1、肝细胞癌伴门静脉癌栓外科治疗探索,L.CN.MKT.SM.11.2015.0572,主要内容,门静脉癌栓的概述以及与肝癌预后的关系,肝癌伴门静脉癌栓的外科治疗现状,索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓的探索,肝内肿瘤侵袭转移是PVTT形成的关键,1.中华实用诊断与治疗杂志.2014年10月第28卷第10期.937-9392.Robbins Basic Pathology 8th edition. Neoplasia. Carcinogenesis. Ability to Invade and Metastasize,恶性肿瘤主要生物学特征是侵袭和转移，肿瘤侵袭转移过程是个动态和复杂的过程，可包含多个同
2、时发生的步骤，或其中一个步骤是由其他步骤演变而来1-2。,肿瘤侵袭与转移过程复杂，主要是原发部位的肿瘤细胞脱离原发病灶，侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长，穿越局部毛细血管或淋巴管壁进入管腔，与血小板聚集或形成小瘤栓，随着血液或淋巴液运输至靶器官毛细血管床，与该部位血管或淋巴管内皮细胞发生黏附，穿越管壁和基底膜进入周围间质，在继发部位不断增殖形成肿瘤细胞转移灶。肿瘤细胞侵袭和转移主要受肿瘤转移基因与肿瘤转移抑制基因、肿瘤血管生成、细胞外基质降解、细胞黏附、肿瘤微环境等因素影响。,肝癌极易侵犯门静脉,形成PVTT影响预后,PVTT可引起门静脉高压、肝功能恶化、肝内广泛播散和肝外转移，与肝癌的术
3、后复发密切相关，影响有效的治疗选择1。PVTT是肝癌晚期常见并发症，预后极差。,1. PLoS One. 2015; 10(8) e0135298.2.HPB Surgery, 1996, Vol. 10, pp. 97-104,（HA：肝动脉; PV：门静脉; HV：肝静脉）,PVTT分型对肝癌手术远期预后有指导价值,vp0:门静脉中无癌栓,vp1:癌栓局限于二级远端门静脉分支，但未累及门静脉二级分支,vp2:癌栓累及门静脉二级分支,vp.3:癌栓累及门静脉一级分支,肠系膜上静脉,vp4:癌栓累及门静脉主干或原发灶对侧（或两侧）叶的门脉分支,1 山东大学学报.2013年12月第51卷12期6
4、1-662 World J Hepatol 2015 June 18; 7(11): 1553-1561,原发灶,Surg Oncol Clin N Am. 2003 Jan;12(1)65-75,PVTT分型越高，自然病程越短，手术预后越差,手术后时间 (年),累积生存率 (%),门脉癌栓,患者一旦进展到Vp3/4型PVTT，5年生存率仅为12%和7%,入选1985年1月-2001年12月期间日本京都大学医院就诊的845例行肝切除术患者（包括复发后再次手术或术后肝外转移的患者），其中伴为癌栓患者323例，进行回顾性分析,主要内容,门静脉癌栓的概述以及与肝癌预后的关系,肝癌伴门静脉癌栓的外科治
5、疗现状,索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓的探索,2015年NCCN指南：肝癌合并门静脉癌栓分期较晚,美国癌症联合委员会(AJCC)肝癌TNM分期(2010年第7版)原发性肿瘤(T)TX 原发性肿瘤无法评估T0 无原发性肿瘤的证据T1 孤立肿瘤，无血管侵犯T2 孤立肿瘤，有血管侵犯或多个肿瘤直径5cmT3a 多个肿瘤直径5cmT3b 一个或多个肿瘤(直径不限)侵犯门静脉主要分支或肝静脉T4 肿瘤直接侵犯周围组织(胆囊除外)或致脏层腹膜穿孔区域淋巴结(N)NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 区域淋巴结转移远处转移(M)M0 无远处转移M1 有远处转移,解剖学分期/预后分组组织学分级(G
