1、临床荟萃CADASIL的诊断与鉴别诊断展石641令人简佘：袁云，寇京大学第一医院神缀病学研究整主任、稀经内辞截主任、主僚医师、教授、博士生导师，北京大学神经内科教学组长。1989年获得北京大学医学部医学硕士学位，导师为陈清棠教授。l96孚获稳国EssEN大学医学院医学溥士学位，导薄为Ge濠威教授。1997手簿国君在毙京大学第一医院神缎内科从事临床、科研和教学羔作，专业特长是神经病理诊断，重点研究周围神疑病、肌肉稿和遗传性脑血管病。已在国内外发表论文140余篇，编写和参与编写了神经内科专著14部，开设北京天学博士研究生课程：神经系统主要疾病的处理策略。先后获箨教蠢部归禽基金、国家鑫蒸基金、北京市
2、自然基金和首都发展基金重大课题的资助。卫生部中级和高级职称专家委员会委员。中华医学会神经毒手分会神经病理学组秘每、鼹内病学组和秘经遗转学组委员。强内多傍核心期到的编辑委员或特邀审稿专家。关键词】 cADAsI毛颗粒状嗜锇物质显性遗传性脑动默痍伴皮鼷下梗死秘白质脑瘸(cereb越autosomal dominant arteriopathy with subcort记al in蠡rcts and leukoencephalopat坛，cADASIL)是一种成年发病的显性遗传性微小动脉癍，致病基嚣定位于19p12匏Noe撼基嚣。稳凑褥点为反复发萍的脑缺血性小卒中、进行性或阶梯样发展的智能减退以及精
3、神异常，此外高家索患者常在疾病早期出现典型偏头痛3。眼底检查可以直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄(图1)。头颅MRl检查中发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病，其中鬏极豹毫交搂害最为特经牲心3(溪2)。齄痍瑾特点是出褒整藏性脑梗死和大脑白质脱髓鞘改变，而特征性的病理改变是在电镜下发现微小动脉的乎滑肌细胞表面出现颗粒状嗜锇物质一1(granular osmiophilie material，GO鹾，蚕3)，觅予我凿所有基爨确诊的患者。国痰发瑷的cADAslL家系已经达到多个，包摇我们诊新的14个家系在内，约loo多个患者，但按照198lO万成年人”3计算，我圈有许多患者没有襻蓟正确诊断
4、，为j|：我们对该病的诊断和鉴别诊断提出初步的观点。l诊断由于病理和基因检查是诊断cADAsIL的金标准。1。，泼病的诊断要在能够开展电镜和基因检查的单位进行。下列诊断漉程(图4)中充分了解f临床表现和家族史怒疾病诊断的基础，MRl检查发现对称性颞极白质损害对诊断具有较高的提示意义。由于痣瑾裣蚕农个翻国家戆疆馕率不高，所泼在未发凌典型癜遴改变的情况下尚需行基因检查，在完成上述流程后应当满足下列诊断标准(表1)。2鉴别诊断在未行病理和基因检查之前需要对患者进行临床鉴别分析，瞧予我国cADAslb患者在稳臻上数小卒中发修髑癜果为主要表图l 眼底动脉狭窄() 图2颡极长融信号() 图3微动脉平滑肌细
5、胞褒面出现GOM(卜)。国家叠然基金(编号3潞7潞95)；j京市叁然基金(编号：72氍2)m北京大学第一医院神经内科(北京l00034)。 通讯伶者(Email：yuan”n22sohucom)万方数据642乡函莉习塑脑小缺血损害和痴呆眼底动脉狭窄MRI腔隙梗死和自质疏松阳性家族史微小动脉平滑肌GoM或Notch蛋白沉积阴警普坚萋翼鬈龛l塑_l甄ii罚汪外显子存在突变r1竺竺!：!：竺兰图4 cADAsIL诊断流程【奎i表1 CADASIL的诊断标准(1) 发病情况：中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病传统危险因素；(2) 临床表现：脑缺血性小卒中发作、认知障碍或情
6、感障碍等表现中的1项或多项；(3) 头颅MRI：大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶；(4) 病理检查：血管平滑肌细胞表面GOM，或Notch3蛋Il免疫组化染色呈现阳性；(5) 基因检查：NOTcH3基因突变。满足前3条加4或5为确定诊断；只有前3条为可疑渗断，只有前2条为町能诊断。现，多发性腔隙性脑梗死和白质疏松为主要影像学改变“，需要和其他具有类似临床和MRI改变的遗传性和获得性脑病进行鉴别。其他疾病均无cADAsIL所具有的特征性血管病理改变和Notch3基因突变。21遗传性疾病211 常染色体显性遗传的家族性皮层下血管性脑病 这是一组原因不清楚的遗传性脑小
