1、 本讲座为北京协和医院妇产科边旭明教授在2009年12月25日妇产科高峰论坛暨中国妇产科网成立10周年上所做的孕期甲状腺功能筛查意义的专题讲座。一、 各位同道大家下午好。今天我用下午的时间给大家用简短的时间接着雅培公司介绍的它们新的关于孕期产前甲状腺功能筛查的这样一个思路，讲一讲孕期甲状腺功能异常的意义。二、 首先我要介绍一下关于甲状腺疾病，然后再讲一下妊娠期甲状腺功能正常为什么对母胎的预后都是非常重要的。如果妊娠期间发生甲减或者临床甲减的话会出现什么样的不良妊娠结局，这样我们就可以理解对孕妇进行甲状腺功能筛查的一个必要性。因为协和医院有一个很强大的内分泌科，所以这么多年来，我们就经常可以碰到
2、甲状腺功能异常合并妊娠的妇女，她也是内分泌疾病合并妊娠里面除了糖尿病以外第二常见的内分泌性疾病合并妊娠。三、 总的来说，甲状腺疾病的特点就是它进程非常的缓慢，这是第一。第二一个就是它所有的症状都不特异、不明显，因此就不太容易引起患者的重视。而且也容易被临床医生误认为其他的疾病，比如说高脂血症、绝经、月经不调或者是比较抑郁，一般不管是病人还有医生都不太容易想到是她甲状腺的功能不正常。四、 可是实际上甲状腺功能影响了全身的各个脏器，那么甲状腺疾病对全身的器官也有广泛的影响，包括大脑、中枢神经系统、消化系统、心血管系统，特别是和我们相关的生殖系统。五、 在怀孕期间，甲状腺疾病史比较常见的，至少不像我
3、们想的那么少见。大家都知道，在怀孕5-6周的时候，就可以在胎儿的体液里面发现母亲的甲状腺激素，大家知道胎儿的甲状腺功能是从六周开始发育，到十周的时候就基本上具备了初步的形态，十二周就开始有了自主的分泌功能，一直到二十周的时候已经完全建立了它的下行脑垂体的轴，那么母亲甲状腺的激素这个水平对于胎儿的生长发育在整个怀孕过程中也都是非常重要的，如果要是母亲的甲状腺功能减退，对于母亲和胎儿都会产生比较严重的不良的影响。那么目前近几年来，所谓的亚临床甲减，就是说它的甲状腺激素的水平还能维持在一个正常的水平，可是它的促甲状腺激素水平不正常，对于母胎结局的影响受到产科临床一个比较广泛的关注。六、 刚才我们雅培
4、的总监介绍了一张幻灯片，这张幻灯片还是做的很好，就是自身免疫性的甲状腺疾病的一个演变的过程。首先我们刚才说了甲状腺疾病的它的发生的过程是一个缓慢的、长期的过程，而且它有明显的家族倾向和遗传倾向，所以当一个人他自身的免疫性的过程被激活的时候，它有一个表现，就是它的甲状腺的过氧化物酶的抗体就升高，这个是出现的第一个病理性的征兆，这个 TBO 抗体升高的时候，它就会造成 TSH 在正常水平里面逐步的上升，每年上升的比例大概是5%的水平，由于它抗体的升高消耗了甲状腺的功能，所以 TSH 就要代偿，所以它每年上升5%左右，一直到很长的时间后，年龄很长的一个病程以后，终于它甲状腺激素的水平就不正常了，这个
5、时候临床的甲状腺功能减退才表现出来，所以现在大家的共识就是认为甲状腺过氧化物酶抗体的出现是甲状腺早期的一个很重要的指标。七、 那么甲状腺自身抗体的流行在男性和女性里面有很大的区别，男性差不多是女性一半的样子，而且就是说在男性里面它四十岁以后就不再升高，可是女性它是随着年龄逐年的增加，那么在生育年龄的妇女里面，它差不多可以占到15-20%。八、 那刚才我说甲状腺的疾病很不容易被病人本身和医生所认识，那实际上甲状腺病在妊娠妇女当中就更容易被忽略，原因就是甲状腺疾病一些临床的表现和妊娠反应非常接近，比如说特别爱睡觉、老觉得累、恶心、体重增加、皮肤，毛发,指甲的一些改变、便秘、头晕、情绪波动等等，这些
