1、综述 外阴硬化性苔藓的诊治现状及研究进展胡君单学敏吴忧朱丽荣【摘要 】外阴硬化性苔藓 （ ，）是一种常发生于女性外阴的淋巴细胞介导的慢性炎症性非瘤样皮肤病变 。患者可有剧烈的瘙痒 、疼痛 、甚至外阴粘连 ，影响排尿 、排便和性交 。治疗方法首选外用糖皮质激素或钙磷酸酶抑制剂等保守治疗 ，对药物治疗无效或粘连严重者可选择外阴聚焦超声治疗或手术治疗 。对于恶变风险较高的患者 ，应于外阴病变门诊密切随访 。【关键词 】外阴硬化性苔藓 ；钙磷酸酶抑制剂 ；外阴聚焦超声 ；外阴鳞状细胞癌外阴硬化性苔藓 （ ，）是一种常见的发生于女性外阴的淋巴细胞介导的慢性炎症性非瘤样皮肤病变 。病变以外阴及肛周皮肤和黏
2、膜萎缩变薄为主要特征 。曾经使用原发性外阴萎缩 、外阴白斑 、外阴干枯症和硬化萎缩性苔藓 、萎缩性营养不良等名称 。年国际外阴病研究协会 （ ，）正式命名为外阴硬化性苔藓 。外阴硬化性苔藓在女性中的发病率约 。一般认为 ，硬化性苔藓最常发生于绝经后妇女 ，但在青春期前女童中亦不少见 。从病理组织学角度 ，外阴硬化性 苔 藓 可 以 分 为 三 种 类 型 ，分 别 是 萎 缩 型（经典型 ）硬化性苔藓 （） 、慢性单纯性苔藓合并硬化性苔藓 （ ）和分化型外阴上皮内瘤变倾向性的硬化性苔藓 （ ），后两种分类分别体现了病变的炎症倾向和肿瘤倾向 。本文根据国内外近年来对该病的研究资料 ，就其发病机制
3、 、诊断 、治疗及预后的研究现状和进展综述如下 。一 、外阴硬化性苔藓的发病机制目前对外阴硬化性苔藓的发病机制知之甚少 ，可能为多因素致病 ，包括自身免疫 、细胞增殖 、感染因素 、激素 、遗传和局部刺激因素等 。自身免疫因素：临床上认为外阴硬化性苔藓患者易合并其他自身免疫性疾病 ，发生率为 ，如甲状腺疾病 、白癜风 、扁平苔藓 、斑秃等。等研究显示 ，在外阴硬化性苔藓的玻璃样变区域 ，细胞外基质蛋白 （ ，）和弹性纤维明显减少 ，而 型胶原蛋白明显增多 ，提示 型胶原蛋白可能是启动皮肤重塑导致病变的重要因子 。近期也有研究发现基质金属蛋白酶 （）和 及其组织抑：作者单位 ：北京大学第一医院妇
4、产科通信作者 ：朱丽荣：制因子 （）和 在外阴硬化性苔藓组织中高表达 ，提示其可能在外阴皮肤的重塑中发挥一定的作用。细胞增殖与凋亡的因素：等用吖啶橙血流细胞分析技术 ，发现外阴硬化性苔癣皮损有一半以上呈高增殖状态 ，提示上皮增殖异常也可能是病理改变的一部分 。另有研究显示 ，细胞增殖相关的细胞周期蛋白在外阴硬化性苔癣和鳞状细胞癌组织中有异常表达 ，并且外阴鳞状细胞癌与 、的表达亦有一定的相关性。感染因素：有报道认为 ，外阴硬化性苔藓病变组织中人乳头瘤病毒 （ ，）的阳性率为 。但近年有研究表明外阴硬化性苔藓与 病毒有一定的相关性 ，而与 无关联。另有学者从患者皮肤活检标本中检测到博氏疏螺旋体
5、（ ），观察到在患者体内有高滴度的相应抗体 ，而且临床实践证明抗感染治疗有效 ，说明外阴硬化性苔藓可能与病原体的感染有一定的联系 。激素因素：一些研究发现 ，外阴硬化性苔藓患者血清二氢睾酮及雄烯二酮减少 ，但受累的外阴皮肤的雄性激素受体亦减少 ，因而推测这是应用雄激素不能完全治愈本病的主要原因所在 。而近期一项病例对照研究显示 ，口服避孕药和激素替代治疗可能对外阴硬化性苔藓有一定的保护作用。其他因素：外阴硬化性苔藓患者有阳性家族史，提示外阴硬化性苔藓可能与遗传因素相关 。另外 ，常见的一些局部刺激 ，如大小便失禁 、念珠菌感染 、刺激性接触性皮炎和性行为等 ，都可能加重病情 。二 、外阴硬化性
