1、Alkaloids,生物 碱,内容提要： 一、概述（一）定义（二）分布概况（三）生理活性（四）存在形式 二、分类方法 三、理化性质（一）物理性质（二）化学性质 四、提取与分离（一）提取方法（二）分离方法,五、生物碱的检识 （一）理化检识（二）色谱检识六、实例介绍延胡索乙素,一、概 述,（一）含义： 生物碱是一类来自生物体内含氮有机物，大多氮原子在环 状结构内，分子结构复杂，多呈碱性,具有强烈生理活性。 （二）分布概况：1、存在科属2、存在部位3、存在形式 （三）生理活性,下一张,二、生物碱的分类,分类方法(如下5种）1、按植物来源分类法2、按生物碱的生源途径分类法3、按生物碱的溶解性进行分类4
2、、按分子结构中氮原子处的状态进行分类5、按生物碱氮杂环基本母核分类,下一张,三、生物碱的理化性质,I、物理性质1、性状2、旋光性3、溶解性,II、化学性质（一）碱性（二）沉淀反应（三）显色反应,四、生物碱的提取与分离I、总生物碱的提取（一）酸水提取法（二）醇类溶剂提取法(三） 亲脂性溶剂提取法II、生物碱的分离,五、生物碱的检识I、理化检识II、色谱检识（一）薄层色谱检识（二）纸层色谱检识（三）高效液相色谱检识（四）气相色谱检识,六、生物碱的结构测定,（一）化学法 （二）光谱法1、紫外光谱2、红外光谱3、核磁共振4、质谱,（一）麻黄 （二）黄连 （三）延胡索 （四）乌头、附子,七、 实 例 介
3、 绍,结束,生物碱按照氮杂环的基本母核分类， 可分为如下类型： （1）吡咯烷类生物碱 （2）莨菪烷类生物碱 （3）哌啶类生物碱 （4）喹啉类生物碱 （5）吖啶酮类生物碱 （6）喹唑酮类生物碱 （7）咪唑类生物碱,下一张,（8）异喹啉类生物碱 （9）吲哚类生物碱 （10）嘌呤及黄嘌呤类生物碱 （11）大环类生物碱 （12）萜类生物碱 （13）甾体类生物碱 （14）有机胺类生物碱,上一张,a、简单吡咯烷类 吡咯类衍生物b、吡咯里西啶类,a、哌啶和吡啶类 哌啶类衍生物 b、喹喏里西啶类,异喹啉类衍生物（一） 苄基异喹啉类（二）双苄基异喹啉类（三）阿扑菲类和异阿扑菲类（四）原阿扑菲类（五）原小檗碱类（
4、六）普托品类（七）吗啡类,吲哚类生物碱（一）色胺吲哚类（二）半萜吲哚类,萜类生物碱（一）单萜类（二）倍半萜类（三） 二萜类（四）三萜类,甾体类生物碱（一） 孕甾烷类（二）环孕甾烷类（三） 胆甾烷类(四） 异甾体类,（一）碱性1、呈碱性原因（酸碱质子理论、Lewis电子理论）2、共轭酸碱概念及碱性强弱表示法3、碱性强弱与分子结构关系（1）氮原子的杂化方式与碱性关系（2）电效应与碱性关系（3）空间效应和碱性关系（4）分子内氢键和碱性关系,1、性状： 多为晶形，味苦，有焦灼感。颜色-多为无色 ，因分子 中饱和度大。少数具有黄色。如小檗碱：呈色的生物碱一般为：（1）季铵碱； （2）分子中具有共轭双键；
