1、抗抑郁症药物应用与研究进展 北京中医药大学 孙建宁 教授提 纲 抑郁症发病机制 抗抑郁剂研究进展 目前常用抗抑郁药物的分类 抗抑郁剂研究进展 新型抗抑郁药物研究的思路策略 抗抑郁药物研究中常用的动物模型抑郁症发病机制1 抑郁症的概念 抑郁症是一种常见的精神情感障碍。 表现为抑郁心境，兴趣缺失，负罪感或 自我价值评价降低，睡眠或食欲障碍， 精力下降，注意力不集中等。 抑郁症长期或反复发生可能会导致失 能和自杀。 抑郁症是一种严重影响人类健康的疾 病。全球大约1.21亿人患有抑郁症；据 2001年世界卫生报告，到2020年抑 郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾 病，目前抑郁症已经成为世界第四大疾
2、患。2 抑郁症的病因 2.1 遗传 与许多其它疾病一样，抑郁症往往 在家族中集中出现。若父母中有一 人患抑郁症，则孩子患该病的机会 增加10%13%；在完全相同的孪生子 中，这个数值还要大。如果孪生子 中有一人患抑郁症，那么另一个人 在一生中患抑郁症的可能性是70%。 2.2 社会心理因素 一些研究提示，不良生活事件，如离婚、 重病或屡遭不幸，可导致抑郁症。 2.3 躯体疾病 许多躯体疾病和状况，如中风、心脏病 发作、癌症、慢性疼痛、糖尿病、激素 紊乱和晚期疾病，往往可以导致抑郁症。3 抑郁症发病的机制 3.1单胺递质与抑郁症 脑内去甲肾上腺素（NE）与抑郁症关系 密切； 5-羟色胺（5-TH
3、）与抑郁症关系密切。 两种甚或3种单胺神经递质系统功能失 去平衡便会导致抑郁症。 新的发展: 1）认为抑郁症发病与脑内受体功能改 变有关，即长期神经递质的异常，引发 受体功能产生适应性（adaptation）改 变。 2）抑郁症发病不仅限于单一的神经递 质受体系统，也不仅限于受体本身的数 量和密度的改变，还会累及受体后信号 转导功能甚至影响基因转录过程。3.2下丘脑垂体肾上腺 （HPA）轴负反馈失调与抑郁 症 3.2.1促肾上腺皮质激素释放激素(CRH) 应激刺激，如低血糖、失血、剧痛以及精神 紧张等,引起HPA轴兴奋性提高，然后通过 CRH引起垂体肾上腺皮质系统反应。CRH不 仅能作用于内分
4、泌系统，而且参与应激反应。 过多的应激刺激会造成CRH的过度分泌和HPA 轴亢进，到成年后其抑郁症发病机率会更高， 从而出现一系列抑郁症状，如睡眠和饮食障碍， 性欲下降和精神行为改变等。 3.2.2促肾上腺皮质激素(ACTH) 在HPA轴中，ACTH的测量被证明在判定 情感障碍性疾病中十分有用。因为HPA的功能 阻断包括了脑垂体和中枢神经系统，有证据可 以证明ACTH是可以影响动物甚至人的行为的， 脑垂体ACTH的释放和肾上腺皮质醇并不只是 单独的存在释放与反馈的作用机制。研究表明， 在生理紊乱情况下，其他对肾上腺皮质醇的刺 激会同ACTH共同发挥作用。 3.2.3肾上腺皮质激素 抑郁症患者的
5、肾上腺皮质增生约38，增生 的程度与皮质醇有关；随着抑郁症状的缓解， 这种增生也似乎随着皮质醇的正常化而逐步消 失，这与HPA轴的慢性或持续活跃有关。许多 研究者都证实，有HPA轴活动亢进的患者和一 些抑郁患者中，这种脉冲式的皮质醇分泌节律 更频繁也更持久，因此推测这种分泌方式可能 参与了抑郁的发病。 3.2.4糖皮质激素受体 抑郁病人的HPA系统常常可以出现一些 明显的改变，并且可以被抗抑郁药所纠 正。HPA轴活化的一个主要特征就是肾 上腺皮质激素受体(GR)对ACTH产物即 皮质醇的敏感性下降，其功能也降低。 皮质激素的作用效果主要依靠细胞受体 的调控，特别是GR。许多研究都表明抑 郁患者
