1、 药物化学 XXX XXX 1什么是药物代谢？研究药物代谢的意义。答：药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。药物代谢在决定大多数药物的药理及毒理特性方面起重要作用。药物代谢研究在医药学许多领域中有重要的意义:新药的研究、开发及设计;临床药物检测;药物制剂的生物利用度与生物等效性研究; 毒理学研究。（1）药物代谢在新药研究、开发及设计中的作用药物代谢在新药开发的各个阶段均有重要作用。在新药开发的早期阶段, 药物代谢研究可以评价新药候选物的药代特征, 以寻找更为优秀的具有良好药代性质的候选物。研究药物候选物的体内代谢转化, 分离鉴定代
2、谢产物, 尽可能进行药理及毒理筛选, 从中为新药开发提供结构修饰设计的思路, 有助于获得安全有效的治疗药物, 降低候选药物的淘汰率。（2）药物代谢研究在毒理学上的应用过去20年中药物代谢研究的结果表明, 多数药物由于在体内转化为具活泼反应性代谢产物而产生毒性, 一些代谢物或其活泼中间体与体内重要酶、受体、核酸等生物大分子以共价键结合而导致变态反应、致突变及致癌等恶性后果, 随之产生了毒代动力学这一科学分支。药物代谢过程中的氧化与结合反应, 对药物代谢酶的诱导或抑制, 药物代谢的种属、器官组织、性别差异、药物代谢的立体选择性差异以及参与药物代谢的酶的基因多态性等均与药物的毒性相关。因此为保证药物
3、临床应用及新药开发的安全性, 一定要运用药物代谢的原理对药物进行全面合理的安全评价, 以预测或防止可能产生的毒性。（3）药物代谢研究在临床药物检测中的应用药物代谢的深入研究可进一步揭示药物发挥药效及产生毒副作用的机制, 为临床药物治疗及毒副作用监测奠定重要的理论及应用基础。Lu Anthony Y. H 指出药物代谢中最具挑战性的研究课题之一是阐明药物治疗中个体反应差异的原因以及药物代谢的个体差异性影响治疗效果及引发毒副作用的机制, 以真正实现临床用药的安全、合理及个性化。合并用药是临床用药的常见手段, 药物间可能发生的相互作用会引起药效、药物动力学等变化, 有时甚至引起严重毒副作用, 因此药
4、物代谢研究可以有效阐明临床用药中可能发生的毒副作用, 为指导临床合理用药, 预防毒副作用发生提供理论支持。另外在当今药物研究开发进程中, 高效组合化学库及专有化合物库提供了大量候选化合物, 这相应要求建立相关性良好的体内外高通量代谢筛选模型, 尽早获得候选物的药物代谢及药代动力学特征, 如人肝微粒体温孵预测药物体内代谢清除, 基于定量构效关系( QSAR) 与分子模型技术的计算机辅助方法对于药物代谢动力学的预测, 以及利用细胞工程及基因工程原理进行人肝细胞培养、人工重组细胞培养等体外代谢系统进行药物代谢筛选。总之, 药物代谢过程是药物在体内产生药效与毒性的重要过程, 因此, 加强药物代谢基础研
5、究具有极其重要的理论及现实意义。2简述第I相和第II相生物转化。答：药物代谢反应从根本上可分为两种类型,即在分子上产生结构变化的反应和结合反应,前者称为I相反应( phaseI) , 包括药物的氧化、还原与水解反应; 后者是指药物由I相代谢反应生成的初级代谢物在结合酶作用下与体内物质的结合反应, 常称为II相反应( phaseII) 。I 相反应常使药物活性改变, 但通常尚未完全抑制;II相反应几乎使所有的药物失活, 并增强了水溶性而易于从机体排出。药物的I相反应以氧化反应为主, 包括羟化、N, O - 脱烷基化、氧化脱氨、N, S, P 的氧化、醇氧化、醛氧化等;还原反应有醛还原、偶氮还原及
6、硝基还原等; 水解反应主要为酯、酰胺、环氧化物水解等。药物代谢的 II相反应主要包括葡糖醛酸结合、硫酸酯结合、乙酰化、甲基化、甘氨酸结合、谷胱甘肽结合等。3. 前药和软药的区别？答：前药（prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药分为载体前药和生物前体药物。载体前药将具有生物活性的药物经化学修饰转变为体外无活性的化合物，后者在体内经酶或非酶作用释放出原药而发挥药效。生物前体药物是代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化，形成预期的活性形式。设计的原则：共价键连接，在体内经化学或酶解断裂；前药无活性或低于原药活性、制备简单
7、；载体分子无毒性或无生理活性，价廉易得；前药在体内定量转化，应有足够快的反应动力学。 软药（Soft drug）：根据药物的代谢机理，设想使设计的药物在完成治疗作用后，可按照预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步代谢就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性。软药设计的目的是希望药物起效后，即刻经简单的代谢转变为无活性和无毒的物质，减少药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。设计原则：整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相似；易代谢的部分处于分子的非关键部位；易代谢的部分被酶水解，是药物失活的主要或唯一途径；通过易代谢部分的代谢附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率；代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性总之，软药与前药的设计原理相反，设计原则等也不同。
