1、Double-hit 淋巴瘤诊治新进展2016-09-06 来源：中国肿瘤临床 淋巴瘤 治疗 诊断评论（0 人参与）来源：中国肿瘤临床.2016 43（14 ）： 603-606作者：吕慧娟 董玲 贾晓辉 孔令喆 王先火 孟斌 付凯 张会来根据 2008 年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类，侵袭性成熟 B 细胞淋巴瘤的类型主要包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）Burkitt 淋巴瘤和 B 细胞淋巴瘤，无法分类型（B-cell lymphoma，unclassifiable，BCLU）等，其中 BCLU 的特性介于 DLBCL 和 Burkitt 淋巴瘤之间，即灰区淋巴瘤。标准的 CHOP
2、（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）联合美罗华方案能使 50%以上的早期 DLBCL 患者得到治愈。但对于 Burkitt 淋巴瘤和 BCLU 的患者来说，R-CHOP 类方案疗效不佳。目前的免疫组织化学分型不能很好地指导临床的个体化分层治疗方案的选择，所以更多的研究转向分子遗传学，寄希望于根据不同的遗传位点的改变找寻个体化精准治疗方案。目前研究最热的内容之一即“二次打击” 淋巴瘤（DHL）和 “三次打击”淋巴瘤（triple-hitlymphoma ，THL）。2016 年新版 WHO 淋巴瘤分类将把 BCLU 细分为高级别 B 细胞淋巴瘤，DHL/THL 型和高级别 B 细胞淋巴瘤，非
3、特指型（NOS）。一、Double-hit 淋巴瘤的定义DHL 或 THL，是指同时具有 Myc 和 Bcl-2 或 Bcl-6（少见）基因重排的 B 细胞淋巴瘤，主要发生于 DLBCL、B 细胞淋巴瘤或 BCLU 患者。是一种具有高度侵袭性、核型复杂以及具有一系列病理形态学特征的少见肿瘤。Myc 基因是一种癌基因，包括 C-myc、Nmyc、 L-myc，其中 C-myc 的扩增与肿瘤的发生发展密切相关，Myc 基因重排是Burkitt 淋巴瘤特征性的基因改变，但在 DLBCL 和 BCLU 中也存在 Myc 基因重排，另外 B细胞淋巴瘤常常伴随着免疫球蛋白（IG）基因染色体的异位，其中 B
4、cl-2t（14；18 ）易位最为常见，除此之外还有 Bcl-6，CCND1 基因的异位。Burkitt 淋巴瘤多具有单独的 Myc基因重排，在部分 DLBCL 和 BCLU 患者中还可同时发生 Bcl-2、Bcl-6、CCND1 等基因的易位。但是并非所有存在 Myc/Bcl-2 或 Myc/Bcl-6 基因异位的淋巴瘤都是 DHL。例如，B淋巴母细胞淋巴瘤也存在“二次打击 ”，但仍然被认为是 B 淋巴母细胞淋巴瘤，而不是DHL。同时，目前 DHL 或 THL 的定义仍然也局限于 Myc 与 Bcl-2 和/或 Bcl-6 的基因易位，而不是 Myc 和其它基因的易位。例如，一些套细胞淋巴瘤
5、（NHL）存在 CCND1/IGH 和Myc 的基因易位，但仍然属套细胞淋巴瘤，而不是 DHL。二、Double-hit 淋巴瘤的发病机制及诊断Bcl-2 即 B 细胞淋巴瘤/白血病 -2 基因，可以抑制细胞凋亡，是一种原癌基因。 B 细胞淋巴瘤中最常见的 Bcl-2 染色体易位为 t（14；18），但在健康人群中也可检测到携带t（14；18）易位的 B 细胞，其被称为“滤泡淋巴瘤样细胞”，单纯的 t（14 ；18）易位并不足以导致淋巴瘤的发生。Myc 基因首次在 B 细胞淋巴瘤中被发现，可通过染色体易位活化癌细胞，最常见的异位为（8；14）（q24：q32 ）。DHL 产生的机制是由于 Bc
6、l-2+/Myc+型 DHL 的 B 细胞在经过生发中心时暴露于高水平的激活诱导胞嘧啶脱氨酶（AID），使Myc 和 IgH 之间发生染色体易位，最终导致肿瘤细胞的产生。Myc+/Bcl-6+DHL 的发生是由于 Bcl-6 的变异造成的，Bcl-6 编码基因位于 3q27，其转录翻译后形成的蛋白对于 GCB形成和维持生发中心 B 细胞的存活起重要作用，变异后的 Bcl-6 对 Bcl-2 和 Myc 突变的抑制作用失效最终导致肿瘤细胞存活及异常增殖。尽管免疫组织化学 C-myc/Bcl-2 和 C-myc/Bcl-6 双表达（double-expression ，DE）的 DLBCL 和 B
