括低钙、高磷、低l，25(OH)，一VitD，和高甲状旁腺激素(盯H)等。流行病学调查显示，低血钙、高血磷和高玎H水平与心血管事件的发病率和死亡率直接相关。临床研究证实，给予CKD患者磷结合剂、l，25(0H)2一VitD，及干预继发性甲状旁腺亢进症(sHPrr)均有助于保护心血管功能。成纤维细胞生长因
11、子(FGF一23)是新近发现的钙磷代谢的调节因子，可通过与肾小管细胞膜受体otho等分子结合，增加尿磷排泄。本文综述了FGF23在cKD中的病理生理作用及其I临床意义。l FGF23与K1OTHO的分子结构11 FGF23分子结构FGF一23是成纤维细胞生长因子(FGFs)的家族成员。FGFs由包括120个高保守氨基酸残基的核心区和多变的N末端、C末端残基组成。通过系统进化分析法现得知，人类FGFs有7个亚家族；3 J。其中，FGF19亚家族由FGF19、FGF一2l和FGF一23组成。FGF19可抑制1，25(OH)2一VitD3合成过程中的第一个限速酶7一d羟化酶的表达H J，FGF一2l
12、可激活脂肪细胞对胰岛素非依赖性葡萄糖的摄取，FGF一23主要调节血磷和l，25(OH)，一VitD，在体内的平衡。FGF一19、FGF一21和FGF一23都包含了其他FGFs罕有的二硫键，后者是保持其分子结构稳定的关键。其他FGFs亚家族成员由于不含二硫键，易与硫酸肝素结合而被细胞俘获，因此其作用形式多为旁分泌效应Mj。FGF一23由成骨细胞与骨细胞合成，具有251个氨基酸，分子量为26kDa。FGF一23包括氨基末端信号肽(124残基)，FGF样序列(25一180残基)及与其他FGF亚家族成员不同的羧基末端延长序列(18l一251残基)H J。在FGF一23分子的氨基末端具有FGF受体位点，
13、羧基末端具有otho蛋白的结合位点，这是FGF一23行使其功能的分子结构基础。枯草杆菌样前蛋白转化酶可分解FGF一23的RXXR序列，使之灭活【8。01。健康人循环FGF一23半衰期约为58分钟一J。12 KLOTHO分子结构otho为130一kDa的跨膜8一葡萄糖醛酸酶，能水解类固醇B一葡萄糖醛酸，于1997年由Kum等。发现。缺乏otho的大鼠表现为加速的衰老及动脉粥样硬化过程。FGF一23一一的大鼠同Klotho一一的大鼠具有相同的表型门J J。现已证实，othoFGFR复合体较独立的otho或FGFR对FGF一23具有更高的亲和性，FGF一23通过与依赖otho的FGF受体结合发挥生物
14、学效应。尽管FGFR分布广泛，但Klotho仅表达于肾小管上皮细胞、甲状旁腺和脉络丛等处，这导致FGF一23的作用具有组织选择性。FGFR由细胞外23个免疫球蛋白样配体结合域和胞内酪氨酸激酶组成，并由于酪氨酸激酶不同而分为4个亚型，分别为FGFR14。另外，可变RNA剪接也可产生多种FGFR亚型，这种剪接尤其容易发生在FGFR13的第3个免疫球蛋白样配体结合域，产生上皮细胞谱系b亚型和间充质细胞c亚型“叫J。Klotho与FGFRsc亚型具有高亲和力。FGF一23和l(10thoFGFR复合体结合，诱导下游分子磷酸化，并激活细胞外信号调节激酶(ERK)，调节细胞内信号传导j。2 FG心3的生理
15、功能FGF一23是最早发现的与人类磷代谢遗传病相关的因子。2000年，Yamashita等用同源PCR首次发现了FGF一23，并从继发骨肿瘤患者的瘤组织中提取了FGF一23 cDNA。在肿瘤切除后，FGF一23在1小时内回复正常，血磷在6小时内回复正常。在常染色体显性遗传性低磷佝偻病、X一染色体连锁低磷佝偻病和常染色体隐性遗传性低磷佝偻病等疾病患者，由于相关基因的缺失，直接或间接引起了FGF一23的过表达。相反，在肿瘤伴有钙质沉着病和高磷血症的患者，FGF一23基因可因变异而失活。在骨质增生一高磷血症综合征患者中，因GALN乃基因的变异，导致O一糖基化缺陷，增加了FGF一23的分解。以上疾病状