6、)G1 分化良好G2 中分化G3 分化差G4 不分化纤维化评分(F)建议采用Ishak制定的纤维化评分系统，其采用总生存期内预后数值，评分系统为0-6分制。F0 纤维化评分0-4(无纤维化或中度纤维化)F1 纤维化评分5-6（重度纤维化或肝硬化）,注：除非另有说明，所有建议均归为2A类。临床试验：NCCN认为所有癌症患者在临床试验中可获得最佳治疗管理，因此特别鼓励患者参加临床试验。,HCC NCCN 2015 v2,经美国癌症联合委员会(AJCC，伊利诺斯州芝加哥)允许后使用。上述信息原始来源为Springer Science + Business Media, LLC(SBM)出版的AJCC
7、癌症分期手册第七版(2010)。可登录查阅完整信息和支持上述分期表的数据。引用时必须说明信息原始来源为AJCC。,2014年HKLC分期与治疗策略：手术是亚洲肝癌伴PVTT患者的治疗手段之一,Gastroenterology 2014;146:1691-1700,ECOG 0-1，child A-B,无肝外血管侵犯,有肝外血管侵犯,早期肝癌：5cm、3个结节、无肝内静脉侵犯,ECOG 0Child A,ECOG 1/Child B,期,a期,手术切除/LT/射频消融,中期肝癌： 5cm，3个结节或有肝内静脉侵犯；5cm，3个结节且无肝内静脉侵犯,Child A,Child B,b期,a期,手术
8、切除,局部晚期肝癌： 5cm，3个结节且有肝内静脉侵犯； 5cm，3个结节和/或有肝内静脉侵犯；弥散性肝癌,b期,TACE,Child A,Child B,a期,b期,系统治疗,系统治疗/支持治疗,ECOG 2-4，child C,早期肝癌,无肝外血管侵犯,其他肝癌，或有肝外血管侵犯,a期,b期,LT,支持治疗,PVTT显著降低无病生存率和总生存率,Kim JM, et al. World J Surg Oncol. 2013 Apr 23;11:92.,累积无病生存率 (%),切除术后至死亡时间 (月),切除术后至复发时间 (月),累积总生存率 (%),无病生存人数,生存人数,P0.001,
9、无门静脉侵犯,门静脉侵犯,P0.001,无门静脉侵犯,门静脉侵犯,入选2006年1月-2010年06月期间在韩国三星医学中心新诊断肝细胞癌并行肝切除术患者1139例，其中确认合并门静脉侵犯患者83例，未合并门静脉侵犯的患者1056例，观察分析显示，门静脉侵犯是肝癌复发的预测因素。,PVTT分型越高，术后复发率越高，生存率更低,Ann Surg Oncol. 2006 Jul;13(7)940-6. Epub 2006 May 23.,Chen等报道了438例中国肝癌伴PVTT患者手术效果，其中286例（A组）癌栓位于肝切除区域内，或癌栓延伸至门静脉一级分支，但仍在肝切除线1cm以内；152例（
10、B组）患者癌栓延伸门静脉主干。B组PVTT术后6个月复发率高达76.9，显著高于A组的11.3；1年肿瘤复发率B组为78.8，高于A组的45.0。生存率也显示相似趋势，说明分型更高的PVTT手术复发率更高，生存率更低.,肿瘤复发率%,P=.0001,P=.0001,不同外科方法治疗肝癌伴PVTT患者中位OS&DFS均不理想,PLoS One. 2015 Jun 15;10(6)_e0130021.,该综述入选77例肝癌伴PVTT患者，根据PVTT与原发瘤位置关系将患者分2组，分别观察两种手术方式对肝癌/PVTT患者的预后。结果显示伴PVTT的肝癌患者无论用那种手术方式，生存率无显著差别，预后均
11、不理想。伴PVTT的肝癌患者很可能需要广泛切除肝脏，会使加剧门脉高压，最终导致肝衰竭、危及生命的曲张静脉出血。,权衡手术治疗肝癌伴PVTT利弊，个体化选择最优方案,World J Hepatol. 2015 Jun 18;7(11)_1553-61.荚卫东 等临床肝胆病杂志第31卷第6期.2015年6月.,PVTT作为晚期肝癌征象，是影响肝癌预后的重要因素，也一直是肝癌治疗的重点和难点，需要迫切关注。单纯手术治疗肝癌伴PVTT仍面临挑战。,切除原发灶并清除癌栓，减轻肿瘤负荷；,利,手术指征,弊,分型达到Vp4且单个肿瘤直径7cm分型达到Vp4且无HV/IVC侵犯,1. 术后复发率高；2. 不能