6、的GR数量和功能下调。 3.2.5HPA轴与免疫机制 有研究表明，重症抑郁是以HPA轴 活动亢进和伴有IL-1、IL-2产物增加 的免疫系统激活为特征的。已经知道 IL-1 、IL-2能够增强HPA轴在免疫反 应中的活性。 3.2.6HPA轴与5HT 在抑郁的发病机制中，已经证实HPA轴 和5-HT之间有着紧密的联系。皮质类固醇是 通过糖皮质激素受体和盐皮质激素受体来调节 5-HT的功能，主要是二者的比例发生改变， 同时5-HT受体mRNA水平及传导功能降低， 支持经典的抑郁发病过程中5-HT功能低下的 学说。 5-HT受体有许多亚型，每个亚型又 可以分为次亚型，相互之间功能不同。 3.3抑郁
7、症的细胞分子机制 在信号转导水平上，抗抑郁剂长期用 药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化 酶(AC)-cAMP-PKA信号通路活性增强， 却降低PLC-PKC信号通路的活性，据此， 有的学者提出AC-PKA与PLC-PKC信号 转导平衡失调是抑郁症发病的机制。 在基因转录水平上，cAMP作为 第二信使，它激活相应的功能蛋白 CREB(cAMP反应元件蛋白)，继而作用 在靶基因上，激活基因的表达。抗抑郁 剂慢性用药后，海马中cAMP和CREB的 mRNA含量增加，而且，脑源性神经生 长因子(BDNF)及其受体trKB的mRNA 也增加。脑内注入BDNF可显示抗抑郁 作用。 脑细胞再生凋亡与抑郁症。
8、近 代神经科学发现脑细胞同样存在着凋亡 与再生现象，二者的平衡是维持正常脑 功能的重要因素。抑郁症患者脑内存在 特定部位的脑萎缩现象，促使许多学者 将研究注意力转向应激脑损伤和抗抑郁 剂神经保护作用的研究上来.1 国外抗抑郁药的应用现状 抗抑郁药的市场 国外对抗抑郁药物的研究开发很重视， 正集中力量加强此类药物的研制开发。 抗抑郁药2001年全球的销售额接近120亿 美元，到2005年销售额超过190亿美元。5亿-40亿美元年销售额的前六位化学药品 奥美拉唑，抗溃疡， 40亿美元， Astra/AMI 氟西汀， 抗抑郁 ，30亿美元， Lilly 昔伐他汀， 降血脂， 25亿美元，Merck
9、氨氯地平， 高血压/心绞痛 ，20亿美元， Pfizer 依那普利， 高血压 ，20亿美元， Merck 舍曲林，抗抑郁 ，20亿美元，Pfizer 抗抑郁药物被誉为“重磅炸弹”型药物。 据对国内14城市样本医院对抗抑郁药年度 统计数据看，2002年与2001年同比增长率 为101.53%。 我国目前临床使用的几个品种中，进口药、 合资药为主，基本都为第二代抗抑郁药。 其中进口8种，国产(合资)7种。 排在前5位的是氟西汀、帕罗西汀、氯米帕 明、舍曲林、文拉法辛等。单胺假说和抗抑郁药物 单胺氧化酶抑制剂 单胺类递质的再摄取抑制剂 单胺类受体激动剂 非选择性不可逆 新型可逆性抑制A型MAO 非选
10、择性单胺再摄取抑制剂 选择性单胺再摄取抑制剂 5HT1A受体激动剂 SSRIs：fluoxetine NRIs：reboxetine SNRIs：velafaxine 四环类 TCAs:Imipramine 机制： MAOI是20世纪50年代初期发现的抗抑郁药。 作用机制是抑制降解单胺的氧化酶活性，从而阻 断神经递质的降解。 种类：不可逆性抑制剂包括苯环丙胺、苯乙肼等. 吗氯贝胺为新一代可逆性的抑制剂。 特点：新一代可逆性MAOI的耐受性明显高于老一 代，对精神运动性迟滞的抑郁患者尤为适用，对 用TCA(三环类)无效的抑郁患者、非典型性抑郁和 伴焦虑的老年患者也常有效，同时能改善睡眠质 量。