5、 2、旋光性： 多数具有旋光性，且多为左旋而具疗效。,下一张,3、溶解性：（1）游离亲脂性生物碱：- 可溶于苯、乙醚、氯仿尤其在氯仿中溶解度大。不溶于水。（2）游离亲水性生物碱：I、结构特点a、季铵型生物碱-为离子型生物碱。b、具有半极性N O 配位键。c、小分子生物碱，如麻黄碱、菸碱。II、溶解性：- 可溶于水、甲醇、乙醇，在正丁醇有一定溶解度。难溶于亲脂性强有机溶剂。,下一张,（3）生物碱盐类： 易溶于水，可溶于甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。因成盐的酸不同而具有不同的溶解度，其规律是：无机酸生物碱盐水溶性 有机酸生物碱盐小分子有机酸生物碱盐 大分子有机酸生物碱盐含氧酸生物碱盐 卤代酸生
6、物碱盐 HCl HBr HI,H 2SO4、HNO3 H3PO4,（二）生物碱的沉淀反应生物碱酸水液 + 沉淀剂 生物碱复合物 1、沉淀反应的意义：（1）生物碱成分预试（2）生产中检查生物碱提取是否完全（3）用于生物碱的分离精制（4）生物碱的鉴定,下一张,2、生物碱沉淀剂；可分为三类I、 碘化物复盐碘化铋钾 碘 - 碘化钾碘化汞钾II、重金属盐类氯化金 氯化铂III、大分子酸类苦味酸 硅钨酸磷钼酸 雷氏铵盐,下一张,3、反应条件 - - 生物碱沉淀反应必须在酸性条件下进行。 4、杂质干扰及排除方法；（1）干扰杂质-蛋白质、多肽、鞣质可与生物碱沉淀剂反应产生沉淀 而导致出现假阳性。（2）排除方法
7、,氮原子的三种杂化方式与碱性强弱：SP SP2 SP3,电效应和碱性关系- 凡是能影响N原子上未共用电子对电子云密度分布的因素，称电效应。1、诱导效应 电效应 2、诱导- 场效应3、共轭效应,诱导效应对碱性的影响：-供电子基团使氮原子电子云密度增加，碱性增强。NH3 CH3-NH2 CH3-NH-CH3pKa 9.75 pKa 10.64 pKa 10.7- 使氮原子电子云密度减少,碱性减弱： 例1: 苯异丙胺 麻黄碱 去甲麻黄碱pKa 9.80 pKa 9.58 pKa 9.00 例2: 士的宁碱 伪士的宁碱 新士的宁碱pKa 8.23 pKa 5.60 pKa 3.80,下一张,吸电子基团
8、,诱导效应的特点- - 通过碳链传递,且随碳链增长而影响逐渐降低。具氮杂缩醛结构的生物碱易质子化，呈强碱性。例-阿替新醇胺结构的生物碱形成稳定的季铵型而呈强碱。,诱导-场效应- 当分子中不止一个N原子时，其 中一个N原子质子化，应就形成了一个强的吸电子基团， 它对另一个N原子产生两种降低碱度的效应。即：诱导效应和静电效应，称为诱导-场效应。场效应- 通过空间直接传递，随空间距离增长而减弱。 例： 吐根碱: N1 N2pKa 7.56 pKa 8.93无叶豆碱：11.40 3.30,共轭效应：- 在生物碱分子结构中，如氮原子的孤电子对与有电子的基团相连时，可形成 P 共轭体系。 常见的 P 共轭
9、体系有三种类型；1、苯胺型例1： 苯胺 环已烷 pKa 4.58 10.64 2、酰胺型例2： 吴朱萸碱 毒扁豆碱3、烯胺型,下一张, 在共轭效应中，氮原子的孤电子对的轴必须与共轭双键的P电子轴处在同一平面，若不在同平面，则共轭效应减弱，碱性发生变化。例3 N，N-二甲基苯胺 ； 邻甲基N，N-二甲基苯胺 共轭效应的特点 - 不随碳链的增长而减弱。,上一张,空间效应；- 例1； 苯胺 N，N-二甲基苯胺pKa 4.58 pKa 4.39例2：2，6-二甲基 2-甲基-6-叔丁基N，N-二甲基苯胺 N，N-二甲基苯胺pKa 4.81 pKa 2.93例3： 茛菪碱 东茛菪碱pKa 9.65 pK