16、态均可导致FGF一23功能失常，患者表现为高磷血症。研究发现，FGF一23的生理功能主要是促进尿磷排泄。肾脏主要通过近端肾小管细胞刷状缘上的钠一磷协同转运蛋白(NaPi)调节尿磷的重吸收。尿磷的莺吸收主要通过钠一磷协同转运蛋白a(NaPia)，而有近l3的尿磷的重吸收却是通过钠一磷协同转运蛋白c(NaPic)。FGF一23使近端肾小管NaPia(也有可能是NaPic)表达下降，实现对尿磷的调节0|。过表达FGF一23的大鼠肾脏NaPi协同转运蛋白表达下降，尿磷排泄增加，而FGF一23失活小鼠则表现为高磷血症。此外，FG砣3还可通过VitD依赖途径，降低小肠NaPi万方数据国际泌尿系统杂志201
17、0年7月第30卷第4期Inlemational J0umal 0fumlogy and Nephmlogy，Jul 2010，V0130 NO4b的活性，减少胃肠道对磷的重吸收【l。临床试验证实，增加或限制磷的摄入、口服磷结合剂的使用均可影响血清FGF一23水平。磷摄入的增加可导致FGF一23增加近30，而限制磷的摄入使FGF一23水平明显下降213。不过，其他研究并未得出相似结论u 4|。流行病学调查显示，健康个体FGF一23水平与血磷没有相关性。对这些矛盾的现象分析发现，磷摄入只限制3天时，FGF一23变化很小，而延长限制磷摄入量的天数，会使FGF一23改变更加，说明长期稳定的血磷可能是F
18、GF一23调节的结果。FGF一23与其他调节钙磷代谢的激素之间存在相互作用。虽然盯H与FGF一23都可通过对肾NaPi Typea的调节使尿磷排泄增加，但明H对血磷的调节反应较为迅速，可能主要负责短期血磷调节。不过，在甲状旁腺切除后，动物仍可通过FGF23调节尿磷排泄，稳定血磷。另外，otho纠与FGFR在甲状旁腺上均有表达，提示FGF一23参与了胛H的调节。体外实验证实，FGF一23以剂量依赖性途径使得PTH mRNA转录和蛋白合成减少。相反，胛H可能通过作用于成骨细胞，使FGF一23分泌增加。有实验表明，患原发甲状旁腺亢进症的啮齿动物体内FGF一23水平增加，而甲状旁腺切除的动物则相反。l
19、，25(OH)2一VitD3可通过与FGF一23启动子上VitD反应元件结合，激活FGF一23的转录，而FGF一23的增加可导致l，25(OH)：一VitD，水平下降。在实验大鼠，FGF一23可抑制la羟化酶、增加24一d羟化酶，使l，25(OH)2一VitD3生成减少，分解加快，这对维持血磷长期稳定可能有重要意义。3 FGF一23与慢性肾脏疾病31慢性肾脏疾病患者FGF一23水平升高在CKD患者，FGF一23水平明显增加。虽然FGF一23可随肾脏清除率的下降而蓄积，但FGF一23合成明显增加才是其血清水平增多的主要原因引。推测这可能是对CKD患者肾单位减少所致磷排泄不足的生理补偿。FGF一2
20、3分泌增多可增加尿磷排泄，并通过抑制l一仅羟化酶而间接使l，25(OH)：一VitD，合成下降，减少胃肠道对磷的重吸收。在一定的肾功能状态下，FGF一23过度分泌可使血磷保持在生理学正常范围。Koh等o报道，在CKD患者经皮肾活检组织中发现，klotho表达下降。因此，靶器官l(10tho的缺乏使FGF一23不能发挥生物学效应，可能也是FGF一23代偿性表达增加的原因。研究表明，FGF一23在CKD早期即分泌增加，且其水平随肾功能的恶化而逐渐增加。在肾小球滤过率(GFR)60mlmin健康的老年受试者中发现，FGF一23与eGFR显著相关。与之相似，CKD患者横断面研究发现，eGFR受损的早期