11、1 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)2三环类抗抑郁药(TCA) 机制：50年代出现的第一代抗抑郁药。抑制突 触间隙中5-HT和NA的再摄取，以增加突触间隙 中单胺递质的浓度。 种类：目前国内市场供应的TCA类有丙咪嗪、 氯丙咪嗪、阿米替林等。 特点：各种抑郁症。 TCA的具有疗效确切(对 于抑郁症疗效为60%-80%)和价格低廉的优点。 缺点：临床20%30%无效；同时阻断胆碱、 组胺和1-肾上腺素受体，副作用明显，超量 容易中毒；不可与MAOI合用，同时TCA可增 强拟肾上腺素类药物的升压作用，故用本类药 物期间，禁用升压药。3 四环类抗抑郁药(HCA) 机制：以三环类为基础而研制出。对NE 的
12、再摄取抑制强于5-HT，选择性阻断突 触前膜a2肾上腺受体，使突出间隙的去 甲肾上腺素浓度升高，阻断脑内5-HT受 体。 种类：该类药物主要有麦普替林、米舍 林、米安色林、诺米芬辛等。 特点：该类药抗抑郁作用肯定，几乎无 心脏毒性，老年人和心脏病患者易于耐 受。4 选择性5HT再摄取抑制剂 (SSRI) 机制：抑制突触前膜5一HT的再摄取，增加突触间 隙内5一HT的浓度，提高5HT能神经的传导，从 而发挥抗抑郁作用。 种类：其代表有美国礼莱公司的氟西汀、英国史 克公司的帕罗西汀、辉瑞公司的舍曲林、丹麦 Lund beck公司的西酞普兰等。 特点：治疗抑郁症的首选药物。SSRI用于抑郁症 患者的
13、持续治疗，不良反应少，可有效减少复发， 依从性高，是理想的维持治疗首选药物。氟西汀 起效慢，有食欲减退、失眠、焦虑、恶心、腹泻、 性功能减退、头痛等不良反应，容易出现 5HT 综合症。5 选择性去甲肾上腺素重摄取抑 制剂(NARI) 机制：高度选择性、强效的去甲肾上腺素再摄取 抑制剂，能增强去甲肾上腺在突触的有效性。 种类：目前有法玛西亚普强公司的瑞波西汀。国 内已有甲磺酸瑞波西汀及胶囊获批准。 特点：瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治 疗无效的患者疗效较好，为5-HT能药物治疗的辅 助药物。 不良反应：可引起震颤，激越，血压、心率的改 变，口干、便秘等。6 5HT和去甲肾上腺素再摄取抑制
14、剂(SNRI ) 机制：通过选择性阻滞NA和5HT两种递质的再摄 取而发挥抗抑郁作用。 种类：目前临床使用的有文拉法辛、度洛西汀和 米那普仑等。 特点：与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄 取的抑制作用外，对a 1、胆碱能及组胺受体无亲 和力。安全性和耐受性较佳，起效快，复发率低。 不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震 颤、阳痿和射精障碍。可引起高血压，用药期间 需监测血压，有出现躁狂可能。7 NE和DA再摄取抑制剂(NDRI) 机制：中度NE和相对弱的DA再摄取抑制 剂，不作用于5-HT。 种类：代表药物为盐酸安非他酮。 特点：作用与TCA及SSRIs相当。各种类 型的抑郁障
15、碍，该药转躁风险小，同样 适用于双相抑郁。8 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药 (NaSSA) 机制：NaSSAs 抑制 a2自身受体和a2异 身受体，阻断NE5-HT和NE传递的反馈抑 制。 阻断突触后膜 5-HT2、5-HT3，提 高 5-HT1效应。 种类：代表药物为米氮平。 特点：具有抗焦虑、镇静作用，避免焦 虑、恶心、性功能障碍等不良反应。 NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药， 但需进一步积累临床资料。2.1具抗抑郁活性的中草 药2.1.1理气类 槟榔(Areca catechu nut):棕桐科槟榔 属植物。具行气导滞之功。小鼠强迫游 泳及悬尾实验表明其抗抑郁作用与吗氯 贝胺(