10、a 7.50,分子内氢键与碱性的关系- 当生物碱氮原子孤电子对接受质子生成共轭酸时,如在其附近存在基团,并处在有利和生物碱共轭酸分子中的质子形成氢健缔合,增加了共轭酸的稳定性,碱性增强。,例 1,例 2,蛋白质、多肽、鞣质,酸水萃取,酸水萃取,生物碱分布概况：主要分布在植物界低等植物.较少 高等植物.多(1) 双子叶植物- 多如 防已科、茄科、罂粟科、夹桃科、毛莨科、豆科、茜草科等。(2) 单子叶植物- 较少如 百合科、石蒜科、兰科等,生物碱存在部位：不同植物均可存在于各个部位， 在同一植物往往只集中于某一器官。如：黄连-根 长春花-花麻黄-茎 罂粟 -果实黄柏-树皮 巅茄 -叶,生物碱的存在
11、形式：（1）游离状态-弱碱性生物碱（2）与酸结合成盐- 强碱性生物碱 （3）成酯或苷的形式,下一张,下一张,下一张,下一张,下一张,下一张,下一张,下一张,下一张,下一张,下一 张,下一张,下一张,下一张,下一张,氮杂缩醛结构,pKa 12.9,异叶乌头碱型,R=H 乌头碱型,阿替生型,维替碱型,下一张,L-麻黄碱（1R，2S） D-麻黄碱（1S，2S）,麻黄碱,伪麻黄碱,苯胺 pKa 4.58,N，N-二甲基苯胺pKa 4.39,pKa 4.85,pKa 2.93,苯 胺,环已胺,酰 胺,碱性 - 近中性- 实例,强碱,工艺流程,小檗碱的三种互变体,基本母核,杂化方式与碱性的关系,SP2杂化
12、,SP3杂化,pKa 5.25,1.76,整个分子近中性,从上式可知；Kb值大或pKb值小，碱性强；反之碱性弱。,下一张,表示碱性强弱的统一标准：- pKa值,从上式可知，pKa值大，Ka值小，碱性强；反之碱性弱。,碱的共轭酸,（共轭酸的解离常数）,生物碱的生理活性：1、镇痛作用- 吗啡、延胡索乙素 2、抗消炎菌作用- 黄连素3、抗肿瘤作用 - 喜树碱、美登木碱 4、止咳作用 - 可待因,根据生物碱的溶解性，可分为两类1、亲脂性生物碱2、水溶性生物碱水溶性生物碱的结构特征：（1）季铵型生物（2）具有半极性 N O 配位键生物碱；如苦参碱（3）小分子生物碱；如麻黄碱、菸碱,实例一 麻 黄,（一）
13、性味功能性-热， 味-辛、苦具有发汗、平喘、利尿作用 （二）临床应用： 主治风寒感冒、发热无汗、咳喘水肿等 （三）药理作用及有效成分1、麻黄碱（又称左旋麻黄碱、l-麻黄碱）：具有收缩血管，兴奋中枢作用。舒张支气管平滑肌、增强汗腺分泌和类似肾上腺素作用。2、伪麻黄碱（右旋麻黄碱，d-伪麻黄碱） 药理作用与麻黄碱相同，但较弱。 （四）结构与性质1、结构类型- 属有机胺类生物碱2、理化性质,下一张,（五）麻黄碱和伪麻黄碱的提取分离1、提取方法（1）溶剂法- 水、酸水（2）水蒸汽蒸馏法2、麻黄碱和伪麻黄碱的分离（1）分离的依据a、利用两者生物碱盐的溶解度不同进行分离麻黄碱 - 草酸盐 难溶于水伪麻黄碱
