1、第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics,内容提要,第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 第二节 药物的体内过程吸收 分布 代谢 排泄 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学 第五节 体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 第七节 药物剂量的设计和优化维持量 负荷量,教学基本要求,掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药
2、酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。 熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drug Administr
3、ation,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,第 一 节,第二章,Drug Transport,药物
4、分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运 主动转运 易化扩散,滤过,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特 点： 转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可
5、通过膜；离子型相反,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药 ：,碱性药：,pH和pKa决定药物分子解离多少,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,肠黏膜上皮细胞及其它
6、大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,2. 滤过（Filtration）,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,3主动转运 (Active transport),逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,需依赖细胞膜内特异性载体转运 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）,需特异性载体 Glucose, Iron, 5-fluor
7、ouracil, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能,药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第 二 节,从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,1吸收 (Absorption),胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffus
8、ion）,流量 (单位时间分子数) =,面积 通透系数 厚度,首过消除 (First pass eliminaiton),（2）肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤 吸收快而全,（3） 呼吸道吸入给药 (Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为： 肺泡表面积100-200m2 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),（4）经皮给药 (Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,2分布 (Distrib
9、ution),Free drug Bound DrugMetabolites,Receptor Freebound,Tissue Freebound,Excretion,Blood,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),Reversible equilibrium Saturable DP: Non-permeable Nonspecific & competitive,Plasma p
10、roteins Albumin: Weak acids alpha-acid glycoprotein: Weak bases Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “longer half-life”,Drug A: 1000 molecules,99.9% bound,1 molecules
11、 free,100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action.Effective TOXIC,+ Drug B with 94% bound,90.0% bound,100 molecules free,Drug interaction of plasma protein binding,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 大多
12、数药物均能进入胎儿。,胎盘屏障 （Placental barrier）,3. 代谢（生物转化) Metabolism, Biotransformation,代谢部位： 主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,药物氧化代谢 (Oxidation),细胞色素P450单氧化酶系,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性 (
13、引起耐药)交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物),药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,无诱导,苯巴比妥诱导,苯并芘诱导,氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）,时间（小时）,大鼠，注射诱导剂2次/日4日,排泄途径： 肾脏 (主要) 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,4. 排泄（Excretion),Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (Biliary excretion) & 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,消
14、化 道 排 泄,体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration,第二章,第 三 节,一、单次给药,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,二、多次给药 Constant repeated administration of drugs,稳态血药浓度 (Steady-state concentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssME
15、C,Css-max MTC,Css-min MEC,需4-5 half-life,药物在体内积蓄和从体内消除时程,87.5% 94% 97%,药物消除动力学 Elimination Kinetics,第二 章,第 四 节,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,k：消除速率常数 (Rate constant for eliminat
16、ion),低浓度 (10mg/L): 零级,混 合 速 率 动 力 学,药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics,第二 章,第 五 节,血浆药物浓度消除一半所需时间,一、消除半衰期（Half-life, T1/2）,零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k,一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变 半衰
17、期随浓度而变,单位时间内机体清除药物的速率。 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏CL肝脏CL其它计算公式： CL = D/AUC,二、消除率（ Clearance，CL ）,体内药物总量和血浆药物浓度之比VdDC,三、表观分布容积（Volume of distribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。 数学概念，并不代表具体的生理空间。 给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,血浆 3 L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Aci
18、dic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42 L,推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/mlVd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织计算用药剂量：Vd=D/C,Vd的临床应用意义,药物到达全身血循环内的相对量和速度,2. 吸收速度： 比较 Tmax,绝对生物利用度：,F =, 100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度（ Bioavail
19、ability ）,1. 吸收相对量,相对生物利用度：,同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization,第二章,第 六 节,一、靶浓度（target concentration）,安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。,1. 选择靶浓度（TC）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL； 3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负
20、荷量或维持量； 4. 观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL； 6. 重复步骤35调整剂量以达到和维持TC。,根据靶浓度确定药物剂量的步骤,二、维持量（Maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,给药速度,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,?,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,缩短给药间隔时间,Time,Time,Log Concentration,三、负荷量 （Loading dose）,