7、CLU 患者的预后较阴性表达患者差，但其不等同于真正意义上的 DHL。荧光原位杂交技术（FISH）是诊断 DHL 的金标准，并能够指导治疗。三、争议与治疗方案选择2016 年新版 WHO 淋巴瘤分类将 DHL 定义为高级别 B 细胞淋巴瘤伴随 Bcl-2 或/ 和 Bcl-6与 Myc 基因重排的独立亚型。通常 DHL 发病年龄较晚，中位年龄为 5165 岁，儿童及青少年的发病几率极低。DHL 易发生骨髓及中枢神经系统（CNS）的受累，所以临床分期往往很晚，kunca 等研究发现，82%患者的临床分期为 期，DHL 发生结外受累的概率达 70%以上，腹部脏器受累较其他部位常见。乳酸脱氢酶（LD
8、H ）升高较为显著，可达正常值上限的 34 倍。另外 ECOG 评分往往2 分，所以 DHL 患者的 IPI 评分多数为中高危或高危。作为一种高度恶性 B 细胞淋巴瘤，DHL 预后较其它非二次打击的 DLBCL 更差，中位生存期为 0.21.5 年。将其列为独立病理亚型的另一个原因是因为其治疗方案的选择有别于传统的 B 细胞淋巴瘤。目前 CHOP 及 R-CHOP 方案作为 DLBCL 一线治疗方案，其有效率可达 50%80%以上，但在 DHL 治疗中效果并不理想。Li 等回顾性分析应用 R-CHOP 和 R-Hyper-CVAD 方案治疗 52 例 DHL 患者的预后，结果显示：高强度的化疗
9、并不能改善其预后；另有 11 例患者接受自体干细胞移植，对比没有接受移植的患者，两组总生存期（OS）差异无统计学意义。所以寻找针对 DHL 的治疗方案成为当务之急。近期，一项大型多中心的回顾性研究结果奠定了 EPOCH 方案在 DHL 治疗中的地位，相比 RCHOP、R-HCVAD/MA 等化疗方案，DA-EPOCH-R 方案能够延长 DHL 患者的无进展生存期（PFS）和 OS，并且复发难治患者的比例较接受其他化疗方案治疗的患者明显降低，差异并无统计学意义。另外，该研究的结果表明：接受巩固性自体干细胞移植的患者并没有生存获益。来自美国 M.D.Anderson 癌症中心的一项单中心研究也获得
10、上述相同的结论。但是，Petrich 等回顾性的分析 311 例 DHL 患者的治疗及预后，结果显示强化方案如 DA-EPOCH、HyperCVAD 、CODOX/M-IVAC 能够有效的提高患者的 PFS 和 OS，并肯定干细胞移植在 DHL 患者中的疗效。2015 版的 NCCN 指南第 1 次提到 DHL，并将高剂量化疗联合自体干细胞移植作为 DHL 一线治疗后的巩固治疗。但是，由于目前对于 DHL 的认识还不够深入，根据现有的研究结果尚不能很好诠释其特有的临床性质。目前普遍认为 DHL 预后不良，但有研究表明部分 DHL 患者预后良好。Petrich 等还确定DHL 患者的预后不良因素
11、即白细胞增多1010 9/L；AnnArbor期；LDH3ULN ，中枢侵犯，形成 DHL 的 IPI 评分系统（DPI ），根据 DPI 将 DHL 划分为低危组（0 分）、中危组（1 分）和高危组（2 分）。低危组患者的 2 年生存率高达 91%。Ye 等研究结果显示 C-myc/Bcl-6 基因重排不影响患者的预后，但是 C-myc/Bcl-2 基因重排标志患者预后不佳，为明确其分子学机制，实验检测两者的基因表达谱，结果显示 C-myc/Bcl-2DHL 出现特定的基因表达谱使得细胞增殖能力增强，凋亡减少。所以推测 DHL 一定存在其他机制影响其恶性生物学行为，目前还不能从分子遗传学方面
12、完整的解释这一现象出现的原因。另外，Li 等将 C-myc、Bcl-2 基因异常但不伴随 C-myc/Bcl-2 基因重排的 B 细胞淋巴瘤定义为非典型 DHL，结果显示其预后与 C-myc/Bcl-2DHL 患者的预后差异无统计学意义。所以，需要更为深入的研究来进一步精细定义 DHL，从而更好的指导临床治疗。四、Double-hit 淋巴瘤与双表达淋巴瘤在双表达淋巴瘤（DEL）中只有不到 20%的患者是真正意义上的 DHL，且几乎都是生发中心来源，而多数 DEL 是非生发中心来源，这可能也是造成目前生发中心来源和非生发中心来源淋巴瘤预后不同的原因之一。ABC 来源的细胞易发生 Bcl-6 基