14、 -草酸盐易溶于水b、利用两者生物碱的碱性强弱不同进行分离 离子交换树脂法 （2）工艺流程,下一张,麻黄碱与伪麻黄碱的理化性质：1、不具生物碱的一般通性2、麻黄碱与伪麻黄碱的特性；（1）具有挥发性，能随水蒸汽蒸馏（2）不与多数生物碱沉淀试剂产生沉淀反应（3）其游离碱可溶于水，也可溶于有机溶剂（4）特有的显色反应：a、茚三酮显色反应b、硫酸酮 - 氢氧化钠显色反应c、二硫化碳 - 硫酸酮沉淀反应,实例四 川乌、附子,一、性味功能性 - 热、味 - 辛，苦具有祛风除湿、温经止痛、回阳救逆之功效。 二、临床应用 - 用于治疗关节疼痛、虚脱、风湿、神经痛 三、药理作用川乌 - 镇痛、麻醉、消炎、降压作
15、用附子 - 升压、强心、扩张冠状动脉作用 四、主要活性成分乌头碱美沙乌头碱 通称乌头生物碱次乌头碱dl- 去甲乌药碱 - 具强心作用甲基多巴胺盐酸盐 - 具升压作用,下一张,五、结构与性质（一）结构类型（二）理化性质1、具有生物碱的一般通性2、乌头生物碱的特性（1）可水解性（2）异羟肟酸铁反应（酯型生物碱的特殊反应）（3）乌头生物碱的盐酸可溶于氯仿 六、乌头生物碱毒性与结构的关系及其炮制的意义分子中的酯键是产生毒性的关键水解双酯或单酯乌头生物碱 氨基醇类生物碱（功效不变）（剧毒） （无毒）,下一张,七、川乌、附子生物碱的提取分离（一）提取方法及原理（二）工艺流程 八、乌头生物碱的检识（一）理化
16、检识1、生物碱沉淀反应2、异羟肟酸铁显色反应（二）薄层检识薄层条件： 吸附剂 - 碱性氧化铝展开剂 - 正已烷：醋酸乙酯（1：1）显色剂 - 改良碘化铋钾试剂,实例三、延胡索（元胡）,一、性味功能：性寒，味苦具有活血化瘀、利气止痛之功效 二、临床应用 - 用于治疗内脏锐痛及冠心病 三、药理作用及有效成分1、镇痛作用 - 延胡索乙素（dl-四氢巴马丁）2、扩张冠状动脉作用 - 去氢紫堇碱 四、结构与性质1、结构类型 - 异喹啉类生物碱2、理化性质（1）具有生物碱的通性（2）延胡索乙素的特性：a、易氧化性b、特有的显色反应,下一张,五、延胡索乙素的生产方法1、人工化学合成法 2、从植物原料中提取（
17、1）元胡 dl-四氢巴马丁（含量十万分之三）（2）黄藤 巴马丁 dl-四氢巴马丁（3）华千金藤 l-四氢巴马丁（山乌龟） （颅通定）,操作步骤,实例二、 黄 连,一、性味功能性寒，味苦具有清热解毒之功效二、临床应用 - 抗菌消炎三、药理作用及有效成分抗菌作用小檗碱四、分布概况：小檗科 - 小檗属、十大功劳毛莨科 - 黄连防已科 - 古山龙属芸香科 - 黄柏,下一张,（1）具有生物碱的一般性质 （2）小檗碱的特性：a、小檗碱与酸结合脱去一分子水成盐，其盐酸盐的水溶性小。游离小檗碱水溶性 小檗碱盐酸盐（1：20） （1：500）b、小檗 碱水溶液 + 过量 NaOH沉淀c、特有的检识反应I、与丙酮
18、的加成反应漂白粉II、小檗碱酸不液樱红色或通氯气,五、结构与性质1、结构类型 - 异喹啉生物碱（季铵型水溶性）2、理化性质,下一张,六、 小檗碱的提取和分离1、自黄柏中提取盐酸小檗碱2、从三颗针中提取小檗碱和小檗胺,（一）酸水提取法（适用于亲脂性、水溶性生物碱提取）1、原理：- 利用生物碱与酸成盐易溶于水的性质，采用酸水提取。2、常用的酸： HCl、H2SO4、HOAc浓度： 0.1- 1%3、工艺流程4、酸水提取法优缺点：优点- （1）溶剂价廉，易得（2）操作简便，安全无毒缺点-（1）提取液体积大，浓缩耗能（2）容易发霉变质（3）水溶性杂质多，过滤困难,（二）醇类溶剂提取法（适用于亲脂性、水