7、血管病，其发病年龄、I临床表现、MRI改变与cADAsIL类似，临床表现包括步态异常、构音障碍、感觉运动缺陷及进行性痴呆。MRI显示脑白质大片多发低密度灶，脑干、基底节和脑白质多发性腔隙性梗死“。病理检查发现大脑深穿通动脉的管壁增厚伴随玻璃样变、纤维化和内弹力板断裂，中层平滑肌细胞变性。血管平滑肌细胞表面无GOM，也无N0cch3基因突变。212隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(Maeda综合征) 发病年龄比CADAsIL略早，多在2530岁发病，具有常染色体隐性遗传特点，家族中有近亲结婚史，患者多有秃头和腰痛症状，出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。MRI检查可以发现脑白质多
8、灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化，血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚，导致管腔向心性狭窄。血管平滑肌细胞表面无GOM。213遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中 是一组累及全身血管的显性遗传性血管病，致病基因位于3p211一p213。中年以后发病，出现反复的脑卒中样发作、痴呆和不同程度的精神症状，但伴随进行性视力下降、肾功能不全或蛋白尿为其特点。偏头痛更常见，眼底动脉出现迂曲、渗出和微动脉瘤形成，与cADAsIL的单纯眼底动脉狭窄不同。头颅MRI出现脑白质和皮层的灶性或弥漫性损害以及占位样改变，病灶有强化。“。病理改变特点是毛细血管基底膜多层样肥厚，血管平滑肌细
9、胞表面无GOM。214 家族性偏头痛 偏头痛在高加索cADAsIL患者多见，出现在疾病的早期，国内cADAsIL患者的偏头痛症状少见。偏头痛患者也可出现一过性偏瘫症状，一般无痴呆表现。MRI可以发现脑深部白质多发性腔隙性梗死，但一般无对称性颞极白质损害。眼底动脉也无明显狭窄。外周微小动脉平滑肌细胞无异常改变。215显性遗传性颗粒型正染性脑白质营养不良该病和cADAsIL具有相似的遗传特点、发病年龄、l临床表现和MRI改变，出现进行性加重的痉挛性截瘫、延髓麻痹和痴呆，伴随头痛。但一般病情发展迅速，眼底动脉无异常。MRI显示发现大脑前部为主的多灶性白质损害，并逐渐融合成片。病理改变特点是大脑白质弥
10、漫性脱髓鞘。胶质细胞内出现膜性包裹的指纹体、板层体。血管平滑肌细胞无明显异常”。216脑淀粉样血管病也是一种微小血管疾病，家族发病者的发病年龄和cADAsIL类似，但临床以脑叶浅层出血为特征，只有少数患者表现为进行性加重的痴呆和缺血性卒中，MRI检查可以发现脑室旁白质损害。脑病理检查可以发现大脑皮质和软脑膜小血管壁出现淀粉样沉积物。脑外血管一般无明显的变化。217 其他遗传性疾病 Fabry病具有性连锁遗传特点，多在儿童早期出现烧灼足症状和皮肤角化瘤，在疾病后期出现脑卒中和痴呆表现，常伴随肾功能异常，其眼底动脉出现明显的迂曲，外周血管平滑肌细胞和内皮细胞出现大量嗜锇性颗粒为特点”。线粒体脑肌病
11、伴乳酸血症和卒中样发作也可以在成年期发病，具有母系遗传特点，MRI改变特点是大脑顶枕区的皮质板层样坏死为主，很少单独累及双侧白质和基底节，骨骼肌的血管平滑肌细胞出现大量线粒体”01。遗传性凝血功能障碍、家族性脂蛋白血症、家族性血小板疾病、多出现静脉窦血栓，具有各自的生化改变，这些疾病的外周血管平滑肌细胞也无明显病理改变。22散发性疾病221 皮质下动脉硬化脑病，又称Binswanger病 多在中、老年人分散发病。临床特点为阶梯性发展的痴呆以及反复出现的脑卒中发作，有长期严重的高血压病史。MRI检查可以发现脑室周围白质弥漫性损害，也可以发现基底节、丘脑、脑干梗死改变，一般没有双侧颞极的白质损害。