13、因异位，而 Bcl-2 基因的异位几乎都发生于 GCB 来源的细胞中。目前关于 DEL 患者的预后普遍认为 Myc/Bcl-6DEL 患者的预后较 Myc/Bcl-2DEL 患者的好。然而关于 C-myc/Bcl-6DHL 的预后差还是C-myc/Bcl-2 DHL 的预后差的争议目前还未达成共识。Ye 等研究表明 C-myc/Bcl-2DHL 的预后更差，但是 Pillai 等研究表明 Cmyc/Bcl-6DHL 的预后较 C-myc/Bcl-2 DHL 的预后差，并且容易发生结外受累。诊断 DHL 需要进行 FISH 检查，但是 FISH 价格昂贵，并且 DHL 发病率低，因此并不推荐对全
14、部 DEL 患者行 FISH 常规检查。过去认为 DHL 患者的增值指数（Ki-67）往往较高，高达 80%甚至 90%以上，但近期的一项研究表明部分 DLBCL 的 DHL 患者的 Ki-67 并非如此，总体上 Ki-67 的波动范围为 40%99%。目前大量的研究旨在找寻 Myc 和 Bcl-2 阳性表达的免疫组织化学最佳判断阈值，用于筛查 DHL 患者，但是结果不尽相同，目前公认的标准是免疫组织化学Myc+40%，Bcl-2+70%，但仍需大样本、前瞻性的研究加以验证。五、Double-hit 淋巴瘤药物治疗研究作为一种明确基因改变的疾病，靶向治疗未来可能成为其一线治疗方案。根据靶点不同
15、，目前正在研究的针对 DHL 的靶向药物可分为 4 大类，分别为 Bcl-2 抑制剂、Myc 抑制剂、Bcl-6 抑制剂和免疫检测点抑制剂。其中 Bcl-2 抑制剂作为上述 4 类中唯一进入临床研究阶段的抑制剂而备受关注。此类抑制剂在复发或难治性恶性淋巴肿瘤患者中进行了期临床试验，之后相继在其他淋巴系统及血液系统肿瘤进行了基础实验，无论是单药还是与其他药物联合都取得了很好的效果。同样地，应用 Bcl-2 抑制剂处理 DHL 的细胞系可以看到细胞很快的被杀死，并且与传统的化疗药物联合可产生协同作用，为之后的临床试验提供了理论基础。在临床中观察到 Bcl-2 抑制剂 ABT-199 对难治性慢性淋
16、巴细胞白血病、DLBCL、FL 都有一定疗效。Myc 抑制剂包括 PI3K 激酶抑制剂、BET 蛋白抑制剂、Aurora 激酶抑制剂，这3 种抑制剂分别通过影响 Myc 蛋白的表达及功能达到抗肿瘤的作用，其中 PI3K 激酶抑制剂在将来可能主要用于 Myc 阳性表达 GCB-DLBCL 患者的治疗，因为 PI3K/AKT 通路的激活是 GCB-DLBCL 患者 Myc 表达上调的主要机制。Bcl-6 抑制剂和免疫检测点抑制剂在淋巴瘤中应用的基础实验也在陆续开展。无论哪种抑制剂与传统化疗药物、小分子抑制剂、蛋白酶体抑制剂或其他靶向药物的联合都较单药抑制剂更好，这为找寻适合 DHL 的治疗方案提供
17、新思路。除此之外，免疫治疗如 CART 细胞疗法、干扰 PD1/PDL1 信号通路，作为近年来肿瘤治疗的大热门并在淋巴瘤的治疗中占有一席之地，无论是在淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤中都有过治疗成功案例的报道，其应用于 DHL 治疗的相关研究也正在开展。六、小结DHL 作为一个全新的领域以及其自身特有的临床病理特征无疑是对现有的 WHO 淋巴瘤分类的一个挑战，DHL 潜在的异质性更需要深入的研究。DHL 作为公认的预后极差的 B 细胞淋巴瘤，CHOP 类一线治疗方案效果不佳，最佳治疗方案的确定需借助大样本、前瞻性临床研究。另外 DHL 作为一种明确基因改变的疾病，靶向治疗可能取代传统化疗的主导地位，但是仍需要与其他化疗或靶向药物联合。同其他恶性肿瘤一样，DHL 个体化精准治疗的实现需要进行更多的基础及临床研究的探索。(本网站所有的内容，凡注明来源为“ 医脉通”，版权均归医脉通所有，欢迎转载，但请务必注明出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