19、溶性生物碱提取）1、常用的醇类- 甲醇、乙醇2、提取方法（1）渗漉法（2）回流提取法（3）连续回流提取法（4）浸渍法3、工艺流程（三）亲脂性有机溶剂提取法（只适用于亲脂性生物碱提取）1、常用的溶剂 - 苯、氯仿、二氯甲烷2、工艺流程,常见的吸电子基团：- 双键、苯基、羟基、酯基、醚基、羰基,一、提取 提取分离工艺流程见p224黄藤粗粉100克置1000ml烧杯中，加入600ml 0.5%硫酸冷浸24小时,过滤。药渣再加入400ml 0.5%硫酸冷浸24小时,过滤,合并两次滤液。（约800ml） 二、碱化、盐析按提取液总量的10%加入精制食盐，搅拌使溶解后用40%氢氧化钠溶液调节pH至9，此时溶
20、液变为砖红色，放置析晶，抽滤，得巴马丁粗品。 三、精制将巴马丁粗品置100ml园底烧瓶中，加入95%乙醇40毫升，回流30分钟，趁热抽滤。残渣再加20ml95%乙醇，回流20分钟，抽滤，合并滤液，在此溶液中滴加6mol/L 盐酸至pH 2-3，放置析晶，抽滤，即得精制氯化巴马丁。,下一张,四、氢化取氯化巴马丁精制品1 克，置50ml园底烧瓶中，加入 60%甲醇30 ml，回流溶解后缓缓加入预先配制好的KBH4溶液 (可从冷凝管上端口用滴管加入,约10分钟加毕),水浴温度保持在 7080左右。反应结束后,加入30ml蒸馏水,冷却析晶,抽滤,滤 饼用蒸馏水洗至中性,抽干。重结晶： 将抽滤后得到的延
21、胡索乙素粗品置三角瓶中， 加入95%乙醇20ml，温热溶解后，趁热抽滤，滤液加入2倍量 蒸馏水，冷却析晶，抽滤，于70干燥，得亮白色片状延胡 索乙素精品。附: KBH4溶液的配制KBH4 0.3克,加水5ml，溶解后加入5 ml 60%乙醇即可。,本章学习指导： 一、重点与难点1、按化学结构分类，各类生物碱的基本母核。2、生物碱类的一般性质（共性）（1）游离生物碱及其盐类溶解度不同（2）水溶性生物碱的结构特点。（3）生物碱的碱性（用Brosted酸碱质子理论和Lewis酸碱电子理论解释之）（4）影响生物碱碱性强弱的因素：a、电子效应b、立体效应c、氢键缔合d、氮原子杂化方式（5）生物碱碱性大小的表示方法及其意义（6）生物碱沉淀反应（常用试剂、反应备件、干扰因素及排除方法）。,3、实例介绍（掌握各实例生物碱的特性、检识方法及提取、分离的原理）二、一般了解：1、生物碱的一般分类方法2、生物碱类在自然界的分布概况、生理活性。,资料： 19781979 J man 和 G R Waller，E K nowacki 指出：植物体内生物碱是氨基酸的次生代谢产物。 1983 ： S W pelletier 提出：生物碱是含负氧化态氮原子的存在植物体内的 环状有机化合物。 问题：1、植物体内并非所有的生物碱都来源于氨基酸。2、生物碱也并不是植物体内唯一含负氧化态氮 原子的环状有机化合物。,
