1、第二章 液体制剂,药 剂 学 pharmaceutics,第六节 乳 剂,一、概述 二、乳剂的形成理论 三、乳 化 剂 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评价,乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种 液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形 成的非均相分散体系。,一、概述,定义,热力学不稳定体系聚集动力学不稳定体系沉降或漂浮,一、概述,特征,乳剂的组成,水相 （W）水或水溶液； 油相（O）与水不相混溶的有机液体 乳化剂防止油水分层的稳定剂,基本组成,其他组成,防腐剂、调味剂、抗氧剂等,一、概述,基本型,O/W,W/O,乳剂的种类,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相
2、,水包油,油包水,作为新型载体系统在靶向制剂中研究,水包油包水,油包水包油,性质 O/W型乳剂 W/O型乳剂 外观 乳白色 接近油的颜色 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 几乎不导电 水溶性染料 外相染色 内相染色 油溶性染料 内相染色 外相染色,乳剂类型的鉴别,乳剂类型的鉴别,乳剂的分类及应用,跳蚤,头发,红细胞,病毒,从宏观世界到微观世界,Pt/TiO2 催化剂,Understanding Size,How big (small) are we talking about?,10 centimeters,1 centimeter,Understanding Size,100 mi
3、crometers,Understanding Size,10 micrometers,Understanding Size,1 micrometer,Understanding Size,100 nanometers,Understanding Size,10 nanometers,Understanding Size,1 nanometer,Understanding Size,液滴的分散度大吸收快、起效快，生物利 用度高； 油性药物的乳剂计量准确，服用方便； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少 刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、药效高、有靶向性，静脉营养乳可
4、作为高能营养输液。,乳剂的特点,第七节 乳剂,一、概述 二、乳剂的形成理论 三、乳 化 剂 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评价,1、乳化：分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。 2、乳化剂：除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 3、乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。,二、乳剂的形成理论,乳剂组成=水相+油相+乳化剂 乳剂形成的两个条件： 提供足够的能量（分散） 提供稳定的条件乳化剂：可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。,二、乳剂的形成理论,（一）降低表面张力：乳剂属于热力学不稳定分散系统，形成乳剂的水相与油
5、相之间存在界面张力。分散 -表面积 -表面自由能加入适宜的乳化剂：乳化剂-表面张力 -表面自由能 -稳定防止油或水回复原状,（二）形成牢固的乳化膜：阻止乳滴的合并 单分子乳化膜：表面活性剂类（强） 多分子乳化膜：天然乳化剂、粘度大 固体微粒乳化膜：,二、乳剂的形成理论,乳化剂有规律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。两侧膜（水侧膜和油侧膜）存在两个表面张力，乳化膜向表面张力较大的一面弯曲，即内相是具有较高的表面张力的相。,单分子乳化膜,表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显降低了，防止液滴合并，增加了乳剂的稳定性。 离子型表面活性剂作乳化剂所形成的
6、单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥使乳剂更加稳定。 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电使乳剂更加稳定。,多分子乳化膜,亲水性高分子化合物作乳化剂时，被吸附于油滴的表面形成多分子乳化膜。 高分子化合物被吸附在油滴表面时，并不能有效地降低表面张力，但能形成坚固的多分子乳化膜，就像在油滴周围包了一层衣，能有效地阻碍油滴的合并。 高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。,固体微粒乳化膜,固体微粒乳化剂对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成
7、固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。如二氧化硅、硅藻土等。,固体微粒乳化剂对乳剂类型的影响,固体微粒乳化膜示意图,油 水,二、乳剂的形成理论,复合凝聚膜,当由两种或两种以上的物质作乳化剂时在液滴周围可形成复合凝聚膜（Complex condensed film）。 乳化剂形成的不溶性单分子层乳化膜，与注入的水溶性物质的极性或非极性基团结合。 常用的能形成单分子膜的物质有胆固醇、鲸蜡醇和反油醇等；常用的水溶性物质有十六烷基硫酸钠、硬脂酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、反油酸钠等。,（三）乳化剂对乳剂类型的影响：（四）相比适当：,二、乳剂的形成理论,相体积比 ：油水两相的体积比。分散相的浓度