6、苔藓的诊断及鉴别诊断外阴硬化性苔藓最常出现的症状是剧烈的瘙痒 ，之后患者会出现糜烂引起的疼痛 ，特别是在排尿 、排便 、性交时 。外阴硬化性苔藓经典的皮肤纹理改变为边界清楚的白色斑片 ，呈皱缩或玻璃纸样表现 ，少数表现为光滑 、蜡样表面或非特异性不规则的过度角化 。病变多对称分布 ，始中国妇产科临床杂志 年 月 第 卷 第 期 ，于阴蒂包皮 ，主要累及会阴体及肛周皮肤 ，但不影响大阴唇的角化和毛发生长 。皮肤脆弱是外阴硬化性苔藓的特征 ，表现为紫癜 、糜烂和皲裂 。病灶长期存在有可能伴有外阴结构内陷 ，小阴唇缺失和阴蒂埋入瘢痕化的阴蒂盖内 ，引起排尿障碍 、尿痛 、便血等 ，有时阴道口前后的粘
7、连最终会导致阴道口狭窄，导致性交困难甚至心理障碍 。与外阴硬化性苔藓不同的是 ，外阴鳞状上皮增生主要累及大小阴唇 、阴唇间沟 、阴蒂包皮和阴唇后联合处 。病变区域皮肤增厚似皮革 ，隆起有皱襞或有鳞屑 、湿疹样改变 。外阴硬化性苔藓还应与慢性单纯性苔藓 、扁平苔藓 、白癜风 、外阴上皮内瘤变等进行鉴别 。慢性单纯性苔藓的突出特点是瘙痒 ，通常病变斑块增厚发红 ，边界欠清 ，伴有脱屑 、渗出 、结痂等 。扁平苔藓主要表现为疼痛 ，病变多侵蚀前庭 ，同时累及口腔黏膜及阴道上皮 ，很少累及肛周 ，病灶呈白色网状条纹特征 。白癜风通常无明显症状 ，病变边界清晰 ，仅有单纯色素脱失 ，而无明显皮肤纹理变化
8、 ，不伴鳞片 、糜烂或摩擦与搔抓的痕迹 。有典型外阴硬化性苔藓表现的患者不需活检 ，肉眼根据形态学特征即可做出诊断 。但当诊断不明确 、顽固性瘙痒或溃疡 、可疑外阴上皮内瘤变或外阴鳞状细胞癌时 ，应进行活检 。三 、外阴硬化性苔藓的治疗外阴硬化性苔藓是一种局部良性病变 ，应以保守治疗为首选 。治疗的目的是缓解症状 ，预防粘连 ，避免复发 。对于药物治疗无效或严重粘连的患者 ，可以选择手术治疗或物理治疗 。药物治疗：外用糖皮质激素是外阴硬化性苔藓的一线治疗药物 。局部用药一般连续 个月 ，通常 以上患者的临床症状会很快消失 ，局部糖皮质激素软膏可以安全应用于青春期前外阴硬化性苔藓患者。外用糖皮质
9、激素的主要副作用包括 ：局部刺激 、烧灼感 、干涩 、色素减退和外阴萎缩 。目前国内临床上广泛使用的外用糖皮质激素为曲安奈德 ，其替代品包括氯倍他索 、倍他米松二丙酸盐以及糠酸莫米松等 。其中 ，氯倍他索副作用少 ，与高效皮质类固醇疗效相同却有更高的安全性 。国外数据显示 ，外用 氯倍他索每日 次持续 周的完全缓解率和部分缓解率分别为 和 。近期研究显示 ，糠酸莫米松对急性期治疗和长期维持的疗效均与 氯倍他索相当 ，而且安全性更好 ，可以作为一线治疗的选择之一。角化性外阴硬化性苔藓往往会对外用糖皮质激素耐药或无反应 ，而钙磷酸酶抑制剂 ，如他莫克司 （）和比美莫司 （），则可以作为二线治疗药物
10、 。外用 他莫克司乳膏治疗一般持续 周 ，目前多数文献报道的病灶清除率为 左右 ，症状改善率为 左右。钙磷酸酶抑制剂的优势在于不会抑制胶原合成 ，因而不易导致皮肤萎缩 、激素性皮炎和激素性痤疮 。其缺点在于起效慢 ，具有刺激性 ，会导致灼伤 。长期系统系统性使用他克莫司有诱发淋巴网状内皮细胞肿瘤和外阴癌的风险 ，因而美国食品和药物管理局 （ ，）建议连续使用不超过年。目前多数学者仍认为 ，强效糖皮质激素的效果优于钙磷酸酶抑制剂。近期一项比较氯倍他索和比美莫司治疗外阴硬化性苔藓临床效果的研究显示二者效果相当 ，但需要注意的是比美莫司仅被批准用于特应性皮炎 ，而 且 不 能 用 于 岁 以 下 儿
11、童。以往曾经广泛使用的外用黄体酮 、口服维甲酸 、局部雌激素或光敏剂治疗已逐渐被废弃，被认为不能使多数患者获益 ，临床上已不推荐使用 。目前 ，仅鱼肝油软膏 、维生素 霜等外用保湿润滑剂仍被推荐用于外阴硬化性苔藓患者的长期维持治疗。物理治疗：国内学者认为 ，外阴聚焦超声治疗可能是外阴硬化性苔藓的治疗方法。由于聚焦超声具有良好的穿透性和定位性 ，在不切开表面组织的前提下 ，破坏病变的真皮组织 ，进而改善微循环和神经末梢营养状况 ，因而能有效缓解瘙痒症状 ，同时可使病变的皮肤恢复正常质地 。郭菊芳等对聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变进行了系统评价 ，共纳入 篇临床试验共 例患者 。分析结果显示 ，