6、都很难去和怀孕期间的一些生理改变来鉴别，所以怀孕期间对于甲减的诊断至关重要，可是它的症状又这么不典型，就是表现出来的这些症状患者也会把它认为是妊娠期一些生理的反应。所以我们就希望能够找到一个好的妊娠期间能够评价孕妇甲状腺功能的实验室的指标。九、 那么当然首先我们就考虑到 TSH，那么 TSH 的正常值怎么来看呢？过去这几年里面，大家对 TSH 正常值的定义的看法有了一定的改变，那正常人群的 TSH 值可以是从0.4mul/L单位到4.0mul/L 单位。但是95%的甲状腺功能真正正常的健康人是在2.54mul/L 单位左右，那么如果他的甲状腺 TSH 的值有了改变的时候，我们就要考虑不同的问题
7、，比如说它在正常范围里特别低和特别高，都会提示有哪些问题，这个是我们现在关注的一个课题，但是我们更关注的就是说怀孕期间孕妇的内分泌的水平，激素的水平会有很多的变化，那么我们确实需要一个怀孕期间在妊娠的不同阶段（早中晚期妊娠）的孕妇的甲状腺激素水平的正常范围。十、 那么最近有人已经做出来妊娠期 TSH 的参考值，那么从这个参考值上面大家可以看，就是说这两个虚线是我们按照非妊娠期正常范围画出来的界线，就是从0.4-4.0，可是如果我们去看一下孕妇在不同妊娠时期的 TSH 的正常范围，我们就会发现在早期妊娠，在10-12周以前，TSH 的水平是下降的，这个主要是因为 HCG 它的结构和 TSH 非常
8、的像，HCG上升的时候，TSH 是下降的，然后它在一个相对稳定的台阶里面一直到妊娠晚期32周以后，它又开始了上升，那么如果在妊娠的不同阶段，我们都用0.4-4.0这样一个正常范围的话，那么就会有28%的孕妇它实际当中它的 TSH 是高了，高出了孕妇的正常水平，可是在非妊娠期的正常水平之内，我们就会把它误诊为正常，同时在早期妊娠的二十周以前，会有11%左右的 TSH 在孕妇水平它是正常的，可是按正常的水准它是比较低的，我们会把一些 TSH正常的孕妇误诊成为异常，所以这个是非常值得我们关注的。十一、 那么妊娠期甲状腺功能减退和那些妊娠不良结局相关呢？十二、 首先就是说它确实是相关的，如果妊娠期孕妇
9、的甲状腺功能减退，它的 TSH 就会升高，首先它就会在最早期，就是6-8周的时候影响胎儿神经系统的发育，这样就会使得孩子出生以后智商降低。同时它也增加了流产，胎盘早剥和胎儿死亡的风险。如果要是 TBO抗体阳性的话，它会增加流产，特别是产后甲状腺炎的发病率。十三、 那么妊娠期甲状腺功能减退和随后出生以后的儿童神经生理发育有一个比较有名的研究，这个研究它就是希望能够明确妊娠期间没有发现的或者发现了以后没有经过充分治疗的一些甲状腺功能不全是不是会引起它后代的低智商。它的设计就是测定25，216名孕妇在怀孕第十七周的时候收集的血清标本当中的 TSH 的值。对于 TSH 升高的女性进行了追踪的调查，对她
10、生的后代在8-9岁的时候进行了15项和智力、注意力、语言、阅读能力、学习成绩和视觉运动能力相关的测试。十四、 测试的结果是这样子的：对照组的儿童（智商85）只占5%，可是没有经过治疗的甲减的母亲生的后代可以高达19%，如果怀孕期间发现了甲减，同时接受了有效治疗的甲减的母亲，他么所生的后代智商的水平，智商85的百分比和对照组是没有显著差异的，所以说明如果它的甲状腺功能减退的孕妇是会影响后代的智商，但是如果能够经过有效的治疗，它是可以避免的。十五、 另外一项研究就是孕妇亚临床甲减和妊娠结局的关系。这个主要是评价 TSH 升高，但是 FT4正常的女性当中的妊娠的结局，这就是我们说的比较典型的亚临床甲
