1、,第十章 生 物 碱 (Alkaloids）,12月1日，“新药益母草碱(SCM-198)项目转让，1.5亿元（中珠正泰医疗管理有限公司）,教学要求,1、掌握生物碱的定义和存在形式及主要结构类型。 2、掌握生物碱的碱性，碱性强弱与生物碱分子结构的关系及其在提取分离中的应用。,3、掌握生物碱的沉淀反应和显色反应及其在检识中的应用。 4、掌握总生物碱的提取方法（溶剂法、离子交换法、沉淀法）和初步分离原理及方法，生物碱单体分离的一般方法和原理。,5、熟悉生物碱的理化性质和常见药物生物碱的结构和生物活性。（如麻黄、延胡索、黄连、洋金花、苦参、汉防己、乌头、紫杉等）。 6、了解生物碱的结构鉴定方法。,1
2、7世纪初，白猿经中记述了从乌头中提炼出砂糖样毒物作箭毒用乌头碱。,1806年，德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡。,1810年，西班牙医生Gomes从金鸡纳树皮中分得结晶，为奎宁和辛可宁的混合物。,第一节 概 述,1820年，从金鸡纳树皮中分得奎宁。,1860年，从古柯叶中分得古柯碱（可卡因）。,1885年，从蛇麻黄中分得麻黄碱。,在生物碱的研究中，创新出不少研究方法、技术和反应，这对天然有机化学的发展起着重要的促进作用。生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索。,利多卡因,布比卡因,古柯,罂粟,吗啡 R=H,杜冷丁（镇痛药）,植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：鸦片中的
3、吗啡镇痛 麻黄中的麻黄碱止咳平喘 长春花中的长春碱抗癌黄连中的小檗碱抗菌消炎 山莨菪碱抗中毒性休克,金鸡纳树皮中奎宁-抗疟 萝芙木中的利血平-降血压 苦参中的苦参碱和氧化苦参碱-抗心律失常 蛇足石杉中的石杉碱甲-治疗老年痴呆 红豆杉中的紫杉醇-抗癌,世界市场销售超过亿美元的天然药物银杏叶制剂 阿片类镇痛药 紫杉醇 地高辛及其衍生物 麦角碱类 长春花提取制剂 麻黄碱,来源于生物界的一类含氮的有机化合物（不包括甲胺、乙胺等、氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸等 ）；,一、生物碱的定义,多数具有碱性（秋水仙碱）能和酸结合生成盐（胡椒碱）；,大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内 （麻黄碱）；,主要分布于
4、植物界，近年来在海洋生物中也发现了有显著活性的生物碱。,二、分布,河豚毒素,集中分布在系统发育较高级的植物类群(双子叶植物)1、裸子植物：红豆杉属，麻黄属等2、单子叶植物：百合科、石蒜科等3、双子叶植物：毛茛科，小檗科、防己科、罂粟科、茄科、豆科等,在系统发育较低的类群中（地衣、苔藓、蕨类、藻类等），较少或无 。极少与萜类和挥发油共存于同一植物中。,蛇足石杉,黄连含小檗碱7% 金鸡纳树皮含奎宁碱1.5% 长春花含长春花新碱百万分之一 美登木含美登素千万分之二,三、生物碱的含量,一般情况下，含量在0.11%的植物则可进行开发利用。若含量低但其活性很强，则可通过合成和半合成等方式进行开发。,1.游
5、离碱：碱性极弱，不易或不能成盐，如 酰胺类生物碱。 2.成 盐： 有机酸：柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等； 特殊的酸类：乌头酸、绿原酸、奎宁酸等； 无机酸：硫酸(吗啡)、盐酸（小檗碱）等。,四、存在形式,3.酰胺类：如秋水仙碱，喜树碱。 4.N-氧化物：在植物体中已发现的N氧化物约一百余种。 5.氮杂缩醛类： 6.其他：烯胺、亚胺、季铵、苷类等。,思考题,生物碱的定义是什么? 它在自然界的分布有何规律? 在植物体内通常以哪些形式存在?最常见的形式是哪一种?,前体物： 氨基酸：鸟氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪 氨酸、色氨酸、组氨酸和烟酸等。真生物碱 甲戊二羟酸伪生物碱,五、生物碱的生物合成简介,C-N键的
6、裂解 环合反应,一级环合：形成N杂环的反应，包括内酰胺形成、希夫碱形成、曼尼希氨甲基化反应和氨基的加成反应。 次级环合：具备N杂环生物碱的再环合，最重要的反应是酚氧化偶联反应。,生物碱生物合成主要的化学反应,按生源结合化学结构类型分类 鸟氨酸系生物碱赖氨酸系生物碱苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱色氨酸系生物碱邻氨基苯甲酸系生物碱组氨酸系生物碱其他,第二节 生物碱的结构与分类,一、鸟氨酸系生物碱,鸟氨酸,吡咯类,吡咯里西啶,莨菪烷类,吡咯烷类生物碱,由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱；结构较简单，数量较少,红古豆碱：存在于颠茄、莨菪、曼陀罗、山莨菪等茄科植物中。本身无药用价值，但将其制成红古豆苦杏仁酸酯，有类