12、外阴聚焦超声疗外阴上皮内非瘤样病变的总体有效率达 ，与传统激素治疗组比较 ，临床治疗有效率高且复发率低 ，差异有统计学意义。目前 ，北京大学第一医院妇产科外阴病变门诊已成功开展外阴聚焦超声治疗技术 ，有效率和复发率与文献报道相一致 ，且患者耐受性好 ，副作用小 ，充分说明外阴超声聚焦治疗是一种对患者损伤小 、恢复快 、安全有效的治疗新途径 ，尤其适用于一部分保守治疗无效或不耐受的患者，但其长期预后尚有待进一步随机对照研究的证实 。手术治疗：一般认为 ，手术治疗仅适用于保守治疗失败 、外阴粘连和可疑恶性病变患者 。手术方式一般采用外阴局部病灶切除术 、单纯外阴切除术或外阴粘连松解术 ，必要时可选
13、择二氧化碳激光进行分离或皮瓣移植术 ，部分患者可从随后的渐进式扩张或手术松解狭窄阴道口的粘连中受益，。其他治疗：其他治疗方法还包括类维生素、光动力学治疗 （ ，）冷冻治疗等 ，但均为小样本研究 ，目前疗效尚存在争议 。国内传统治疗方法有中草药 、针炙 、电针 、耳针等 ，具有一定的短期疗效 ，但远期效果欠佳 。四 、外阴硬化性苔藓的预后和随访外阴硬化性苔藓的恶变率为 万 ，并且随年龄增长而升高 ，岁以后的恶变率约为 万 。外阴硬化性苔藓患者罹患外阴鳞状细胞癌的概率是正常人的 倍 ，但经过规范治疗 ，可使外阴硬化性苔藓继发外阴鳞状细胞癌的风险明显降低。随访研究数据显示 ，的外阴鳞状细胞癌 （ ，
14、）起源于外阴硬 中国妇产科临床杂志 年 月 第 卷 第 期 ，化性苔藓 ，而这些患者在进展为外阴鳞状细胞癌之前往往有 年左右的病程。目前尚无资料表明长期外用糖皮质激素对外阴上皮内瘤变和外阴癌的潜在影响 。外阴硬化性苔藓恶变的主要危险因素是高龄和过度角化病损的存在 。所有外阴硬化性苔藓患者应每 个月随访一次，尤其是对治疗后病灶未完全清除的老年妇女和有过度角化皮损的患者 ，更应密切随访 。局部激素用量大于每周 次或每 个月 的患者 、既往有外阴上皮内瘤变或外阴鳞状细胞癌病史的患者 、以及外阴局部皮肤增厚或过度角化的患者 ，应转诊至外阴专科门诊治疗或随访 。总之 ，外阴硬化性苔藓是外阴的慢性皮肤病损
15、 。一般典型病损可以通过肉眼诊断 ，但对于色素减退 、过度角化 、久治不愈的患者应积极取活检除外恶变的可能 。外阴硬化性苔藓的治疗以药物保守治疗为主 ，聚焦超声治疗也是一种微创的治疗新途径 。外阴硬化性苔藓患者的病灶有恶变可能 ，尤其是有分化型外阴上皮内瘤变倾向的外阴硬化性苔藓类型 ，因此应定期外阴专科门诊密切随访 。参 考 文 献 ，： ， ： ， ， ，： ， ， ， ，： ， ， ， （ ），： ， ， ， ，： ， ， ， ，：， ， ， ，： ， ，： ， ， ， ，： 廖秦平 ，李航妇产科皮肤病学 北京：北京大学医学出版社 ，： ， ， ， ，： ， ， ， ，： ， ， ， ，： ， ， ， ， ，： ， ， ， ， ，： ， ， ： ，： ， ， ， ，： 史宏晖 ，朱兰 ，杨毅 ，等高能聚焦超声与皮质激素治疗外阴上皮内非瘤样病变的多中心随机对照研究 中华医学杂志 ，： 郭菊芳 ，李幼平 ，李成志 ，等聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变的系统评价 中国医科大学学报 ，： 李晶燕聚焦超声治疗外阴上皮内非瘤样病变及术后对性生活治疗的评价 中国实用医药 ，： ， ，： ， ， ， ，： ， ， ， ： ，： ， ， ， ： ，：（收稿日期 ：）中国妇产科临床杂志 年 月 第 卷 第 期 ，