8、:理论上，分散相的最大体积分数为74；实际上，一般为4060。 过小 26乳滴易分层； 过大60时，乳滴易合并或引起转相。,主要是乳化剂的类型和其HLB值；其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。,第六节 乳剂,一、概述 二、乳剂的形成理论 三、乳 化 剂 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评价,（一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的选择,三、乳化剂,乳化剂：可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力形成牢固的乳化膜 有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性（口服、外用、注射给药） 受各种因素的影响小：酸、碱
9、、辅助乳化剂等 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准,（一） 乳化剂的基本要求,1. 天然乳化剂2. 表面活性剂类3. 固体粉末类4. 辅助乳化剂,（二）乳化剂的种类,常用品种： 阿拉伯胶：O/W乳化剂 ，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等混合 。 西黄蓍胶：O/W型乳化剂，水溶液具有较高的粘度，一般与阿拉伯胶合用。,种类多，亲水性强，一般为O/W型乳化剂，在 乳滴周围形成多分子乳化膜，需加入防腐剂。,1.天然乳化剂,（3)卵磷脂:指由卵黄提取的卵磷脂或大豆 提取的豆磷脂。磷脂酰胆碱含量高时可作为O/W型乳化剂，而肌醇磷脂含量高时则作为W/O型乳化剂。可内服或外用，纯品可作注射用。(4)白芨胶、果胶、
10、桃胶、海藻酸钠、琼脂、酪蛋白、胆酸钠等。,1.天然乳化剂,分子中有较强的亲水亲油基，乳化能力强，在乳滴周围形成单分子层乳化膜,2.表面活性剂类,常用品种：阴离子型表面活性剂非离子型表面活性剂（种类多）,阴离子型表面活性剂,极性亲水,非极性疏水,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,2.表面活性剂类,非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型）司盘类 聚山梨酯（O/W型）吐温类 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型） 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型）,非离子型
11、乳化剂的特点：内服：无毒性静脉：毒性（溶血）使用受限Pluronic F68：毒性小、静脉给药可能,微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜,固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！,常用品种： 90则形成W/O型乳剂如 氢氧化钙、氢氧化锌、 炭黑等,3. 固体粉末类,二种类型： 增加水相粘度的：如HPC、CMCa、阿拉伯胶等 增加油相粘度的：如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等,本身乳化能力较弱，与乳化剂合用能增强乳剂稳定性， 一般是提高乳剂黏度，防止液滴的合并，提高稳定性,4.辅助乳化剂,（三）乳化剂的选择,（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 口服：天然乳化剂、高
12、分子乳化剂 外用：无刺激性、长期用无毒性乳化剂 注射：磷脂、泊洛沙姆等 （3）混合乳化剂的选择,HLB亲水亲油平衡值(HydrophileLipophile Balance ),亲油性,亲水性,PEG,石蜡,乳化油相所需的HLB值,1.最适HLB值使用混合乳化剂 HLB值高的乳化剂与HLB值低的乳化剂混合可达到油所需HLB值 磷脂（亲水性强）与胆固醇（亲油性强)混合 10 ：1 时形成O/w型乳剂 6 ：1 时形成W/O型乳剂 增强乳化膜的牢固性油溶性乳化剂与水溶性乳化剂混合 阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应！ 2. 混合乳化剂的HLB有加合性,混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行
13、计算:,上式中：WA乳化剂A的重量（或百分重量）WB乳化剂B的重量（或百分重量）HLBA乳化剂A的HLB值HLBB乳化剂B的HLB值,混合的非离子表面活性剂,例 HLB值的计算：用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,应使用司盘80 58.1克，聚山梨酯20 41.9克。 该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,求出未知表面活性剂的HLB值(a或b) 例如用45某种新表面活性剂和55吐温60(HLB14.9)组成的复合乳化剂乳化硅油取得最佳效果，从表查得硅油乳化所需HLB10.5，根据上