12、外周血管病理检查可以发现高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚，但在血管平滑肌细胞表面无GOM。222 多发性硬化 临床上常把cADAsIL误诊为多发性硬化“o，而较少把多发性硬化误为cADAsIL。多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病，病程进行性加重或出现缓解复发。我国患者多出现视神经和脊髓损害，这些部位的损害在cADAsIL非常罕见。MRI表现为中枢神经系统白质内多灶性损害，进展期病灶增强MRI阳性，一般不出现双侧颞极白质损害。90的患者脑脊液出现寡克隆区带阳性。外周血管无异常改变。223 中枢神经系统血管炎包括原发性和继发性两大类型，一般散发出现，各个年龄均可以发病，主要症状包括认知障碍、头痛
13、和癫痢发作，在继发性患者多出现脑外血管炎或其他结缔组织病的I艋床特点，如sneddon综合征出现皮肤网状青枝，硬皮病和白塞病出现皮肤和黏膜损害。头颅MRI检查可以发现多发性脑万方数据缺血性改变伴随强化改变，缺乏双侧颞极白质损害。血管造影发现脑血管串珠样节段性狭窄是诊断此病的标准之一。外周血管平滑肌细胞表面无GOM。参考文献1袁云显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病中华老年医学杂志，2005，24(5)：3842张巍，吕鹤，王朝霞，等5个cADASIL家族的核磁共振改变特点中风与神经疾病杂志，2005，22(2)：1353袁云，王朝霞，张巍，等伴皮层下梗死和白质脑病的显性遗传性脑动脉病的外周
14、血管改变规律中华神经科杂志，2005，38(1)：74 Razvi SS，Davidson R，Bone I，et a1The prevalece 0f cerebral auto-somal dominant a哟riopathy witlI subcortical infaIb and leucoencephalopathy(cADAsIL)in the west of scotland J Neuml Neurosu唱PsychiatIy，2005，76(5)：7395 kw wC，Junna M，B叫essonH锄soA，et aIHereditary muhiinfaRt demen
15、tia of the Swedish type is a novel disoIder difkret f南mN07IH3 causing cADAsILBrain，2007，130(Pt 2)：357短著述依达拉奉对创伤性脑损伤患者血浆内皮素、降钙素基因相关肽、神经组织蛋白的影响官明”陈礼刚顾应江。 明陈跃”李定君+阳+ 刘亮关键词 内皮素降钙素基因相关肽神经组织蛋白 依达拉奉脑出血创伤性脑损伤是神经外科的常见病和多发病，其病理改变主要是血肿本身占位效应引起的机械性损伤极其周围组织的继发性损害一脑缺血再灌注损害、脑水肿等。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，本实验探讨其对创伤性脑损伤患者血浆内皮
16、素(ET)、降钙素基因相关肽(cGRP)、神经组织蛋白(s一100B)的影响，进而论证依达拉奉对外伤性脑出血的作用。1材料与方法11一般资料：病例纳入标准，年龄1571岁；cT及MRI证明有创伤性脑损伤存在；接受治疗距受伤不超过24h；人院时Gcs评分38分。排除标准：怀孕或哺乳妇女；有严重慢性疾病、肝肾功能不全；合并严重多发损伤。选择2004年8月至2007年1月人院的创伤性脑损伤患者160例，分为依达拉奉治疗组和常规治疗组，因故退出者，剔除后按纳入标准增补。依达拉奉组80例：男49例，女31例，年龄1664岁，平均(415+ 泸州医学院附属医院神经外科(泸州646000)。 通讯作者(E-
17、mail：gIIlabcl965516163com)t+泸州医学院附属医院核医学科6436 Arima K，Yanagawa S，Ito N，et a1Cerebral anerial pathology 0fcADAsIL and cARAsIL(Maeda syndrome)Neumpath0109y，2003，23(4)：3277 0pho伍RA，De Young J，Service SK，et a1Hereditary vascular reti-nopathy，cerebroretinal vasculopathy，and hereditary endotheliopathywith