21、(CKD 23)，FGF一23分泌增加，但此时血磷往往在正常范围。在cKD一5期以后，FGF一23的水平可达正常个体的100倍或以上“。FGF一23的分泌增加所致l，25(OH)2一VitD，的下降可能是cKD患者发生继发性甲旁亢的起因事件。sEEK的流行病学调查显示，早在cKDl2期已经出现l，25(OH)：一VitD，的下降。这些研究与以往所认识的sHPT的病理生理机制不同。以往观点认为，由于肾功能不全导致肾小管l一仅羟化酶合成下降，导致1，25(OH)：一VitD，减少，从而发生sHPrr，但该机制不能解释为什么在肾功能损害早期，如CKD23期，在促红细胞生成素(EPO)减少之前就发生了
22、1一仅羟化酶合成下降。FGF一23对1，25(OH)，一VitD，的影响机制也解释了肾外组织产生1，25(OH)2一VitD，的原因1。l，25(OH)2一VitD，的下降直接或间接引发sHFrr，使胃肠道对钙的重吸收下降和继发性低钙血症。因此，在维持性血液透析患者中，FGF一23水平可能辨别患者是否在将来会出现难治性sHFrr，并预测l，25(OH)2一VitD，的治疗是否有效。32 FGF一23是判断CKD患者预后的重要指标前瞻性研究显示，FGF一23的增加是CKD患者不良预后的危险因子。ArMORR研究显示，血清FGF一23水平升高是维持性血液透析患者一年生存时间的独立危险因素J。去除其
23、他变量的混杂因素后，FGF一23水平升高的个体的死亡率是低个体的6倍。因此，FGF一23较血磷更是死亡率的强有力的预测因子。MMKD研究包括了227例非糖尿病肾病(NDN)CKDl4期患者。该试验以SCr翻倍和或达到终末期肾衰作为终点，平均随访了53个月。结果发现，在有关钙磷代谢紊乱的参数中，FGF一23的水平与CKD进展显著相关。与血磷相比，FGF一23能更好的预测CKD进展。Gutie玎ez等旧。报道，FGF一23与CKD患者左心室肥厚的关系密切。PIVUS队列研究显示，在健康的老年受试者中，在排除血磷和25一OH Vit D的万方数据国际泌尿系统杂志 20lO年7月第30卷第4期 Int
24、emational Joumal of Umlogy and N印hmlogy，Jul 2010，V0130 NO4影响后，血清FGF一23水平仍与内皮功能损伤相关阁J。但是，另一个实验选取行冠脉血管造影术证实患有冠状动脉性心脏病的64例患者，经冠脉多层CT扫描定量分析显示，FGF一23水平与冠状动脉钙化程度没有相关性J。在肾移植术后患者中，肾移植前FGF一23水平是肾移植术后3个月FGF一23、1，25(OH)，一VitD，、高钙血症和fyllH的预测因子。肾移植术后12个月FGF一23水平的下降与移植肾功能显著相关。33 FGF一23对心血管系统是否具有直接毒性作用FGF一23水平与cKD
25、患者粗磷水平和高磷血症相关，这可能是FGF一23水平影响心血管事件(CVD)发生发展的机制。另外，FGF一23抑制1一仅羟化酶，问接导致低l，25(OH)：一VitD，可能也是发生CVD的危险冈素。然而，研究证实FGF一23的有害作用不仅于此。MMKD研究、PIVus研究和ArMORR研究瑚埘j都显示，在调整钙、磷、frrH及l，25(OH)2一VitD3后，高FGF一23与CVD的进展仍显著相关。体外实验中，FGF一23有抗ViD效应。细胞培养模型结果显示，ViID引发细胞凋亡。而FGF一23和otho却诱发细胞生长。有人认为，血清中增高的FGF一23可以通过低亲和力的、不依赖l(10tho
