1、家族性高胆固醇血症赵旺一什么是家族性高胆固醇血症？人体内的脂类物质主要分为两大类。一类是脂肪，是人体内含量最多的脂类；另一类叫类脂，其中一种叫胆固醇。胆固醇又分为 HDL 胆固醇和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）胆固醇。前者对心血管有保护作用，通常称为“好胆固醇” ；后者偏高，冠心病的危险性就会增加，通常称之为“坏胆固醇” 。胆固醇的作用有：1.形成胆酸、2.构成细胞膜、3.合成激素。家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, 以下简称 FH）是一种常染色体显性遗传性疾病。其临床表现为高胆固醇血症，特征性黄色瘤，如肌腱
2、黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓；早发冠心病和阳性家族史等。上世纪 30年代后期，挪威医生最早描述了 FH 的临床表现。1974 年，国外研究人员发现了细胞膜表面的 LDL 受体，并证实 FH 的发病机制是细胞膜表面的 LDL 受体基因突变，导致的 LDL 受体功能缺陷或异常, LDL 代谢异常、生成增加和分解减慢，使得患者体内胆固醇和 LDL 堆积，水平升高。而胆固醇和 LDL 水平升高则会导致动脉粥样硬化，心肌缺血，心肌重构，直至出现心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死。根据患者 LDL 受体的数目，FH 分为两种类型：纯合子型和杂合子型。纯合子型 FH 患者症状明显，而且极其罕见，发病率为百万分之一
3、。这类患者由于从父母各遗传获得一个异常的 LDL 受体基因，所以患者几乎没有正常的 LDL 受体，血清总胆固醇水平很高，一般在 18.l31.1mmolL 之间。杂合子型 FH 患者症状则较轻，在人群中并不少见，发病率为 1/500。这类患者 LDL 受体数目仅为正常数目的一半左右，故其胆固醇水平较正常人明显升高，大部分患者胆固醇水平为 6.815.8mmolL。患者常常过早发生冠心病，但症状较轻。FH 主要为常染色体显性遗传，其次为多基因遗传。父母任何一方均可遗传给男女后代，杂合子的父母至少一个是该病患者，而纯合子的双亲必定都是患者。二如何治疗家族性高胆固醇血症？目前，FH的治疗策略是，早期
4、加强对FH患者的控制，改善饮食，改变生活方式和药物治疗。使患者胆固醇和LDL水平得到有效降低，减缓或部分消除血管病变的发展，降低发生心血管疾病的危险，改善患者预后和生活治疗。但是，药物治疗主要对杂合子FH有效；纯合子FH药物治疗效果较差。FH往往在儿童时发病，容易给患者造成很大的心理负担，体现在以下几个方面：被贴上了疾病的标签（心理压抑） ；学习，生活和工作没有保障；直系亲属的道德责难；对后代的担忧。所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用。任何药物治疗FH，都必须以改善生活方式和控制饮食为基础，包括加强锻炼，保持合理的体重指数，戒烟限酒，低盐低脂饮食，减少饱和脂肪酸和胆固
5、醇的摄入。FH控制饮食的目的在于在保证人体正常代谢需要的营养的前提下，尽量降低胆固醇和LDL水平，减轻患者症状。控制饮食的最低目标是血胆固醇，LDL水平低于治疗前水平，理想目标是患者LDL2.86mmol/L(110mg/dl)，胆固醇4.42mmol/L(170mg/dl)。低胆固醇食物，有鳗鱼、娼鱼、鲤鱼、猪瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鸭肉等；中度胆固醇食物，有草鱼、鲫鱼、鲢鱼、黄鳝、河鳗、甲鱼、蟹肉、猪排、鸡肉等；高胆固醇食物，有猪肾、猪肝、猪肚、蚌肉、蛀肉、蛋黄、蟹黄等。高胆固醇血症的患者应尽量少吃或不吃高胆固醇的食物。治疗 FH 的首选药物是他汀类(Statin)降脂药。他汀对 FH 治疗
6、作用包括降低胆固醇和 LDL 水平，改善血管内皮功能，治疗血管炎症等。他汀类降脂药有很好的安全性和耐受性，对青少年生长发育无明显影响，可用于所有 8 至 18 岁青少年的 FH 治疗。但是，由于纯合子及部分杂合子 FH 病人胆固醇及 LDL 非常高，单用任何一种降脂药不能达到理想的降脂目标。临床上常采用其他药物与他汀联合使用，以更好地控制胆固醇和 LDL 水平。这些药物主要包括下面这些：烟酸能够增加胆汁中胆固醇的排泄，促进 LDL 的分解。贝特(或称苯氧芳酸类)能抑制细胞内胆固醇合成，增强 LDL 受体活性。普罗布考(Probncol)又名丙丁酚，其调节血脂机制至今未明。它是一种强烈的抗氧化剂