16、单胺氧化酶A选择性抑制剂)效果相 似。槟榔的二氯甲烷馏分与其抗抑郁作 用有关，而其生物碱无此作用。2.1.2平肝类 罗布麻(Apocynum venetum L.):夹竹桃 科植物。具清热平肝、强心利尿之功。 其叶提取物在30-120 mg/kg的剂量范 围能缩短强迫游泳大鼠的不动时间，其 抗抑郁作用可能与提取物中主要的类黄 酮-罗布麻甲素、异槲皮素有关。2.1.3 温肾助阳类 巴戟天(Morinda officinalis How):茜草科巴戟属 植物。具补肾助阳、祛除寒湿之功。动物实验表明， 其根乙醇提取物及其水可溶部分均具较强的抗抑郁活 性。临床试验显示其水提取物以精神性症状、躯体形 式
17、障碍症状和抑郁症状为其主要靶症状。 附子(Aconiti tuber):毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaef)的子根。能温肾助阳、祛寒回阳、祛寒 湿止痹痛。其低毒性的产品TJ-3021，可降低反复寒 冷应激(repeated cold stress,RCS)小鼠大脑去甲肾 上腺素(noradrenaline,NE)含量，提高延髓五羟色胺 (5-hydroxytrypamine,5-HT)含量。2.1.4化痰开窍类 石菖蒲(Rhisoma acori tatarinowii): 天南星科植物。能豁痰开窍、醒神宁心， 是中医治疗精神疾病的常用药之一。其 水煎剂在小鼠悬尾、强迫游泳
18、模型显示 抗抑郁作用，并呈一定的剂量效应，但 药理作用较奴西汀弱。石菖蒲中的a-细 辛醚能提高小鼠全脑单胺类物质5-HT 的含量，这可能与茸抗抑郁作用有关。2.1.5益气健脾安神类 人参(Panax ginseng C. A. Mey):五加科 人参属植物。具有大补元气、补脾益肺、安神 增智等功效。人参的主要成分是人参皂苷，含 量约为4%，对中枢神经系统、免疫系统、心 血管系统、内分泌系统、血液系统、延缓衰老 等多方面均具有一定的药理作用。动物实验表 明，人参根皂苷、人参茎叶皂苷皆具抗抑郁活 性。但有案例报道人参与单胺氧化酶抑制剂 (monoamine oxidaae inhibitor, M
19、AOI )苯 乙肼可能存在相互作用。 刺五加(Acanthopanax senticocus ( Rupr et Maxim.Harms):五加科植物。具 益气健胃、补肾安神之功效，多用于治疗体虚 乏力、食欲不振、腰膝酸痛和失眠多梦。其叶 中含槲皮素及其相关的黄酮苷类化合物，其含 量达37. 25%。动物实验表明，刺五加有抗 疲劳、抗应激作用，还对中枢神经系统、免疫 系统和内分泌系统有双向调节作用。临床研究 提示，刺五加能改善人的自我感觉、记忆力和 注意力，提高人的情绪和工作能力，并使睡眠 正常。以刺五加胶囊(每粒含刺五加的醇提取 物250mg)对54例轻、中度抑郁症与丙咪味进 行单盲对照试验
20、，临床疗效相似。2.1.6活血类 银杏(Ginkgo biloba L.):银杏科银杏属植物。具活血 化瘀、益智安神作用。其叶提取物EGB主要有效成分 为黄酮类和萜类内酯，能有效清除自由基，具神经保 护作用。能减弱CRH活性，提高抑郁症患者的认知功 能，改善非快速眼动相睡眠;提取物EGB761(含黄酮 24%)能影响5一HT的重吸收:在浓度大于32mg/ml后， 减少5-HT的重吸收，2mg/ml时达到80%的抑制率。 一项针对慢性综合应激法抑郁大鼠模型的对照实验发 现，银杏叶提取物(EGb)治疗组四周后，抑郁大鼠行 为改善，海马CA3区脑源性神经营养因子（BDNF） 阳性神经元面积比增加，而