14、式有：,10.5=(HLB新0.45）+（14.9 0.55）,HLB新=5.1,第七节 乳剂,一、概述 二、乳剂的形成理论 三、乳 化 剂 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评价,乳剂中药物加入方法乳剂的制备方法常用乳化设备乳剂制备举例,四、乳剂的制备,乳剂中药物加入方法,亲油性药物溶解于油相亲水性药物溶解于水相药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂,油中乳化剂法,（一）手工法,适用于阿拉伯胶与西黄蓍胶为乳化剂时，制得乳剂小而均匀 初乳中油:水:胶 植物油类的比例是4:2:1挥发油类的比例是2:2:1液体石蜡的比例是3:2:1,乳剂的制备方法,1、干胶法
15、,水中乳化剂法,2、湿胶法,适用于含粘稠成分药物时,植物油,水相含碱,搅拌 或 振摇,乳剂,硬脂酸、油酸等,氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,新生皂（钠皂、钙皂有机胺皂,一价皂为O/W乳化剂；二价皂：则为W/O型乳化剂）,3、新生皂法,此法多用于乳膏剂的制备,4、直接乳化法,适用于：含表面活性剂的乳剂的制备 两相交替加入法：每次少量加入W或O相 乳化剂的用量多 天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。,油相水相乳化剂,乳剂,（二）机械法,本法系借助机械提供的强大能量制成乳剂，可不考虑混合顺序。,常用乳化设备,乳钵胶体磨 ：利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力超声波乳化器：利用10
16、-50 KHz的超声波高压乳匀机,胶体磨工作流程,举例：鱼肝油乳的制备 【处方】鱼肝油 368ml 主药吐温80 12.5g 乳化剂西黄蓍胶 9g 辅助乳化剂甘油 19g 稳定剂苯甲酸 1.5g 防腐剂 糖精 0.3g 甜味剂杏仁油香精 2.8g 芳香矫味剂香蕉油香精 0.9g 芳香矫味剂纯化水 共制 1000ml,举例：鱼肝油乳的制备 【制法】 将甘油、糖精、水混合，投入粗乳机搅拌 5min，用少量的鱼肝油润匀苯甲酸、西黄蓍胶投入粗乳机，搅拌5min，投入吐温80，搅拌20min，缓慢均匀地投入鱼肝油，搅拌80min，将杏仁油香精、香蕉油香精投入搅拌10min后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地
17、投入胶体磨中研磨，重复研磨23次，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。【作用与用途】处方中鱼肝油为主药，吐温80为12.5g乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。,答案： 辅助乳化剂、 防腐剂、甜味剂、 芳香矫味剂、抗氧剂等,课堂活动,根据上述乳剂的制备，讨论:为提高乳剂的稳定性改善品质，可加入哪些附加剂？,复乳的制备,采用两步法，第一步先将水、油、乳化剂制成一级乳，再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再乳化制成二级乳。,例 丝裂霉素C复合乳剂【处方】单硬脂酸铝 10g精制麻油 80mlSpan80 10gTween80
18、适量,【制法】单硬脂酸铝加热溶于精制麻油+Span80 混匀+50%丝裂霉素C水溶液搅拌，成W/O乳剂+ 2%Tween80水溶液，搅拌，成W/O/W乳剂。,影响乳化的因素,乳化剂的性质 乳化剂的HLB值与所用油相的要求相符 乳化剂的溶解度不能在油水两相中都易溶解例如乳化剂辛苯聚醇9（octoxynol 9）易溶于水，在十六烷中的溶解度小于14g/L(25)，在二甲苯中以任意比例混溶，作乳化剂时，只要加入1g/L就可制得稳定的O/W型十六烷乳剂，但即使加到6g/L也不能制得稳定的二甲苯乳剂。,乳化剂的用量,乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关。 若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹
19、乳滴； 用量太多，乳化剂不能完全溶解； 一般普通乳剂中乳化剂的用量为5100g/L，具体用量通过实验试制确定。,相容积分数（）,值一般不超过74%，在4060%之间较适宜。 分层的速度与相容积分数呈负相关； 不超过74%的条件下，愈大，愈不易发生分层，即乳剂愈稳定； 值低于20%时乳剂不稳定，而达50%（体积比1：1）时较稳定。,乳化的温度与时间,升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递，便于乳剂的形成； 升高温度界面膜膨胀，乳滴的动能增加，乳滴易聚集合并，乳剂稳定性降低； 乳化温度一般控制在70左右，非离子型乳化剂，不宜超过其昙点； 降低温度特别是经过凝固-熔化循环，使乳剂的稳定性降低
20、，往往比升高温度的影响还大，可使乳剂破裂。 在乳化开始阶段，搅拌可使液滴分散，但乳剂形成后继续搅拌则增加乳滴间的碰撞机会，促使乳滴聚集合并，因此应避免乳化时间过长。,第六节 乳剂,一、概述 二、乳剂的形成理论 三、乳 化 剂 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评价,五、乳剂的稳定性,分 层,放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象，也叫乳析。分层的主要原因：密度差（由重力产生）,分层特点 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）可逆过程 容易引起絮凝和破坏,措施：增加分散介质的粘度；调整相体积比。,乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。 乳剂合并的前奏