11、减，就是它TSH 升高，可是它的甲状腺激素的水平是正常的。那么25，756名孕妇里面进行了甲状腺功能的筛查，并且分娩单胎的婴儿。其中17，928例是在二十周以前接受了产前的检查。这个 TSH相应孕周的第97.5百分位数的，而且它 FT4的水平0.68ng/dl 被认为是亚临床甲减。和相应孕周的 TSH 水平正常就是在5th-95 th 百分位数之间的这些孕妇来进行比较。十六、 比较的结果就是说在接受检查人群里，亚临床甲减的发生率是2.3%，如果亚临床甲减她的母婴不良的结局确实比对照组要增加的，其中有显著差异的包括早产、胎盘早剥，那么胎儿的不良结局有显著差异的是出生以后需要进入 NICU 的比例
12、和 ARDS 的发生率有显著差异。十七、 另外一项比较著名的研究就是收集了1990年以来将近20年的病例对照研究，8个前瞻性的研究，一共18个研究的荟萃分析甲状腺抗体阳性和流产之间的关系，它得出来的结论就是甲状腺抗体如果阳性的话，它和流产是有着明确的关联的。十八、 那么如果甲状腺抗体是阳性的时候，我们对它进行及时的干预能不能改变妊娠结局呢？所以就有一项研究就是说来研究患自身甲状腺免疫甲状腺疾病但甲状腺功能正常的孕妇如果用甲状腺素治疗，可不可以降低妊娠期并发症的发生率。那么它就是对984名妇女进行了前瞻性的研究，主要是测定甲状腺的 TSH、TB0-Ab 和 FT4。他把 TB0-Ab 阳性的妇女
13、分成对照组和治疗组，来评价产科并发症发病的比例和干预的结果。十九、 那么大家看出来如果是 TB0-Ab 阳性没有经过治疗的话，流产的比例差不多是13%左右。对照组 TB0-Ab 是阴性的这一组差不多是 3%。但是如果 TB0-Ab 阳性及时的进行了甲状腺的补充的时候，它的流产率和 TB0-Ab 阴性是接近的。二十、 同样的结果也出现在早产的预防上，那么如果是 TB0-Ab 阳性没有干预的话呢，早产的发生率可以高达20%以上。如果 TB0-Ab 阳性进行了干预，它的早产的比例接近甚至于比 TB0-Ab 阴性的妇女发生率还要低。二十一、 因此我们就引发下面一个问题，就是说我们应不应该对孕妇进行甲状
14、腺功能减退的筛查。二十二、 2007年美国的内分泌协会发表了最新的实践指南，对于妊娠期和产后甲状腺功能不全的办法，咱们中国中华内分泌分会2008年也有一个妊娠期甲状腺功能异常的指导的治疗的指南，它分成甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和产后甲状腺炎的三个部分，基本上是以临床实践指南为依据制定的。二十三、 那么内分泌协会推荐就是说对于一些高危人群应该进行甲状腺功能的筛查，高危人群最主要的是有甲状腺功能异常或者是有甲状腺手术历史的孕妇，如妇女，或者是有甲状腺疾病的家族史，或者本人有甲状腺肿，或者是已知甲状腺抗体是阳性的，或者是有可能和甲状腺功能不全相关的一些临床症状，比如贫血、胆固醇升高、低钠血症等等
15、。另外就是型糖尿病，或者是其他自身的免疫性疾病，还有不孕，或者以前头部或者颈部有过放疗的历史，或者是有流产或者早产的历史。这些高危人群在妊娠前或妊娠期，应该进行甲状腺功能的筛查。二十四、 那么筛查的效果究竟怎么样呢?所以又有一个比较好的研究就是它来评价针对高危人群寻找病例的方法在妊娠早期，筛查出甲状腺功能不全的结果，他做了一个单中心队列的研究，前瞻性的测定了1560名妇女在早孕期的 TSH、FT4和 FT3的水平。而且在差不多80%的孕妇当中进行了 TBO-Ab 的测定，之后来评价普通病例和筛查之间的效果。二十五、 那么它检查出来 TSH 上升的危险因子，第一个最重要的危险因子就是个人有甲状腺