21、EGb联合盐酸文拉法辛 (venlafaxine)组对大鼠行为的改善及海马CA3区 BDNF阳性神经元面积比或反应强度的增加均优于单 一用药组。2.1.7植物药 贯叶连翘( Hypericum perforatum L.):藤黄科金丝 桃属植物。在传统中医中并无治疗抑郁症的应用，但 在欧美已有很长的应用史。对轻、中度抑郁症的疗效 确切，但对于重症抑郁的疗效尚不确切。能抑制单胺 氧化酶(MAO)活性及突触对5-HT,NE、多巴胺 (dopamine,DA)、一氨基丁酸(gama-aminobutyric acid,GABA)、谷氨酸的摄取;长期应用能延迟下丘脑 一垂体一肾上腺轴(HPA轴)控制中
22、心作用，预防应激 所导致的特定大脑区域基因表达的改变。对孕前及孕 期小鼠给予治疗量喂饲，不影响子代生理发育、成熟。 贯叶连翘与SSRIs(舍曲林、帕罗西汀)或5-HT、非 肾上腺素重摄取抑制剂(奈法哇酮)合用，可引起5- HT综合症。2 抗抑郁活性成分及其药理机制2.1黄酮类 黄酮类化合物能抑制MAO活性，影响5-HT 的重吸收，起到抗抑郁的作用。如:无毒棉花 籽分离的黄酮苷(CTN-986)能够对高浓度的 皮质酮造成的PC12神经细胞损伤产生保护作 用，与5一HTI A有较强结合率;银杏叶提取 物(EGB761)影响5-HT重吸收;甘草中黄酮对 MAO有抑制作用;金丝桃黄酮升高5- HT,D
23、A,NA浓度;金丝桃昔具MAO抑制作用; 金丝桃中黄酮醇能抑制MAO-A活性;山奈酚、 芹菜素、5,7一二经基黄酮皆是潜在的MAOI。2.2皂苷类 人参根皂苷、茎叶皂苷与丙咪嗪、生理盐 水对照试验显示，它们在低剂量组(50 mg/kg) 和高剂量组(200mg/kg)均能显著缩短强迫游 泳小鼠不动时间。人参皂苷可抑制环腺苷单磷 酸(cAMP )二酯酶，从而升高cAMP水平，还 可通过增加垂体促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropichormone, ACTH)含量 而引起血清皮质酮含量的改变;人参皂苷抗抑 郁作用的机制可能与此有关。人参皂苷能降低 脑内游离型NE, DA ,5-
24、HT含量，从而使中 枢神经系统突触部位结合型递质含量增高。2.3低聚糖类 菊淀粉型六聚糖和七聚糖可能是巴戟天 醇提取物的有效成分，且它们之间可能 有协同作用。巴戟天寡糖(主要是菊淀 粉型六聚糖、七聚糖)，在大小鼠强迫 游泳模型、大鼠低速率差式强化程序及 获得性无助抑郁模型模型中显示出抗抑 郁活性，且量效关系呈行为药理学特有 的“U”型曲线。2.4苯并二蒽酮类 金丝桃素、伪金丝桃素在体外应用时能 抑制MAO活性，另外，还可选择性抑制 mAch (m-acetylcho-line)受体及 受体。2.5间苯三酚类 贯叶金丝桃素呈剂量依赖性抑制大鼠腹 腔细胞再摄取5-HT，而且还可拮抗 DA,NE,G
25、ABA的再摄取，但对L-谷氨 酸的摄取抑制作用较弱。3 具抗抑郁作用的中药复方 疏肝解郁：四逆散、柴胡疏肝散 调和肝脾：逍遥散、小柴胡汤 豁痰理气：温胆汤、半夏厚朴汤 补益心脾：归脾汤 补益肝肾：二仙汤 养阴降火：百合地黄汤 活血化瘀：血府逐瘀汤 安神开窍：甘麦大枣汤、菖蒲安神药（14味，94次，224） 远志，21 次；酸 枣仁，20次；合 欢花（ 皮），8次；龙 骨， 7次；琥珀、朱砂，6次 ；夜交藤 、牡蛎、 磁石、五 味子， 4次；珍珠母、柏子仁、龙眼 肉，3次；莲 子，1次。 甘草，24次；茯苓（茯 神），21次；大枣 ，11 次；白 术， 9次；党参（太子参），9次；黄 芪，7次；
26、小麦 ，6次；山 药，5次。 柴胡，23次；郁金，16次；枳实 （或枳壳 ），9次；陈 皮 、香附，7次；木香，5次；薄荷 ，4次 ；沉香、 佛手，3 次；香橼、茵陈、苏叶（梗），2次； 厚朴、青 皮，1 次 。 （赤、白）芍药，16次 ；当归，15次；川 芎，4次；桃 仁、红花、三棱、莪术、丹参，3次； 益母草、 丹皮，2 次；阿胶、王不留、水蛭，1次。 半夏，13次；礞石，4次；竹 茹，4次；胆 南星，3次 ；天 竺黄，3次；海石，2次。 抗 抑 郁 效 方 组 成 药 物 分 布 及 出 现 频 率 一 补血活血药（13味，57次，136） 理气疏肝药（14味，85次，202） 健脾益气