21、。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）,絮凝特点 轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性； 加速分层速度，暗示着稳定性降低。,措施：调整电位,絮凝,转 相,O/W型乳剂 W/O型乳剂,乳化剂的性质：O/W型乳剂中加入氯化钙转变为W/O型 相容积比的变化：W/O型乳剂50%60%时易转相O/W型乳剂90%时易转相,转相的原因：,合并和破坏,合并乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴 破裂乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象 措施：制备乳剂时尽可能地保持乳滴均一性；增加分散介质的粘度。 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）,不可逆过程
22、！,措施: 抗氧剂、防腐剂,酸 败,第六节 乳剂,一、概述 二、乳剂的形成理论 三、乳 化 剂 四、乳剂的制备 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的质量评价,六、乳剂的质量评价,分层现象观察：加速观察乳剂的分层或沉降 4000r/min，15min 不分层 乳剂稳定3750r/min，5h（r=10cm）分层效果 1 year（自然条件）,六、乳剂的质量评价,测定乳滴的粒径大小及粒径分布显微镜法，库尔特计数器，光散射对不同处方乳剂进行稳定性比较 乳滴合并速度的测定测定合并的速度常数K： log N=log N0-kt/2.303N,N0分别为t，t0时间的乳滴数； K 值越小，越稳定。 。,六、乳剂的
23、质量评价,稳定常数的测定： 乳剂离心前后光密度变化百分率称稳定常数，用ke表示。 Ke=（A0-A)A100% Ke为稳定常数， A0离心前光密度， A离心后光密度,第七节 混悬剂,一、定义 二、制备混悬剂的条件 三、混悬剂的质量要求 四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂 五、混悬剂的制备 六、评定混悬剂质量的方法,一、定 义,混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 分散相微粒一般0.5m10 m，也可达50m干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成混悬剂。举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁
24、铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂,难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用-醋酸氢化可的松； 在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用-提高稳定性； 两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物； 为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等胰岛素锌混悬液；毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。,二、制备混悬剂的条件,注意,药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 应有一定的粘度要求； 外用混悬剂应容易涂布
25、。,三、混悬剂的质量要求,混悬剂基本理化性质： 粒子0.5-10m，小者可为0.5m，大者50m； 非均相分散体系（多相体系、粗分散体系）； 电学性质（双电层结构产生电势）； 荷电产生排斥作用 （中和电荷如电解质）聚结稳定性 聚结不稳定性 水化膜阻止聚集 （电解质、脱水剂） 热力学不稳定性（分散度高聚结不稳定性） 动力学不稳定性（重力作用沉降,布朗运动扩散）。,四、混悬剂的物理稳定性及稳定剂,（一）混悬粒子的沉降速度,Stokes定律： V = 2 r2( 1- 2)g / 9,沉降速度,微粒密度,介质密度,微粒半径,分散介质的黏度,重力加速度,增加动力稳定性方法： r （最有效），但r值不能
26、太小，否则会增加其热力学不稳定性。粉碎、研磨。 ,(1- 2)，要求加入助悬剂。 沉降类型：自由沉降和絮凝沉降,Stokes沉降速度定律意义由Stokes沉降速度定律可知，微粒沉降速度V与微粒半径平方r2、微粒与分散介质的密度差12成正比，与分散介质的粘度成反比。 混悬剂中微粒的沉降速度要比计算结果小的多。,助悬剂 (suspending agents),定义：系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。 作用途径：增加介质的粘度； 微粒表面形成机械性或电性保护膜； 增加疏水性微粒的亲水性；具触变性的助混悬剂。 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂 高分子助悬剂：树胶类、植物多
27、糖类、纤维素类、硅皂土、触变胶,混悬剂微粒因自身解离或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构与电位（主） 双电层中离子因水化形成的水化膜，阻止了微粒间的相互聚结 （疏水性药物弱）向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂聚结并产生絮凝。,（二）混悬微粒的荷电与水化,1. -电势,吸附层和扩散层构成的电性相反的电层称双电层，两层之间的电位差为-电位（势），进入吸附层离子越多，留在扩散层离子越少， -电势越小。,溶液为中性,吸附层,扩散层,负电反离子,在混悬剂中加入适量电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，称絮凝。,向絮凝状态的混悬剂中加
