1、清洁验证方案（粉碎机）万能粉碎机清洁验证方案一、概述：1.概述万能粉碎机是药品生产中的关键设备，对此设备清洁有助于消除活性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制定切实可行的清洁操作程序，并进行验证是保证产品质量、防止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结束后按清洁规程对万能粉碎机进行清洁，按取样规程取样并进行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效性。2.使用设备及生产品种2.1 使用万能粉碎机，设备技术参数见附件 1。2.2 我们在试生产期间准备生产*，产品特性见附件 2。二、验证范围：本验证方案适用于万能粉碎机设备的清洁效果验证。三、验证实施时
2、间： *年*月*年*月四、验证部门及职责：部门 职责范围 会签质量管理负责人验证领导小组1.负责验证方案的审批；2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施；3.负责验证数据及结果的审核；4.负责验证报告的审核；5.负责发放验证证书。生产管理负责人质检中心1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备；2.负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作；3.负责根据结果出具检验报告单。质检中心负责人质量管理部1.清洁验证方案的起草以及清洁验证报告的完成；2.对清洁操作进行现场监督和指导。 QA车间 1.按清洁操作规程对设备进行清洁；2.配合清洁验证工作。 车间主任五、培训验证
3、方案实施人员应有相应岗位的上岗证明，参加过相关的 SOP 以及生产工艺、设备操作等必要的培训并考核通过。本方案审核批准实施后，首先组织相关人员进行培训。由清洁验证方案起草人对主要实施人员进行培训，各班组长对参与验证的本班组操作人员进行培训。六、验证目的：1.根据 2010 年版 GMP 的要求，必须对设备进行清洁验证，以保证药品在生产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按万能粉碎机清洁操作规程进行清洁后能达到工艺要求。2.为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对万能粉碎机清洁效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案
4、变更申请及批准书，报验证领导小组批准。七、验证实施：1.清洁方法：生产结束后，按万能粉碎机清洁操作规程对设备进行清洁。2.清洁关键部位：根据万能粉碎机的结构特点，确定最难清洁部位，作为棉签擦拭部位。3.检查项目：3.1 外观检查对已清洁的万能粉碎机进行外观检查。3.2 PH 值检测对设备的最终冲洗水进行 PH 值检测。3.3 棉签外观检查用棉签擦拭设备的关键部位，对棉签做外观目测检查。3.4 微生物检测通过对擦拭取样法取得的样品用微生物限度检测方法进行检测。3.5 化学检测通过对擦拭取样法取得的样品用化学分析方法进行残留量检测，证明是否残留量在规定的许可范围之内，对下一批产品的质量不会产生影响
5、，并对验证结果进行总结。八、取样及样品处理及分析方法1.取样方法及取样工具、溶剂1.1 取样方法用棉签擦拭取样，此方法能对清洁关键部位直接取样，通过考察有代表性的清洁关键部位的残留物水平评价生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的或溶解度很小的物质擦拭下来，检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况，为优化清洁操作规程提供依据。1.2 取样工具和溶剂进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。常用的擦拭工具为棉签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物。棉签应耐一般有机溶剂的溶解。溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取
6、出来以便检测，用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可以不同。一般为水、有机溶剂或者两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。1.2.1 选择溶剂的原则： 溶剂不得在设备上遗留有毒物质。 应使擦拭取样有较高的回收率。 不得对随后的检测产生干扰。1.2.2 棉签的选择原则： 能被擦拭溶剂良好地润湿； 有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。 能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。1.3 取样用棉签取样时，应将棉签按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，让棉签的另