12、处理全身问题,需要解答的问题：肝癌伴PVTT患者术后如何干预以改善预后？,主要内容,门静脉癌栓的概述以及与肝癌预后的关系,肝癌伴门静脉癌栓的外科治疗现状,索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓的探索,索拉非尼多通路抑制肝肿瘤细胞增殖及血管生成,Future Oncol 2015 Aug;11 (16)2263-6,STK：丝氨酸苏氨酸激酶; TK：酪氨酸激酶,索拉非尼,舒尼替尼,布立尼布,Linifanib（ABT-869）,Ramucirumab（IMC-1121B）,贝伐单抗,依维莫司,Tivantinib（ARQ197）,Cabozantinib（XL184）,厄洛替尼,VEGF水平与肝癌术后复发
13、风险呈正相关,VEGF高水平患者无病生存时间显著低于VEGF低水平患者,P0.001,复发时间（月）,VEGF高水平组和VEGF低水平组患者累积无疾病生存曲线,回顾性分析133例肝癌患者肝切除术后复发与癌组织VEGF表达之间的关系：癌症组织免疫组化染色VEGF+级较VEGF染色阴性者累积生存率显著降低（ P0.001 ）、术后复发率显著升高（P95%ChildPughA），随机分为索拉非尼组（400mg bid）和安慰剂组；通过病因学、肿瘤负荷、体力状态、肿瘤分期和前期治疗等五个亚组进行亚组分析，分析结果显示：索拉非尼组合并大血管侵犯患者(n=108)总生存期较安慰剂组(n=123)合并大血管
14、侵犯患者总生存期(8.1个月vs. 4.9个月)延长3.2个月，延长比例约65%,AsiaPacific 期临床试验也证实：索拉非尼延长亚洲肝癌伴大血管侵犯患者总生存期,总生存时间(OS,月),伴大血管侵犯/肝外转移,AP研究纳入226例患者（95% ChildPughA），2:1分为索拉非尼组（400mg bid）和安慰剂组；通过病因学、肿瘤负荷、肝功能、远处转移和前期治疗等五个亚组进行亚组分析，分析结果显示：索拉非尼组合并大血管侵犯/肝外转移患者(n=118)总生存期较安慰剂组(n=61)合并大血管侵犯/肝外转移患者总生存期(5.6个月vs. 4.1个月)延长1.2个月，延长比例约21%相
15、较于SHARP研究，AP研究纳入的亚洲患者HBV感染比例更高（18%vs71-78%)，分期更晚。,Eur J Cancer. 2012 Jul;48(10)1452-65.,索拉非尼单药治疗对肝外转移合并PVTT患者仍有生存获益,研究纳入254例肝癌合并肝外转移患者，观察索拉非尼单药治疗8周以上的生存获益。结果显示：肝外转移合并肝内转移和大血管侵犯患者较仅有肝外转移患者疾病进展风险增加2.38倍、死亡风险增加2.54倍。索拉非尼治疗持续8周患者中位生存期9.6个月，中位进展时间2.5个月。,Sohn W. et al. J Hepatol. 2015 May;62(5):1112-21.,G
16、ROUP 1,GROUP 2,GROUP 3,GROUP 1,GROUP 2,GROUP 3,术后联合索拉菲尼治疗显著降低肝癌合并PVTT患者术后复发率，延长无病生存期,手术复发率%,P=0.002,研究入组102例BCLC分期C期晚期肝癌(合并门脉侵犯，肝外转移）患者，均为完全性肝切除术后。其中34例接受辅助索拉非尼治疗，68例未接受索拉菲尼治疗。索拉非尼组中有15例复发，复发率为44.1%，显著低于对照组（51/68,75%）。索拉非尼治疗组中位无病生存期为12个月，而对照组为10个月。经多因素分析，术后联合索拉非尼比单独手术的无病生存期和累积生存期均显著延长（分别P=0.034，0.01
17、6）。,Feng Xia. et al.Adjunvant sorafenib after R0 resection for patients with locally advanced hepatocellular carcinoma(BCLC-STAGE C):A case-matched comparative study. 9thILCA Annual conference(2015).poster308.,术后联合索拉非尼治疗延长肝癌伴PVTT患者生存期,研究纳入81肝癌术后患者，回顾性分析术后联合索拉菲尼（观察组）与单纯手术患者（对照组）生存时间差异。对入组患者中BCLC C期（晚