28、入电解质（ -电势升高，增加微粒间的电荷的排斥力），使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，称反絮凝,絮凝特点： 沉降速度快 沉降体积大 振摇后能迅速恢复均匀混悬状态,2025 mV,絮凝剂与反絮凝剂 主要是不同价数的 电解质,(三)絮凝与反絮凝,微粒间存在静电斥力和引力（即范德华力）。 VT=VR+VA VT：微粒之间总位能；VR：排斥力位能；VA：吸引力位能。 当VRVA时，不易聚集。 当VA很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。 当VAVR时，很快聚集在一起，不易再分散。 絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。,非絮凝,结饼,絮凝
29、,絮凝剂使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性； 反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便使用,（四）微粒成长与晶型的转变,Ostwald Freundlich方程： logS2/S1=(1/r2-1/r1)2M/RT微粒小于0.1um时S1和S2分别为半径为 r1、r2的药物的溶解度，为表面张力，为气体常数，T为绝对温度。 混悬剂体系中，微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变变得愈来愈大，沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。 有机药物存在多晶型现象，如无味氯霉素就有4种晶型(A、B、C与无定型)。,小大 亚稳定型稳定型 粉碎均匀,必须加入抑
30、制阻止微粒成长和结晶溶解与生长,（五）分散相的浓度和温度,同一分散介质中分散相浓度增加 ，混悬剂稳定性降低。 温度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构破坏混悬剂的物理稳定性或药效,五、混悬剂的制备,1. 分散法 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法,1. 分散法,含义：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制成混悬剂的方法。 步骤：粗颗粒粉碎分散。 常用设备：乳钵、乳匀机、胶体磨等 分散法制备混悬剂时，可根据药物的亲水性、硬度等选用不同方法。,亲水性药物：“加液研磨法”：药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨。加液研磨使药物粉碎得更细，通常
31、1份药物加0.4-0.6份液体。“水飞法” ：将药物加适量的水研磨至细，再加入大量水搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮颗粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反复至完全研细，达到要求的分散度为止。将上清液静置，收集其沉淀物，混悬于分散介质中即得。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度对于一些质硬或贵重药物可采用。 疏水性药物：应先将其与润湿剂（如表面活性剂）研磨，再与其它液体研磨，最后加其余的液体至全量。润湿剂：界面张力，疏水性药物的亲水性，促使疏水微粒被水湿润。常用HLB值在711之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油类等,举例：复方硫磺洗剂（compound
32、sulphur lotion） 【处方】沉降硫磺 30g （主药一）硫酸锌 30g （主药二）樟脑醑 250ml （主药三）甘油 100ml （润湿剂）羧甲基纤维素钠 5g （助悬剂）蒸馏水 适量加至1000ml （溶剂）【制法】 【作用与用途】防腐药及收敛药, 抑制皮脂溢出、杀菌、收敛。用于治疗痤疮、酒渣鼻，皮脂溢出过多、疥疮等。 【注解】沉降硫磺为强疏水性质轻药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散。羧甲基纤维素钠为助悬剂，增加混悬剂稳定性。樟脑醑系10%樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,制法,取沉降硫磺置乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml
33、水中；另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中，在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀，移入量器中，慢慢加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。,2. 凝聚法,（1）物理凝聚法 含义：将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成不溶性的微粒，再制成混悬剂。主要指微粒结晶法。 操作过程：药物+适当溶剂热饱和溶液另一种泠溶剂析晶沉降物混悬于分散介质中即得；可得到10m以下的微粒占8090%的混悬液。,注意事项：本法制得的微粒大小是否符合要求，关键在药物结晶时如何选择一个适宜的过饱和度。该过饱和度受药物量、溶剂量、温度、搅拌速度、加入速度等多种因素的影响，应通
