1、一、I 期临床试验方案设计要点I 期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I 期临床试验方案应包括以下内容：首页；试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN） 、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；研究目的；试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；筛选前受试者签署知情同意书；工期试验方
2、案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始 I 期临床试验试验设计与研究方法（要点见后） ；观察指标（见后） ；数据处理与统计分析；总结报告；末页。 1、 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验。 最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编临床药理学第二版 1998：298） 。 最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限） 。 剂量组常设 5 个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设 3 组，剂量与临床接近的组人数 810 人，其余各组每
3、组 56 人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。 方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。 与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs） 、流程图（Chart ）与各项观察指标。 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3 个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床期试验的剂量相同或接近，3 个剂量之间应呈等比或等差关系
4、。 受试者选择 选择符合入选标准的 810 名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。 试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入 3 个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3 次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过 5 个半衰期，一般间隔 710 天。+ 表 1 三向交叉拉丁方方案随机分组 第一次试验剂量 第二次试验剂量 第三次试验剂量第一组 低 中 高 第二组 中 高 低 第三组 高 低 中 生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与
5、出厂日期。 药代动力学测定方法的标准化与质控方法 ?精确度（Precision）：日内差 CV%应10% ，最好 5%。 ?重复性（Reproducibility）：日间差 CV%应10%。 ?灵敏度（Sensitivity）：要求能测出 35 个半衰期后的血药浓度，或能检测出1/10Cmax 浓度；确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能达到精确度考核要求。 ?回收率（Recovery）：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于 70%。 ?特异性（Specificity）：应证明所测药物为原形药。 ?相关系数（Correlation Coeffici
6、ent）：应用两种方法测定时，应求相关系数 R 值，并作图表示。 药代动力学测定应按 SFDA 审评要求提供药代动力学参数。 药代动力学研究总结报告应提供 ?研究设计与研究方法。 ?测试方法、条件及标准化考核结果。 ?每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数标准差，药时曲线图。 ?对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对期临床试验方案提出建议。3、 连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点 受试者选择 810 名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。 受试者于给药前 24 小时、给药后 24 小时、给药后 72 小时（第四天）及给药 7 天后（第八天即停药后 24 小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求（包括国内、国际） 。 全部受试者试验前 1 日入住期病房，接受给药前 24 小时各项检查，晚餐后禁食12 小时。试验当天空腹给药，给药后 2 小时进标准早餐。剂量选用准备进行 期试验的剂量，每日 1 次或 2 次，间隔 12 小时，连续给药 7 天。
