1、痛风的中西医结合治疗及针刀镜的应用,广州军区总医院中医科 孙维峰,痛风是由于嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高导致尿酸结晶沉积在关节及皮下组织而致的一种疾病。 临床上以高尿酸血症，特征性急性关节炎反复发作，痛风结石形成为特点，严重者可致关节畸形及功能障碍，急性梗阻性肾病或痛风性肾病。,痛风的定义,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805； 邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,我国HUA与痛风发病率逐年上升,目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！,高尿酸血症
2、发病率,痛风发病率,中国高尿酸血症和痛风发病率,痛风临床特征,临床特征 高尿酸血症 反复发作急性关节炎 痛风石单水尿酸钠晶体聚集在关节内及关节周围，有时可致关节畸形和残疾 肾脏病变，累及肾小球、肾小管、肾间质和血管 尿酸性肾结石,痛风临床分期,无症状高尿酸血症期 急性发作期 间隙发作期 慢性痛风石病变期关节皮下肾脏,为何痛风难以“治愈”？,在最新的指南中痛风的治疗目标是“痊愈”。然而，这样一种“可治愈的”疾病，却难以真正达到“痊愈”。 为何痛风如此难以痊愈？ 临床上对痛风的诊治存在很大的随意性，痛风由于分期不同，治疗方法区别很大。 最关键的原因还是降尿酸治疗不到位，即不达标。多数的医生和患者只
3、重视痛风急性期的治疗而忽略了间歇期的降尿酸治疗以及并发症的预防。 如何提高痛风的痊愈几率？ 遵循指南，选择合理的血尿酸控制目标 进行患者教育，提高患者用药依从性 制定个性化治疗方案，调制符合不同分期的个性口味的“鸡尾酒”。,Ann Rheum Dis. 2012;0:16.,治疗痛风的主要药物分类,治疗痛风急性发作的药物,抑制尿酸合成的药物,促进尿酸排泄的药物,治疗痛风发作间隙期药物,根据2012年版美国高尿酸血症痛风诊疗指南和2011年版中国痛风诊疗指南,生物制剂,8,痛风的自然病程,超声及双能CT均可敏感发现在无症状高尿酸血症患者也可发现尿酸盐沉积，甚至骨破坏,无症状高尿酸血症的治疗,总原
4、则：降尿酸为主，防发作为辅单纯高尿酸血症就是应用降尿酸治疗。在无症状高尿酸血症患者，如超声及双能CT发现尿酸盐沉积，甚至骨破坏，除了降尿酸外，还可以用低剂量秋水仙碱间歇口服预防发作。,Ann Rheum Dis. 2012;0:16.,各类降尿酸药物治疗靶点示意图,嘌呤核苷酸代谢,尿 酸,黄 嘌 呤,胃肠道排泄,过度循环,肾脏排泄,尿素尿,促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆,黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他 别嘌醇,痛风 结节,尿酸盐 沉淀,尿囊素,尿激酶： 拉布立酶、pegloticase,抑制 刺激,别嘌醇,疗效确切 价格便宜 严重不良反应别嘌醇高敏反应综合征（ AHS ） 发生率0.1%0.4%
5、，死亡率20% 高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用汉族人（HLA-B*5801阳性率15%20%）,11,Hung S I et al. Proc Natl Acad Sci,2005,102:4134-4139,起始剂量100mg/deGFR30ml/min则50mg/d 每25周增加剂量至sUA达标，极量900mg/d肾功能不全维持剂量可超过300mg/d按肾功能调整维持剂量不减少AHS的发生率 高危人群使用前筛查HLA-B*5801阳性不使用别嘌醇,12,别嘌醇,黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂 属非嘌呤类，无别嘌呤醇类似结构 对XO有高选择性，不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的其他酶 同时抑