18、期肝癌合并PVTT/远处转移）患者进行亚组分析发现：术后联合索拉非尼组中位生存期为17.6个月，较单纯手术有延长趋势（10.4个月）。,庄磊，李波 等. 中国普通外科杂志.2014年7月第23卷第7期.,观察组与对照组的BCLC C 期患者生存曲线,BCLC C期患者中位生存时间（月）,P=0.199,术后联合索拉非尼治疗显著降低肝癌伴PVTT患者死亡率，延长复发后生存期,研究纳入78例肝癌切除术后高危复发患者，其中32例（8例合并PVTT）肝癌患者手术后1个月之内接受索拉非尼治疗。相比对照组（46例，其中12例合并PVTT），术后联合索拉非尼显著减少死亡率至28.1%（vs 对照组60.9%
19、，p=0.004）。同时索拉非尼治疗组复发后生存期显著延长（P=0.003）。,Qiang Li. et al.BioScience Trends. 2014; 8(6)333-338.,延长索拉非尼治疗时间可增加肝癌合并PVTT患者生存获益,研究入组88例使用索拉非尼治疗的肝癌患者，其中82%是BCLC C期患者（即晚期肝癌合并PVTT/远处转移）。其中65例索拉非尼治疗时间不超过10个月，总生存期为16.7个月，显著低于治疗时间10个月者(总生存期36.7个月，OR3.8 ，P 65,符合米兰标准且年龄 65,1-3,4,单个, 3 cm, 3 cm,切除消融,随访消融,切除TACETAC
20、E+消融,TACEHAIC切除消融,移植 ChildPugh C：TACE/消融),HAIC(vp1-4)索拉非尼(vp1-3)TACE(vp1,2)切除(vp1,2),移植 ChildPugh C：TACE/消融),索拉非尼(TACE抵抗，Child-Pugh A),肝外转移,肝功能,血管侵犯,数目,大小,治疗,HCC,LCSGJ：日本肝癌研究组,2014 JSH-LCSGJ. Liver Cancer 2014;3458468,血管侵犯*,无,TACE放疗分子靶向治疗系统化疗,HCC,PS 34,Child-Pugh C,支持对症治疗,支持对症治疗肝移植,5cm,5cm,4个,23个,1个
21、,肿瘤数目,肿瘤大小,手术切除TACE+消融肝移植,TACE手术切除+局部消融肝移植,手术切除局部消融3cm肝移植,治疗选择,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,PS 02,Child-Pugh A/B,有,TACE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗,2011 卫生部原发性肝癌诊疗规范,2011中国卫生部原发性肝癌诊疗规范：索拉非尼用于合并血管侵犯和肝外转移肝癌患者,*血管侵犯包括门静脉侵犯,3cm,3cm,2015中国东方肝胆外科医院专家共识：索拉非尼是肝癌合并PVTT的基础治疗,推荐意见：口服索拉非尼可作为PVTT患者的基本药物（，A），并可与其他治疗方式如手术、TACE等联用（a，B）。,
22、程树群 等.中华肝胆外科杂志2015年9月第21卷第9期.,索拉非尼：晚期肝癌治疗的金标准,Future Oncol 2015 Aug;11 (16)2263-6,PVTT是晚期肝癌重要的生物学特征之一，它的形成和分型是影响肝癌手术预后的独立危险因素，分型越晚预后越差；手术仍是肝癌伴PVTT治疗重要手段之一，但术后存在高复发风险，亟需有效手段管理；索拉非尼多通路抑制肝肿瘤细胞增殖及血管生成，大型国内外研究已经证实其对肝癌伴大血管侵犯患者有生存获益，是指南推荐的晚期肝癌伴PVTT的标准治疗方案；已有研究证实，肝癌合并PVTT手术后联用索拉非尼，能降低复发率，延长患者生存，值得推广和进一步研究。,总 结,谢 谢！,