7、一面进行擦拭，但与前次移动方向垂直，制造对照品时，方法一样。棉签擦拭取样示意图：1.3.1 残留限度取样用 4 根蘸有纯化水的无菌棉签分别擦拭每个取样部位 100cm2，计 4 个不同的取样部位，计算每 100cm2 的残留物量。1.3.2 微生物限度取样用 3 根蘸有无菌生理盐水的无菌棉签分别擦拭 3 个不同的取样部位，每个取样部位 100cm2，计算每 100cm2 的微生物。2.化学残留物检测方法：见产品特性表（附件 2）3.微生物检测方法：将取样后 3 个蘸有生理盐水的无菌棉签分别放于无菌生理盐水 100ml 中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检测。取棉签洗涤水 1ml
8、 均匀涂布在每个培养皿的培养基上，再倒入琼脂培养基，35培养 72 小时，观察菌落数。每个棉签菌落数=（菌落数总和 总体积） 。4.取样回收率计算方法：分别配置 0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml*标准溶液，每个标准品溶液分别取三个 2ml 样品涂布在 10cm10cm 的不锈钢板上，用鼓风机吹干。用 4 根蘸有纯化水的无菌棉签按要求擦拭不锈钢片，用 25ml 乙腈萃取棉签，HPLC 测定回收率。取样回收率不得低于 50%。九、合格标准及测试结果1.外观检查：1.1 合格标准：设备内外表面无可见的污染物，无残留物的气味。1.2 测试结果：见附表 32.棉签外观检查2.1 合格
9、标准：擦拭后棉签应干净、无污染物、无变色。2.2 测试结果：见附表 33.PH 值检查3.1 合格标准：最后冲洗水应与进水 PH 值一致。3.2 测试结果：见附表 34.微生物指标：4.1 合格标准：根据 2010 年版药品生产质量管理规范附录 1：无菌药品确定合格标准洁净级别 表面微生物（Cfu/100cm）无菌 D 级不大于 200cfu/100cm（相当于每 1ml 棉签洗涤水不大于2cfu/ml）4.2 测试结果：见附表 45.化学检测指标：5.1.做残留物检测的品种确定：万能粉碎机为单一品种*生产设备，只需对*做清洁后残留物鉴别及检测。5.2.检测方法：将取样后 4 根蘸有纯化水的无
10、菌棉签放于 25ml 乙腈中，用超声波洗涤 5 分钟，取洗涤水进行化学检测。原料名称 检测方法* 依据企业标准*含量检测项相关内容5.3.合格标准：采用生物学活性限度法，即以最低日治疗量的 1/1000 确定残留物限度，本次验证通过*最低日治疗量进行计算，具体计算方法如下：残留物名称 *MTDD（最低日治疗量）/mg（MTDD=每次给药袋（粒）数每袋（粒）有效含量每日最小给药次数）最小生产批量（B）/kg单位制剂质量（U w）/g日最多使用制剂数（D d）设备接触药品表面积（S A/cm）理论成品数（U） （U=1000B/ U w）取样回收率（%）保险系数（%）单位面积允许残留物量（L d）
11、（L d=MTDD/1000U1/ Dd1/SA取样回收率保险系数）100cm2 检测面积允许残留物量（L）（L= L d100cm）5.4 测试结果（附件 5）十、验证结论十一、验证方案的审核和批准1.验证方案的审核：审核人： 日期： 年 月 日 2.验证方案的批准：批准人： 日期： 年 月 日十二、验证周期1.定期验证在生产工艺不变，生产设备不变和清洗方法不变的情况下，每两年进行一次设备清洁验证。本次设备清洁验证属于周期性验证。2.变更后的验证在产品工艺发生改变时；在设备进行大型维修或更换的情况下，须进行清洁验证。附件 1：清洁验证设备概况表项目 内容设备编号安装位置设备用途附件 2清洁验
12、证产品特性表产品名称产品规格产品批号清洁日期清洁方法是否为共用设备活性成分需检测残留活性成分附件 3清洁验证外观检查结果表验证方法 标准测定 生产批号 检查结果目视 应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染物、无变色PH 值PH 试纸比色与纯化水 PH 试纸比色颜色一致 目视 应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染物、无变色 PH 值PH 试纸比色与纯化水 PH 试纸比色颜色一致目视 应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染物、无变色 PH 值PH 试纸比色与纯化水 PH 试纸比色颜色一致目视 应清洁、无痕迹残留擦拭擦拭棉球应干净、无污染物、无变色 PH 值PH 试纸比色与纯化水 PH 试纸比色颜色一致检测人： 检测日期：复核人： 复核日期：附件 4清洁验证微生物检查结果表设备名称 设备编号产品名称 取样人产品批号取样日期取样部位合格标准产品批号 取样点 检测结果检测人： 检测日期：复核人： 复核日期：附件 5：清洁验证化学检测结果表设备名称 设备编号清场前生产产品名称 取样人产品批号取样日期取样部位需检测残留活性成分合格标准产品批号 取样点 检测结果检测人： 检测日期：复核人： 复核日期：