6、制氧化型和还原型的 XO 欧洲EMEA批准非布司他片上市 2009年2月美国FDA已批准上市 日本武田北美制药公司（Takeda）,商品名uloric,非布司他(Febuxostat),对黄嘌呤氧化酶的抑制作用比别嘌呤醇更强对别嘌呤醇无效的痛风患者改为febuxostat后有效80mg/d非布司他优于别嘌醇300mg/d 与别嘌呤醇结构不同，与别嘌醇无交叉过敏可用于别嘌呤醇过敏的患者 与别嘌呤醇代谢途径也不同 主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经肾脏代谢，因此中度肾功能不全时降尿酸作用不受影响 别嘌呤醇及其活性代谢产物氧嘌呤醇主要经肾脏代谢，因此肾功能不全时使用别嘌呤醇易出现毒副作用,非布司他(
7、Febuxostat),别嘌呤醇,肝脏代谢,肝脏代谢,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肝、肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他肾功能不全患者无需调整剂量,苯溴马隆,近曲小管,尿酸-有机阴离子转运蛋白（URAT-1）抑制剂,50%再分泌,肾小球,98-100% 肾小球滤过,尿酸,苯溴马隆抑制重吸收,苯溴马隆抑制重吸收,98%重吸收,44%重吸收
8、,尿酸酶(Pegloticase)：尿酸分解剂。为生物合成的重组A黄曲尿酸酶，半衰期17-24h，4小时内迅速和显著降低血尿酸。不足之处，该药在使痛风石急剧减少同时，长期反复使用易导致过敏或产生抗体，目前研究重点是如何减少和克服这种免疫原性。 Lesinurad (RDEA594)：通过抑制近端肾小管尿酸盐转运体1 (URAT1) 抑制尿酸重吸收起作用，正处于期临床试验结束。,新型药物,降尿酸药物,嘌呤氧化酶抑制剂2012年ACR推荐一线方案 别嘌醇 非布司他 促尿酸排泄药物替代方案 苯溴马隆 丙磺舒 lesinurad（国外III期临床试验中） 尿酸酶 Pegloticase（国内未上市）,
9、18,降压药氯沙坦(科索亚)及氯氨地平(络活喜)能作用于尿酸盐重吸收转运子1，使尿酸水平降低20%-40%，高血压合并痛风及高尿酸血症患者可选用。 降脂药非诺贝特(力平脂)有迅速降低血尿酸水平作用，阿托伐他丁(立普妥)也有微弱的降尿酸作用，适用于高尿酸血症和痛风高血脂伴发的患者。,新确认的降尿酸制剂,20,维持降尿酸治疗的方案,经典的降尿酸药物 非药物治疗饮食控制停用影响尿酸水平的药如利尿剂 合并高血压氯沙坦合并高血脂非诺贝特 每半年监测sUA，逐步减少降尿酸药物的剂量甚至停用 维持sUA6mg/dl，sUA升高，调整降尿酸治疗方案,经验从痰瘀论治痛风及高尿酸血症,“年四十而阴气自半也，起居衰
10、矣。” 内经本虚 贯穿于本病全过程的高尿酸血症浊毒 机体代谢障碍所形成的病理产物痰瘀,本虚：肝脾肾；标实：痰瘀孙维峰，张娴娴.中国中西医结合杂志.2011,31(4):463,本虚标实,经验经验方复方土茯苓颗粒,经验方复方土茯苓颗粒（原泄浊除痹方）:以泄浊祛邪，化湿清热，活血化瘀为法拟方。,君,臣,佐,佐,佐,土 茯 苓：泄浊解毒、健脾燥湿、通利关节,萆 薢：分清泄浊、祛风除湿、舒筋通络,王不留行：活血祛瘀、利水通络,牛 膝：补益、活血、利水,山 慈 菇：清热解毒，消痈散结,复方土茯苓颗粒可有效降低高尿酸血症患者血尿酸水平,疗效与溴马隆组疗效相当,且安全性高; 对于神疲乏力、四肢沉重、小便黄赤
11、、大便稀溏等痰湿阻滞相关中医临床症状有改善作用。 可减少患者痛风发作次数，与对照组比较有统计学差异。张娴娴,孙维峰.中医杂志2011；52（22）：1925,临床研究,经验经验方复方土茯苓颗粒,能显著减少高尿酸血症模型小鼠血清尿酸水平，具有量效关系。 可通过增加内源性尿酸的清除率而降低血尿酸。 能够有效降低造模组小鼠尿酸、肌酐、尿素氮水平，延缓肾功能进一步恶化，对高尿酸血症肾脏病理损害有修复作用。 高、中剂量组对大鼠急性痛风性关节炎模型关节滑膜中 IL-1、IL-6、TNF-有一定的抑制作用。王天,孙维峰.中国实验方剂学杂志,2012,18(16):191-194.,实验研究药理及作用机制,复