7、似阿托品类药物的散瞳、抑制腺体分泌、舒张平滑肌等作用。,红古豆碱 红古豆苦杏仁酸酯,莨菪烷类（托品类生物碱）,吡咯环和哌啶环骈合而成，两环共用一个N原子和两个碳原子。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属、天仙子属等。,药理作用似阿托品，但毒性较大，临床应用较少。莨菪碱有止痛解痉功能，对坐骨神经痛有较好疗效，有时也用于治疗癫痫、晕船等。,东莨菪碱,临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹，狂躁性精神病，有机磷农药中毒等。,可使平滑肌松弛，解除血管痉挛因此具有镇痛的作用，成药有片剂和注射剂。临床上多用注射剂，因口服吸收较差。山莨菪碱可用于治疗感染中毒性休克、坐骨神经痛、胃及十二指肠
8、溃疡、视网膜色素变性等疾病。,吡咯里西啶类生物碱,为两个吡咯烷共用一个N原子稠合而成。 主要分布在菊科千里光属、豆科野百合属等。,吡咯里西啶,野百合碱,大叶千里光碱,清热解毒，消炎止痛，止泻止痢。用于肠炎、结肠炎， 细菌性痢疾和鼻窦炎。,组成：千里光，穿心莲,组成：千里光，卷柏，羌活，决明子，麻黄，川芎,清热解毒，活血祛风，宣肺通窍 治疗急、慢性鼻炎 ，鼻窦炎,二、赖氨酸系生物碱,蒎啶,喹诺里西啶,吲哚里西啶,赖氨酸,蒎啶类生物碱,蒎啶,胡椒碱,槟榔碱,槟榔次碱,喹诺里西啶类,由两个蒎啶共用一个N原子稠合而成。 主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。,戊二胺 喹诺里西啶 金雀儿碱 苦参碱,吲哚里西
9、啶类,由蒎啶和吡咯共用一个N原子稠合而成。 主要分布于大戟科一叶萩属。,一叶萩碱：对中枢神经系统有兴奋作用，临床主要用于治疗面神经麻痹、神经衰弱，亦用于小儿麻痹症和其后遗症。,苯丙胺类异喹啉类苄基苯乙胺类,三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱,苯丙胺类,氮原子不结合在环内的一类生物碱。,盐酸麻黄碱：主要供内服以治疗气喘等。,苯丙胺,异喹啉类,小檗碱类和原小檗碱类苄基异喹啉类双苄基异喹啉类吗啡烷类,小檗碱类和原小檗碱类,由两个异喹啉环稠合而成。,原小檗碱 小檗碱 延胡索乙素,异喹啉,苄基异喹啉类,异喹啉母核1位连有苄基,苄基异喹啉,罂粟碱 厚朴碱 蝙蝠葛碱（双苄基异喹啉类）,吗啡烷类,吗啡烷 R = H
10、 吗啡 R = CH3 可待因 蒂巴因 青风藤碱,吗啡烷类,苄基苯乙胺类,该化合物有催吐、祛痰作用，其氧化产物氧化石蒜碱有明显的抗癌作用，对胃癌、肝癌、头面部恶性肿瘤有效。,加兰他敏,20 世纪五六十年代开始已用于临床治疗外伤所致运动障碍、重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、多发性神经炎等.,四、色氨酸系生物碱简单吲哚类色胺吲哚类半萜吲哚类单萜吲哚类,简单吲哚类,靛青苷,色胺吲哚类,色胺,吴茱萸碱,半萜吲哚类,吲哚母核上连有一个异戊二烯单位 主要分布于麦角菌类中。,单萜吲哚类,吲哚母核上连有C9或C10的结构单元。,士的宁 利血平,用于偏瘫、瘫痪及因注射链霉素引起的骨
11、骼肌松弛、弱视症等。因安全范围小，现已少用。,士的宁(番木鳖碱),利血平能降低血压和减慢心率，作用缓慢、温和而持久，对中枢神经系统有持久的安定作用，是一种很好的镇静药。,利血平,奎宁,来源于茜草科金鸡纳属植物中，是继吗啡后研究的最早的生物碱之一，1810年即分得粗品。是治疗疟疾的有效成分。,五、邻氨基苯甲酸系生物碱喹啉类吖啶酮,喹啉类生物碱,喹啉 白鲜碱,吖啶酮类生物碱,具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。,吖啶酮,六、组氨酸系生物碱,临床上主要用于青光眼的治疗,单萜生物碱： 主要为环烯醚萜衍生的生物碱，如龙胆碱。,龙胆苦苷 龙胆碱,七、萜类生物碱,倍半萜生物碱：主要分布于兰科石斛属，如石斛碱。,石斛碱,二萜生物碱：毛茛科乌头属，翠雀属和飞燕草属，如乌头碱。,乌头碱 C2H5 OH次乌头碱 CH3 H美沙乌头碱 CH3 OH,R R,八、甾体生物碱 本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生物，N原子均不在甾体母核内，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。,环常绿黄杨碱D 藜芦胺碱,九、大环生物碱,卫矛科美登木属植物美登木中含有一种生物碱称为美登碱。该成分是一种高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分。,