18、 retinopathy，nephmpathy，aIld stroke m印to a single locus onchmmosome 3p211一p213Am J Hum Genet，200l，69(2)：4J478袁云，陈清棠，高唯一，等显性遗传性色素型正染性脑白质营养不良中华神经科杂志，200l，34(3)：1599张巍，袁云，杨延玲，等Fabry病二例患者的血管病变中华神经科杂志，2003，36(1)：4810姚生，郑日亮，毕鸿雁，等线粒体DNA A3243G点突变在成年患者中的临床特点中华神经科杂志，2007，40(4)：2201 1 0Riordan S，Nor AM，Hutchi
19、nson M，et a1 CADASIL imitatingmultiple sclem8i8：the import粕ce of MRI markersMult Scler，2002，8(5)：430(收稿日期：2007一09一11)(责任编辑：李立)181)岁，入院距受伤时间(4139)h，Gcs评分(58土19)分，额颞部损伤20例；额部损伤16例；颞部损伤16例；枕部损伤4例；小脑损伤2例；弥漫性损伤22例；本组手术治疗55例，保守治疗25例。常规治疗组80例：男45例，女35例，年龄1570岁，平均(434172)岁，入院距受伤时间(4445)h。Gcs评分(5722)分，额颞部损伤1
20、8例；额部损伤18例；颞部损伤14例；枕部损伤2例；小脑损伤2例；弥漫性损伤26例；本组手术治疗57例，保守治疗23例。两组的性别、年龄、出血部位、Gcs评分、手术例数差异无统计学意义，组间具有可比性(PO05)。12标本采集：分别于入院时，入院后1 d，3 d，5 d抽取患者肘静脉血4 mL，分为3份，分别测定血浆ET、cGRP、s100B含量。另取30例体检健康，近5年无内外科疾病的志愿受试者，于清晨空腹采静脉血4 mL，测定血浆ET、cGRP、s一100B做正常对照。13给药方案和途径：每位患者要接受至少5 d的随机分组治疗，其中治疗组的用药方案为：在常规治疗(止血，补液，脱水，降颅压，
21、抗炎，营养，对症治疗)的基础上，加用依达拉奉60 mgd，一次30 mg，每日2次，生理盐水250 mL稀释后静脉滴注，30 min内滴完，入院即开始用药，连续5 d。14试验方法：ET、cGRP含量测定由Gc一12001放射免疫记数仪(中科大实业公司)完成，两组病人均在入院时、l、3、5 d采集静脉血4 mL，EDTA抗凝，其中加抑肽酶500 ku儿，离心(3500rmin)10 min后分离血浆，置入一20保存，ET、cGRP放射免疫试剂盒由解放军东亚生物技术研究所提供；s一100B采用酶联免疫吸附实验测定，分别在入院时、1、3、5 d采血，试剂盒购自西安第四军医大学生理教研室。15统计学
22、处理：所有计量资料以露s表示，计量资料组间比较采用检验。所有资料均由统计软件sPSs 115完成。双侧检验，PO05认为差异有统计学意义。16结果：外伤性脑出血病人依达拉奉治疗组与常规组ET、cGRP、s一100B值比较见表1。(下转第656页)万方数据CADASIL的诊断与鉴别诊断作者： 袁云作者单位： 北京大学第一医院神经内科,北京,100034刊名： 中国神经精神疾病杂志英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NERVOUS AND MENTAL DISEASES年，卷(期)： 2007，33(11)被引用次数： 9次参考文献(11条)1.袁云 显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和
23、白质脑病期刊论文-中华老年医学杂志 2005(05)2.张巍.吕鹤.王朝霞 5个CADASIL家族的核磁共振改变特点期刊论文-中风与神经疾病杂志 2005(02)3.袁云.王朝霞.张巍 伴皮层下梗死和白质脑病的显性遗传性脑动脉病的外周血管改变规律期刊论文-中华神经科杂志 2005(01)4.Razvi SS.Davidson R.Bone I The prevalence of cerebral autosomal dominant arteriopathy withsubcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL) in the we