12、方土茯苓颗粒,肾小管对尿酸的排泄依赖于离子通道。 尿酸盐阴离子交换器1（URAT1）是重要的转运尿酸的蛋白。 泄浊除痹方可作用于miR-34a抑制URAT1的表达而降低肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血尿酸。,实验研究药理及作用机制,复方土茯苓颗粒,Sun Wei-Feng,Zhang xian xian,Sun fen-yong,et al. MicroRNA Expression Patterns in the Kidney of Mice Treated with XZCBF. Chin J Integr Med.2011;16(1):37-42,复方土茯苓颗粒促尿酸排泄,尿酸盐阴离子转运
13、体URAT1表达下降，尿酸重吸收减少，尿酸排泄增加,Wei-Feng Sun, Ming-Min Zhu, Jing Li, et al. Effects of Xie-Zhuo-Chu-Bi-Fang on miR-34a and URAT1 and Their Relationship in Hyperuricemic Mice. Journal of Ethnopharmacology, 2015,161:163-169.,复方土茯苓颗粒促尿酸排泄,上调miR-34a表达（miR-146a可抑制尿酸盐阴离子转运体URAT1表达）,Wei-Feng Sun, Ming-Min Zhu, J
14、ing Li, et al. Effects of Xie-Zhuo-Chu-Bi-Fang on miR-34a and URAT1 and Their Relationship in Hyperuricemic Mice. Journal of Ethnopharmacology, 2015,161:163-169.,不同组别小鼠尿量、尿酸排泄分数水平,注：组间比较，与空白组比较，*P0.05；与造模组比较，P0.05；与苯溴马隆组比较，P0.05，P0.05。,可增加小鼠尿量，促进肾脏对尿酸的排泄,复方土茯苓颗粒促进尿酸排泄,刘颖琬，孙维峰，等.复方土茯苓颗粒对高尿酸血症小鼠尿酸排泄及肾
15、功能的影响，中国实验方剂学，2015,小鼠肾脏GLUT9mRNA表达水平,注：与空白组比较，*P0.05；与造模组比较，P0.05；与苯溴马隆组比较，P0.05。,小鼠肾脏GLUT9蛋白相对表达水平,可抑制小鼠肾脏GLUT9的表达,LIU Ying-wan, SUN Wei-feng*, etal.Tufuling Granules Regulate Glucose Transporter 9 Expression in Kidneyto Influence Serum Uric Acid Level in Hyperuricemia Mice. Chin J Integr Med.2015,
16、复方土茯苓颗粒促进尿酸排泄,复方土茯苓颗粒抑制尿酸生成,通过抑制高尿酸血症大鼠肝脏中XO活性降低尿酸生成,朱明敏, 师晓毅, 孙维峰. 复方土茯苓颗粒对HUA大鼠XO活性及其基因的抑制作用.待发表于中国实验方剂学杂志2015年19期,复方土茯苓颗粒抑制尿酸生成,通过抑制高尿酸血症大鼠肝脏XDH-mRNA表达水平降低尿酸生成,朱明敏, 师晓毅, 孙维峰. 复方土茯苓颗粒对HUA大鼠XO活性及其基因的抑制作用J. 待发表于中国实验方剂学杂志2015年19期,复方土茯苓颗粒减缓痛风关节炎炎症反应,朱明敏, 李静, 张欢欢. 复方土茯苓颗粒对大鼠滑膜细胞炎症因子及mi-RNA的影响J. 广州中医药大学
