1、Philip Taupin, MSc, DIBT, DABT Senior Director, Drug Safety Research and Development Pfizer Global Research and Development Sandwich, UK,药物安全评估过程中的 GLP和相关规章的遵从,辉瑞制药公司,中国毒理学会-辉瑞制药公司非临床安全评估和风险管理研讨班,The 5th National Meeting of the Chinese Society of Toxicology Guiyang, Guizhou Province, China 2009年, 8月
2、10-13日,2019/6/16,CST Pfizer,2,演讲提纲,GLP 历史和范畴GLP 药政监管的展望GLP 培训和执行质量保证人员(QA)的角色与检查,2019/6/16,CST Pfizer,3,GLP 历史,直到20世纪70年代初, 美国食品药物管理局 (FDA)一直假定非临床实验数据是可靠的。1974 -1975年间，Searle实验室提交的实验数据与现场检查结果的相互矛盾导致FDA认为当时Searle实验室的实验数据不可靠. Searle实验室和FDA一同提出了一个非官方指导文件 “药物非临床研究质量管理规范” (Good Laboratory Practice) 1975-
3、1978年间，在进一步的实验室检查中, 美国Industrial Bio-Test (IBT)暴露了一些严重的问题.,2019/6/16,CST Pfizer,4,GLP 历史,IBT被发现经常伪造数据，提供虚假结果。实验动物容易逃离, 野生鼠可以进入实验设施。慢性实验中死亡动物被替换却没有解释.IBT 完成了美国30-40% 的毒性实验。数千个实验被宣布无效。因为其中包括杀虫剂的试验，美国环保局(EPA)最终介入, 3个IBT高级官员因欺诈被捕入狱。随后于1990年在Craven实验室(农药残留研究实验室), 和于1997年在 Intertek Testing Services Enviro
4、nmental实验室又发现了一些重大欺诈行为, 牵涉到5900个项目，价值三千五百万美元.,2019/6/16,CST Pfizer,5,GLP 历史,1978年美国食品药品管理局(FDA)颁布了第一个GLP规范- Federal Register 21 CFR part 58.1983年，美国环保局(EPA) 在和 Federal Register 40 CFR Part 160 and 40 CFR Part 792 中也做了相应的规定. EPA和FDA的相关规定的形式和内容基本相似1982年，经济合作与发展组织(OECD)颁布GLP ISBN 92-64-12367-9中国：中国食品药品
5、监督管理局（SFDA）在1999年发布了药物非临产研究质量管理规范（GLP），要求所有的新药安全性评价研究自2007年1月1日起必须在经过GLP认证的实验室进行，2007年4月GLP认证新办法正式施行。,2019/6/16,CST Pfizer,6,GLP: 什么是GLP？,为规范实验研究所必需的组织和程序： 计划 执行 监控 记录 报告 存档,2019/6/16,CST Pfizer,7,GLP 范畴,人用药 兽用药 杀虫剂 生物杀灭剂 食物添加剂 饲料添加剂 化工品,毒性实验， 包括生殖毒性和遗传毒性实验 安全药理实验 DMPK (代谢及生物分析实验) 研究水生和陆生生物的环境毒性实验 水
6、，土壤和空气相关的环境研究 残留物的毒性研究,2019/6/16,CST Pfizer,8,GLP范畴-关键要求,实验设施管理 实验负责人 (SD) /首席研究员 (PI) 实验研究人员 质量保证方案实验设施 仪器设备 测试系统/受试物品,标准操作程序 （SOPs） 实验计划/方案 实验执行 存档,2019/6/16,CST Pfizer,9,药政监管的展望-GLP的作用,国际角度：OECD成员国数据互认协议： OECD成员国按照OECD实验准则和GLP规范对化合物进行的试验产生的数据，在用于安全评价和保护人类及环境相关事宜时其他成员国应予接受。保护环境和公众健康确保所有数据有源可溯,2019
7、/6/16,CST Pfizer,10,药政监管的展望-关注领域,多试验点实验研究 非GLP实验设施的应用 实验执行 质量保证 存档,2019/6/16,CST Pfizer,11,多试验点实验- OECD实验准则的要点,此概念首次应用到一些实例试验研究任何不同阶段试验如果在不止一个试验点进行 (地理位置上或组织机构上) OECD 2002一个实验负责人SD, 一个实验计划,一个最终报告实验负责人SD通常是在试验工作最多的试验点，但也可以负责在其它试验点的工作,通常在距离实验负责人SD较远的试验点, 会指定一位首席研究员PI代实验负责人SD来监控指定实验阶段的进行。这样的实验需要有指定质量保证