24、st of Scotland 2005(05)5.Low WC.Junna M.Borjesson-Hanson A Hereditary multi-infarct dementia of the Swedish type is a noveldisorder different from NOTCH3 causing CADASIL 20076.Arima K.Yanagawa S.Ito N Cerebral arterial pathology of CADASIL and CARASIL (Maeda syndrome)2003(04)7.Ophoff RA.De Young J.S
25、ervice SK Hereditary vascular retinopathy,cerebroretinal vasculopathy,andhereditary endotheliopathy with retinopathy,nephropathy,and stroke map to a single locus onchromosome 3p21.1-p21.3 2001(02)8.袁云.陈清棠.高唯一 显性遗传性色素型正染性脑白质营养不良期刊论文-中华神经科杂志 2001(03)9.张巍.袁云.杨延玲 Fabry病二例患者的血管病变期刊论文-中华神经科杂志 2003(01)10.姚
26、生.郑日亮.毕鸿雁 线粒体DNA A3243G点突变在成年患者中的临床特点期刊论文-中华神经科杂志 2007(04)11.ORiordan S.Nor AM.Hutchinson M CADASIL imitating multiple sclerosis:the importance of MRImarkers 2002(05)相似文献(2条)1.期刊论文 石艳超.张东菊.周广喜 CADASIL的最新研究进展 -国外医学（老年医学分册）2009,30(4)伴发皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病,其病因为19号染色体NOTH3基因突变,颗粒状嗜锇物质沉积于血管平滑肌.MRI是筛查
27、病人的主要手段.随着确诊病人的不断增多,其治疗也有不同的观点.2.会议论文 袁云 显性遗传性脑血管病伴皮质下梗死和白质脑病的诊断和鉴别诊断 2007显性遗传性脑血管病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种可以导致经典血管性痴呆的显性遗传性脑动脉病，致病基因定位于19p12的Notch3基因。临床特点为反复发作的缺血性脑卒中以及进行性或阶梯样发展的智能减退以及精神异常，在高家索人种还存在伴随先兆的偏头痛。影像学特点是在头颅核磁共振检查中发现脑深部白质和灰质核团腔隙性脑梗死以及白质脑病。病理检查证实腔隙性脑梗死和大脑白质的脱髓鞘改变，而特征性的病理改变是在电镜下发现小动脉或微小动脉的平滑肌
28、细胞表面出现颗粒状嗜锇物质(GOM)，发现GOM以及Notch3基因突变是目前诊断CADASIL的金标准。本文对该病的诊断策略和诊断鉴别进行了简要论述。引证文献(9条)1.赵桂萍.唐澍.刘旸.王朝霞.袁云 CADASIL患者的中枢前庭功能损害期刊论文-中国神经精神疾病杂志 2010(2)2.张巍.吕鹤.王朝霞.袁云 显性遗传性脑动脉病伴随皮层下梗死和白质脑病一例期刊论文-中国卒中杂志2009(5)3.张巍.刘旸.袁云 CADASIL的影像学改变期刊论文-中国卒中杂志 2009(5)4.郑东明.徐菲菲.张辉.韩顺昌.毕国荣 常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的临床与影像学特点(附1
29、家系报告)期刊论文-临床神经病学杂志 2009(2)5.郑日亮.栾兴华.吕鹤.张巍.王朝霞.袁云 Notch3基因突变导致动脉平滑肌细胞蛋白表达减少期刊论文-中华神经科杂志 2009(2)6.徐隋意.李光来.李东芳 CADASIL的临床进展及探讨期刊论文-中国现代医生 2008(28)7.林智.潘瑞福 合并胼胝体腔隙性梗死的脑梗死患者临床分析期刊论文-中国神经精神疾病杂志 2008(8)8.刘旸.谢晟.栾兴华.陈彬.郑日亮.张巍.王薇薇.黄一宁.袁云 CADASIL脑弥散张量成像特点及与临床的关系期刊论文-中国神经精神疾病杂志 2008(8)9.张成 再论重视脑血管病的遗传学研究期刊论文-中国现代神经疾病杂志 2008(2)本文链接：http:/