17、学报, 2014, 31(4): 578-586.,降低痛风关节滑膜细胞炎症因子含量,复方土茯苓颗粒保护肾功能,不同组别小鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮水平,注：组间比较，与空白组比较，*P0.05；与造模组比较，P0.05；与苯溴马隆组比较，P0.05，P0.05。,可降低血尿酸浓度，对肾功能有一定的保护作用。,刘颖琬，孙维峰，等.复方土茯苓颗粒对高尿酸血症小鼠尿酸排泄及肾功能的影响，中国实验方剂学，2015,复方土茯苓颗粒减缓痛风关节炎炎症反应,上调mi-R146a表达（ miR-146a 可抑制炎症因子表达）,朱明敏, 李静, 张欢欢. 复方土茯苓颗粒对大鼠滑膜细胞炎症因子及mi-RNA的影响
18、J. 广州中医药大学学报, 2014, 31(4): 578-586.,急性发作期的治疗,总原则：抗炎镇痛为主，降尿酸为辅,急性期迅速控制痛风性关节炎的急性发作非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素针刀镜关节腔灌洗（药物缓解不理想） 急性发作期过后纠正高尿酸血症降尿酸治疗预防急性关节炎的再次复发,2012年ACR推荐急性期处理,首先根据严重性进行分层处理 轻者可予单药治疗（A级证据） 严重者起始即用上述药物的联合治疗（C级证据）如秋水仙碱+NSAID、秋水仙碱+口服激素关节腔内注射激素+秋水仙碱或NSAID 激素（口服、静脉注射、关节腔内注射）作为一线用药（A级证据） 初始联合治疗无效的患者可改用
19、IL-1抑制剂（超适应证使用）,预防药物用法,秋水仙碱（0.5mg，每日1-2次） （A级） 低剂量NSAIDs （C级） 对秋水仙碱和NSAIDs都不耐受或有禁忌或无效者低剂量泼尼松（10mg/日） （C级） IL-1受体阻滞剂-超适应症使用 临床试验显示Canakinumab效果优于秋水仙碱 疗程 至少6个月（A级） 无痛风石尿酸达标后3个月（B级） 有痛风石尿酸达标后6个月（C级）,Rakhi Seth, et al. J Rheumatol Suppl. 2014,92(9):4276.,间歇发作期,总的原则：降尿酸和防复发,痛风石形成期,总的原则：降尿酸和防复发相结合降尿酸溶石与针刀
20、镜除石相结合,-我们从2006年以来，开始尝试一些微创疗法应用于痛风的临床治疗，收到了很好的疗效反馈。,针刀镜系统,尿酸盐常沉积于关节囊、滑膜囊、软骨骨质。 通过针刀镜对关节行滑膜病检术或进行关节腔清理，切除增生和有晶体沉积的滑膜组织，同时清除沉积在关节内其他结构表面的白色物质等，修整退变的组织。,针刀镜治疗痛风石形成,通过针刀镜下发现痛风石沉积于关节表面,通过针刀镜下发现痛风石沉积于滑膜韧带表面,对于滑膜、肌间等处的痛风石，以关节腔或组织间清理灌洗的方法,对于沉积关节表面的痛风石，通常以关节表面钝剥和钝性刨削为主,关节表面痛风石铲削和灌洗,对于指间关节等小部位的痛风石处理，则通常采用经筋刀微
21、创治疗即可解决,提供关节内视野，有助于诊断和制定治疗方案 通过液体冲洗和器械的刨拨，可清除大量痛风石 直接清除关节内的脱落的游离体 关节腔充分灌洗，清除含大量致炎因子的滑液 切口小，时间短，感染机会小 术后疗效好，并发症少，关节功能迅速恢复,针刀镜在痛风性关节炎诊治中的意义,我科使用针刀镜联合非布司他治疗痛风,疗程3个月,已完成观察病例40例。 分组:治疗A组:先针刀镜治疗+非布司他治疗B组:先非布司他后+针刀镜治疗治疗C组:单非布司他 初步观察结果：1、二者结合可缩短疗程,迅速控制症状,改善关节的活动功能，痛风发作的次数减少，未发现不良发应。2、短期针刀镜效果好，长期应加用非布司他。3、先用非布司他后用针刀镜挖石比较容易。 问题:有2例患者在使用非布司他后挖痛风石创面难愈合原因 ?,非布司他结合针刀镜治疗痛风,总 结,无症状高尿酸血症期降尿酸，有痛风石影像证据需要防复发符合痰浊、湿热型体质可用复方土茯苓颗粒 急性发作期抗炎镇痛 ，可以同时降尿酸炎症和疼痛明显，选择针刀镜行灌洗治疗 间隙发作期降尿酸治疗和防复发治疗 慢性痛风石病变期降尿酸和防复发相结合降尿酸溶石与针刀镜除石相结合,谢谢！,