26、的FGFR，使内皮细胞非特异持续性的损伤。南于CKD患者具有高cVD患病率和死亡率，但是目前的临床干预和治疗措施都没有收到好的效果。因此，针对高FGF一23的治疗可能是延缓CVD的发生发展的新方法。34磷结合剂对CKD患者预后的影响尽管目前还没有发明可以直接抑制CKD患者血高FGF一23的药物，但是发现磷结合剂的使用可以间接的使FGF一23下降。动物实验和临床试验都证实，使用磷结合剂降低血磷水平，可以间接减少血FGF一23水平。ArMORR研究对此具有十分重要的意义。前瞻性研究显示磷结合剂的使用可以降低维持血液透析患者的1年死亡率瑚J。然而，ArMORR研究的有些统计学分析令人费解。首先，磷结
27、合剂的使用不仅使高磷血症患者受益，而且血磷尚在正常范围内(3745mgm1)患者也受益。其次，在调整血磷影响后，使用磷结合剂仍能提高患者生存率。所以，ArMORR研究者指出，磷结合剂的使用获益已经超越了其降血磷的范畴。所以有假说磷结合剂可能是间接降低FGF一23的水平从而额外受益。目前有关哪种磷结合剂具有更好的降FGF一23的研究还没有开展，KDOQl指南也没有指出血磷正常的患者降磷治疗的指征。同时，目前还缺乏在细胞水平解释FGF一23的致病机制的研究。4结论与展望FGF一23是新近发现的钙磷调节因子，具有促进尿磷排泄、维持血磷稳定的作用。但在临床试验中，FGF一23水平的升高又是维持性血液透
28、析患者CKD进展、难治性sH阴、左心室肥厚和心血管事件死亡率的独立危险因素。另外，CKD患者FGF一23的增高还加剧了钙磷代谢紊乱，有可能是血管粥样硬化及钙化等其它并发症的病理生理性致病因子。FGF一23可能作为今后cKD治疗的新的靶目标，改善CKD患者的不良预后。参考文献l Foley RN，陆y Ps，S“MJClinical epideIIli010舒of card珏va卵ul盯disea鸵in chronic renal diseaseAm J鼬dney Dis，1998，32：S112一Sll92 Bkher J，Sa细ME，Gu耐n AP，et a1Aonic plIl跎wave
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34、词】 肾；急性病；生物标志物中图分类号R692文献标识码A文章编号10014594(2010)040524讲急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)是一种涉及多学科的临床常见危重病症，由多种病因导致。尽管近年来肾脏替代治疗技术和危重病救治水平得到显著提高，但急性肾衰竭的病死率并未得到明显改善。故目前同际肾脏病和急救医学界趋向将急性。肾衰竭改称为“急性肾损伤(acute kidney injury，综述AKI)”。近年来提出的RIFLE标准已尝试简化急性肾损伤的临床定义和分类。传统的血清学指标血肌酐(semm creatinine，Scr)和尿素氮(b100d urea ni
35、t渺gen，BuN)是诊断AKI可靠的血清学检测指标，也是目前AKl分期的依据，但是血肌酐并非一个敏感指标，不能及时地反应肾功能的变化，而且血清肌酐水12 Antoniucci DM，Y姗ashiIa T，Portale AADietary pho$phoms regulales肋mbl黯t grD砌kt一23 concent眦is in headthym帅J Clin EndocrinoI MeLab20069l：3144314913 Bumett sM，Gunawardene Sc，Brin曲u玛t FR，et a1Regulation 0f Cte呻inal锄d intacl FGF一2
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