7、，有助于抑制动脉粥样硬化，改善 FH 患者症状和预后。依折麦布(ezetimibe)是一种新的调血脂药物,强效抑制小肠吸收胆固醇，减少肝脏合成胆固醇。依折麦布不影响其他营养物质的吸收, 不增加胆汁酸的分泌, 而且胃肠道不良反应少。有研究证实, 依折麦布与他汀联合使用治疗纯合子 FH，可额外降低 21%的 LDL。这种联合治疗方案是目前降低 LDL 水平效果最强的药物组合。对于杂合子 FH，可以通过药物来刺激 LDL 受体的表达，使 LD-C 水平下降。但对于纯合子 FH 及严重杂合子 FH 患者，仅用药物治疗难以达到治疗的目的。对于药物治疗效果不佳患者，可使用 LDL 净化疗法。此治疗方法采用
8、免疫吸附或肝素沉淀等方法清除血液中的胆固醇和 LDL，一次治疗可使 LDL 下降 65%70%，有效的延缓动脉粥样硬化的形成和发展。已有患者接受此种治疗超过十年的报道，这些患者童年时期血浆胆固醇水平高达 25mmol/L(985mg/dl), 但 30 年后仍无冠心病的表现。FH是一种遗传性疾病，因而基因治疗应该是最为直接和有效的治疗方法。近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展，遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展，有望从根本上解决患者遗传缺陷。但是，总体来看，基因治疗要应用到临床仍需要很长时间。三、病例介绍曾某，女，17 岁，因发现皮肤黄色瘤 10 余年，活动后胸痛 1
9、年入院。患者于 10 年前无明显诱因臀部出现黄色散在肿块，大小不一，具体数目不详，未予重视。患者肿块进行性发展，由臀部发展至双肘关节，指间关节，膝关节，踝关节，无压痛，红肿，破溃，流脓。患者于 1 年前无明显诱因出现剧烈活动后胸痛，活动较常人减少，无晕厥，心悸等不适，休息 5 至 6 分钟后自行缓解，未予以重视。2007 年 1 月 18 日患者于某大医院体检，发现血胆固醇19.1mmol/L，LDL15.56mmol/L。诊断为“家族性高胆固醇血症” ，予以阿托伐他汀 20mg/d 等药物治疗，定期医院复检。现加服普罗布考 0.5，每日二次，依折麦布 10 mg/d 等药物治疗，为求进一步诊
10、治入院。患者母亲胆固醇 7.99mmol/L(2007.2.6)。父亲胆固醇 8.60mmol/L。两个弟弟中，一弟弟胆固醇 3.9mmol/L, 另一弟弟于 2005 年 10 月因发现黄色瘤近 10年，于当地医院检查发现胆固醇 20.1mmol/L，2006 年 12 月于溜冰时猝死（14岁） 。尸检证明死因为急性心肌梗死。其余家族成员体键，无特殊传染病及遗传病史。阳性体征：患者双肘关节，膝关节屈伸面，两侧臀部，双指间关节，双踝关节可见散在分布，突出皮肤表面黄色肿块，大小如黄豆大小，质中，无压痛，无出血点及皮疹，其余检查均正常。患者血脂检查（2007.6.30）：胆固醇 13.49mmol
11、/L，LDL 10.85mmol/L，TG 1.06mmol/L， HDL-C 0.59mmol/L入院诊断：1、家族性高胆固醇血症；2、胸痛查因：冠心病？治疗方案：1、低脂饮食、加强运动、控制体重。2、联合降脂治疗：联合使用多种调脂药物：阿托伐他汀20mg，每天一次；依折麦布 10mg。每天一次；普罗布考 0.5，每日二次；定期复查血脂、肝功能、肌酸激酶。3、其他治疗: 阿司匹林 0.1，每天一次。加用 受体阻滞剂。四、病例点评该患者符合典型的 FH 诊断：（1）典型临床表现:高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发冠心病；（2）阳性家族史；（3）血脂表现为 LDL 和胆固醇升高。这类患者的主要危险
12、为动脉粥样硬化相关性疾病如冠心病等，可在年轻时死于急性心肌梗死或心脏性猝死。治疗上主要以降低胆固醇和 LDL 为主，并强调早发现、早诊治。该患者 10 年前曾发现“黄色瘤” ，但因其未予重视，延误了早期诊治的时机，已发生冠心病。若无禁忌证，他汀类药物被推荐为治疗 FH 的首选降脂药。该药主要降低LDL，并能有效降低胆固醇。从现有研究和用药经验来看，在治疗 FH 时，他汀开始用药时必须用足剂量，以使 LDL 和胆固醇降低至目标值。对成人患者而言，若无冠心病危险因素，建议将 LDL 和胆固醇控制在合适水平，即LDL3.4mmol/L(130 mg/dL)和胆固醇5.2mmol/L(200 mg/dL)。一旦患者出现了冠心病或冠心病等危症，则需进行强化降脂治疗，要求将 LDL 控制在2.6mmol/L(100 mg/dL)以下。该患者因出现了疑似冠心病的症状（剧烈运动后胸痛） ，故应强化降脂治疗。家族性高胆固醇血症纯合子患者单纯他汀治疗效果多不佳，需要联合治疗，如烟酸，普罗布考和依折麦布等，可加大临床疗效。若药物降脂疗效不佳，可考虑行 LDL 净化疗法治疗。基因治疗是这类患者的“福音” ，可望更有效治疗甚至治愈该病，但目前仍处于探索阶段。