34、过实验才能得到适当粒度、重现性好的结晶条件。 举例：醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松+氯仿汽油析晶沉降物滤过，真空干燥混悬于水中即得。,（2）化学凝聚法,含义：是用化学反应法使两种或两种以上的药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制成混悬剂。化学凝聚法现已少用，如氢氧化铝凝胶、磺胺嘧啶混悬剂。制备注意事项：为了得到较细的微粒，其化学反应在稀溶液中进行，同时应急速搅拌。,举例：磺胺嘧啶混悬剂（Sulfadiazine Suspension） 【处方】磺胺嘧啶 100g （主药）氢氧化钠 16g （化学反应剂）枸橼酸钠 50g （化学反应剂）枸橼酸 29g （化学反应剂）单糖浆 400ml （矫味
35、剂、助悬剂）4%尼泊金乙酯乙醇液 10ml （防腐剂）蒸馏水（aquar） 适量加至1000ml （溶剂） 【制法】将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中，将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解，将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶成钠盐溶解，另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解，过滤，滤液慢慢加入上述钠盐溶液中，不断搅拌，析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液，并加蒸馏水至1000ml，摇匀，即得。,Continued举例：磺胺嘧啶混悬剂（Sulfadiazine Suspension） 【作用与用途】磺胺类抗菌药。用于溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。 【注解
36、】本品系用化学凝聚法制成的混悬剂，粒子大小均在30um以下。若直接将磺胺嘧啶分散制成混悬剂，其粒子在30-100um的占95%，大于100um的占10%，从沉降容积比看，前者1小时为1，96小时为0.92，后者分别为0.93、0.61。两者在家兔体内相对生物利用度有显著差异(P0.05)，前者明显高于后者。,六、评定混悬剂质量的方法,（一）微粒大小的测定 （二）沉降容积比的测定（实验内容） （三）絮凝度的测定 （四）重新分散实验 （五）电位测定25mV，絮凝状态50-60mV反絮凝状态 （六）流变学测定 （七）中国药典相关检查项目,（一）微粒大小测定,质量和稳定性 混悬剂微粒大小及其分布药效和
37、生物利用度隔一定时间测定粒子大小以分析粒径及粒度分布的变化，可大概预测混悬剂的稳定性。测定方法：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。,沉降容积比(sedimentation ratio)：是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：将混悬剂置于量筒内，混匀，测定混悬剂的总容积V0，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的容积V，其沉降容积比F=V/V0=H/H0 ，F值在10之间，F值愈大，表明混悬剂就愈稳定。,（二）沉降容积比的测定,沉降曲线：沉降容积比H/H0是时间的函数，以H/H0为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图绘制的曲线。 曲线的斜率愈大，其沉降速
38、度愈快；曲线的斜率接近于零，其沉降速度最小，混悬剂稳定。 该方法可用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果。 中国药典检查法：供试品50ml、振摇1分钟、静置3小时，测定F值。口服混悬剂（包括干混悬剂）F值应不低于0.9。,沉降曲线,絮凝度(flocculation value)F/F F-絮凝混悬剂的沉降容积比；F-去絮凝混悬剂的沉降容积比 表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数， 值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。 值是评价混悬剂絮凝程度的重要参数，对于评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。,（三）絮凝度的测定,优良的混悬剂重新分散性好，能保证服用时的均匀性和分剂量
39、的准确性。试验方法：将混悬剂置于带塞的试管或量筒内，静置沉降，然后用人工或机械的方法振摇，使沉降物重新分散。重新分散性好的混悬剂，所需振摇的次数少或振摇时间短。,（四）重新分散实验,电位的大小可表明混悬剂的存在状态。一般电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；电位为50-60mV时，混悬剂呈反絮凝状态。 电泳法测定混悬剂的电位，电位与微粒电泳速度的关系如下：测出微粒的电泳速度，就能计算出电位。常用的测定仪器有显微电泳仪或电位测定仪。,（五） 电位测定,旋转粘度计测定混悬液的流动曲线？，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。测定结果为触变流动、塑性触变流动或假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。,（六） 流变学测定,112,流变曲线:以切变速率D为纵坐标，切应力S为横坐标作图，所得曲线为流变曲线或流动曲线。-见流变学部分,A-牛顿流体； B-塑性流体； C-假塑性流体；D-胀性流体； E-触变性流体.,第八节不同给药途径用液体制剂,自学 掌握搽剂、涂膜剂、洗剂、滴鼻剂、滴耳剂、含漱剂、滴牙剂、灌肠剂、合剂概念、用途。,液体制剂的包装,标签习惯：,内服：白底蓝（黑）字 外用：白底红（黄）字,谢谢！,