8、负责人参与需要额外的SOP（例如，首席研究员PI的指定和更换，数据，样品和标本的转移）,2019/6/16,CST Pfizer,12,药政监管的展望 - 常见的缺陷,多试验点实验 日常的交流沟通 正式的文件流通不畅 - 实验中的错误 缺乏对角色和责任的理解 - 实验负责人SD的监控不力和试验操作的不恰当 缺乏沟通的证据 - 很难证明交流讨论的发生,2019/6/16,CST Pfizer,13,药政监管的展望- 常见的缺陷,非GLP实验设施的应用 评估不充分 是否是关键性试验？使用非GLP实验设施是否是合理的? 监控不足 遵从性是否可以妥协？缺乏对GLP要求的理解 实验负责人SD 实验机构,
9、2019/6/16,CST Pfizer,14,药政监管的展望- 常见的缺陷,实验执行 测试物的适宜性和测试物的验证-测试物的描述相冲突, 等 方法和器材 是否与用途相符? 实验计划和SOPs的遵从 无法重建实验活动 试验数据或记录的缺失 SD/PI尽职尽责- 影响评估和SD的认可。MHRA要求检查记录SD活动的存档文件,2019/6/16,CST Pfizer,15,药政监管的展望- 常见的缺陷,质量保证 QA项目 以试验程序或实验活动为基础， 以及活动范围的检查 设施检查- 检查频率 QA项目的内部审核 由谁来检查，QA？ 第三方QA的使用 - 正式的合约？培训？,2019/6/16,CS
10、T Pfizer,16,药政监管的展望- 常见的缺陷,存档 环境控制 预存档或储存安全? 电子档案 把数据获取系统当成电子存档是否合适？ 保存的期限 其他实验点的首席研究员PI要将实验数据存档的情况通知实验负责人SD,2019/6/16,CST Pfizer,17,药政监管的展望-GLP的局限性,“为什么公众健康机构不能把GLP作为数据选择的标准：双酚A的例子” Myers et al. Environmental Health Perspectives, Vol 117, Number 3, March 2009, pp309-315.这篇文章讨论了美国FDA和欧洲食品安全局(ESFA) 因
11、对小部分GLP实验结果的信任超过了对许多非GLP NIH（或同等机构）赞助的和同行审查的实验结果的信任，所以没有正确评估出雌激素类化合物对人体的内分泌干扰的风险。对其它GLP实验的指责包括对阳性对照受试物缺乏敏感性, 试验过期，和对前列腺的剖检不当等.,2019/6/16,CST Pfizer,18,GLP 培训和执行,所有GLP工作人员需要备案其GLP培训材料，以证明他们的GLP基本知识和对GLP的理解 典型的1或2天的SD培训课， 或可购买商业性的网上课程 定期的GLP进修培训是需要的，典型的是一年一次（或略低的频率） GLP工作人员需要知道及了解如何查寻适当的SOPs 要培训员工如何配合
12、GLP检查官的检查工作,尤其是检查之前进行培训 要完整贯彻统一的GLP的要求。当在同一试验设施内做non-GLP试验时，也要按同一GLP标准来要求。,2019/6/16,CST Pfizer,19,QA 的角色,质量保证QA 或质量监控QC? QC的操作行为是为了发现，消除或防止试验错误。 QA是一套独立的质量保证检查项目，它可以验证QC项目的效率。 在GLP系统中，QA和QC二者的功能是不同的,2019/6/16,CST Pfizer,20,QA: 基本角色,监控实验设施或实验点的运作, 评价其对GLP的遵从性向管理层和实验负责人SD/首席研究员PI汇报检查发现的情况所有的QA活动应当事先合
13、理计划，妥善存档一个有效的QA，应该能够发现和解决问题，并保障错误得到彻底纠正。,2019/6/16,CST Pfizer,21,QA角色的要点,监控实验总体进度表监控每个实验按方案执行，并保存方案副本监控SOP的读取以及关于SOP发布， 替换和旧版SOP的废除的控制级别检查计划和执行审核最终报告,准备在最终报告中附上QA的陈述向实验负责人SD，首席研究员PI和管理层汇报检查发现保存检查记录和所采取的措施的记录所有这些要点要陈述在相关的SOP中,2019/6/16,CST Pfizer,22,检查,三种类型检查基于试验活动的检查 - 特定试验的关键阶段基于试验流程的检查 - 常规和重复性的程序
14、的抽样检查基于试验设施的检查 - 更常规地检查质量系统，资源以及基础设施,2019/6/16,CST Pfizer,23,检查目标,QA 应该检查： 工作人员经过充分的培训，并有相关的经验 实验计划和SOPs方便读取并被执行 遵从GLP的要求记录数据 实验设施足够 仪器设备得以校准和维护 为保持完整, 测试系统，测试物，标本，试剂得以适当标记，存放或保存. 计算机化系统适合于数据的获取，处理和存储（验证，应急计划，变更控制，软/硬件维护和安全，网络机场设施和网络认证）,2019/6/16,CST Pfizer,24,检查结果,QA应该迅速地和毫无隐瞒地将检查发现客观汇报给SD/PI和管理层。 并指出纠正和预防措施和时间表，通过跟踪确保这些措施没有被不恰当地延迟。 QA发现应与实验数据分开存档,2019/6/16,CST Pfizer,25,总结,GLP/QA不能代替科学，也不能保障不出差错。 但是它的确可以保证科学数据的质量和可信度。,