16、疾病的历史。第二个重要的高危因素就是 TBO-Ab 阳性。其次就是有自身免疫性的其他疾病，或者是有甲状腺疾病的家族史。另外和人群的种族无关，其中在南亚的人群里面发生率是最高的，那么我们中国作为亚洲人群的发生率怎么样呢？现在还没有一个可靠的数据。二十六、 那么结果就是说高危女性她在妊娠早期患甲减的危险性比正常人群要高六倍以上，可是如果我们仅仅只对高危以上人群进行筛查的话呢，会漏掉大概1/3左右的甲减的患者，因此就有人提出来就说：大家都知道，如果妊娠期发生甲减的话，它的潜在的风险是非常明显的，可是它诊断和干预的方法是非常成熟的。那么在这种情况下，我们是不是应该考虑开展全面的筛查，因为如果要让孕妇的
17、甲状腺疾病漏诊，要漏掉1/3呢，这个不能被现代的医学所接受。所以美国的内分泌协会是赞成开展筛查的。二十七、 因此就提出了一些共识性的建议，就是说：希望对妊娠中的妇女和计划妊娠的妇女来进行甲状腺功能的筛查，赞成对出现症状的或者是出现某些迹象的提示可能患有甲状腺疾病的病例进行积极的处理，但是这里面也是基于要补充甲状腺素，它是安全的，因为在 FDA 的分类上，它是 A 级，在妊娠前或者妊娠后的，就是说在怀孕之前或者是在怀孕的最初的三个月里面，用血清 TSH 和 TBO-Ab 检测的方法来筛查有没有甲状腺功能的异常，对于发现轻度的甲减，和有可能有这种产后甲状腺炎发生的风险是非常非常重要和有意义的。二十
18、八、 那么推荐的对孕妇甲状腺功能评估的可能的诊断流程，推荐了两项筛查的指标，两项筛查指标是 TSH 和 TBO-Ab,如果 TSH 和 TBO-Ab 都正常，那么就不要采取其他的措施，然后就在整个妊娠期就是常规的产前检查。如果要是 TBO-Ab 是阳性，可是 TSH 处于一个严格意义的正常，就是说 TSH2uIU/ml 的时候，在怀孕六个月的时候测定 TSH 的水平和产后六个月和九个月之内的血清，TSH 的水平如果正常，它就没有这方面的问题。但是如果要是 TBO-Ab 阳性，那它就出现了两个风险：一个它有高风险发生产后的甲状腺炎，还有一个就是它亚临床甲减的发生率的风险就增加，所以我们就把它分为
19、 TBO-Ab 阳性，可是 TSH 在2-4mIU/ml 的水平，这个里面的时候，如果来测定它 FT4的水平，如果它要是低于正常值的话，我们就要考虑是不是要给她补充甲状腺素，而且在产后的六个月和九个月都要检测它 TSH 的水平。如果它要是 TSH 不正常，不管它的 TBO-Ab 是阴性还是阳性，我们都要进一步的检测 FT4，同时也要做超声检测她的甲状腺，很可能马上就要开始甲状腺激素补充的治疗，同时要做严密的产后监测。二十九、 总之就是说希望通过这个短短的介绍，告诉大家就是育龄妇女她甲状腺功能不全是一个比较常见的问题，不像我们想象的那么少。母亲的甲状腺功能正常对于母胎的健康都是非常重要的。如果母亲的甲状腺功能不正常，它会和像早产、流产、胎盘早剥、胎儿的肺发育不全等等这些不良妊娠结局相关。TSH 和 TBO-Ab 是母亲甲状腺功能状态的重要的指标。那么目前的指南是建议在高危人群中筛查来寻找病例，可是这种做法有可能会遗漏掉相当数量的甲状腺功能不全的患者。那么我们在新的数据的提示下，知道如果及早发现及时干预，是可以改善妊娠不良结局的，但是还需要进一步的前瞻性的研究加以证实。三十、 谢谢大家。