27、药（8味，92次，219 ） 化痰药（6味，29次，69 ）抗抑郁效方最常用的20味中药出现频率及功效 名 称 42首方剂中出 现频率 功 效 （1 ）甘草 （2 ）柴胡 （3 ）茯苓（茯 神） （4 ）远志 （5 ）酸枣仁 （6 ）菖蒲 （7 ）郁金 （8 ）（赤白） 芍药 （9 ）当归 （10）半夏 （11）大枣 （12）枳实（ 枳壳） （13）白术 （14）党参 （15）合欢花 （皮） （16）陈皮 （17）香附 （18）龙骨 （19）生地 （20）黄芪 24次；57 23次；55 21次；50 21次；50 20次；47 17次；40 16次；38 16次；38 15次；36 13次；
28、31 11次；26 9 次；21 9 次；21 9 次；21 8 次；19 7 次；17 7 次；17 7 次；17 7 次；17 7 次；17 甘缓和 中，健 脾益气 疏肝解 郁 健脾安 神 宁心安 神 养心安 神 芳香开 窍，安 神 疏肝解 郁 疏肝， 活血 补血， 活血 化痰 补中益 气 行气， 除痰 健脾益 气 补气， 健脾 轻芳顺 气解郁 行气， 化痰 疏肝解 郁 镇静安 神 滋阴清 热 补气实验研究复方 半夏厚朴汤：醇提物增加了大鼠慢性抑郁模型的糖水 摄入；半夏厚朴汤药物代谢物，厚朴酚、芹菜素、芥 子酸及2,4,5一三甲氧基肉桂酸在小鼠FST模型上显 示了抗抑郁作用，并影响了脑内单
29、胺神经递质。 逍遥散在FST和TST模型上显示出抗抑郁作用。 脾肾两助丸增加小鼠的自主活动,明显缩短小鼠强迫 游泳不动时间、悬尾不动时间。脾肾两助丸可通过改 变中枢单胺递质含量实现抗抑郁作用。 菖欢1号(石菖蒲、合欢皮等) 作用于儿茶酚类神经递 质,其治疗作用可能与升高下丘脑、海马、纹状 体、大脑皮层含量并降低其代谢率有关。 柴胡加龙骨牡蛎汤能缩短小鼠强迫游泳、悬尾不 动时间,能拮抗高剂量阿朴吗啡、利血平降低小鼠 体温作用,增加5-诱导的甩头次数。具有 显著的抗抑郁作用。使孤养加慢性应激造成抑郁 模型抑郁大鼠下丘脑、纹状体、边缘区和大脑皮 层NA、DA、DOPAC、5HITT增加,纹状体和边
30、缘区5 水平显著升高。说明柴胡龙牡汤的抗 抑郁作用可能与增加脑内单胺类神经递质的含量 有关。 2004年文献报道已经在行为学上显示了抗抑郁药 样作用的复方：加味四逆散颗粒剂、疏肝解郁颗 粒、柴胡疏肝散、白芍解郁颗粒。新型抗抑郁药物研究的思路策 略 脱离神经递质寻求新的调节靶点 应激神经元营养可塑性假说和新的研究策 略海马神经元发生理论 抑郁症和抗抑郁治疗的细胞学基础抗抑郁药物新的研究策略 NK-1受体拮抗剂 CRF拮抗剂 GR（glucocorticoid receptor）拮抗剂 NMDA受体拮抗剂 AMPA potentiators cAMP信号激活，e.g. selective PDE-
31、4 inhibitors 增加神经生长因子 作用：减少应激物质作用效应，减轻神经元毒性， 促进神经元发生树鼩（Tree shrew）是一种研究情感障碍神经生物 学合理的动物模型。其有效性表现为：(1) 被支配者的行为学 和内分泌改变与抑郁症病人相似；(2)抗抑郁药物治疗可以改 善这些症状；(3)在人类慢性应激可以导致抑郁症。在该模型 上可以发现海马神经元发生受到抑制。 抑郁症与海马神经元发 生减少之间的关联抑郁症与海马神经元发生的关联 相同的成因：应激事件是导致抑郁的重要原因 ， 应激引起HPA轴亢进、糖皮质激素增高，也导致海马神经 元发生减少。 海马结构损伤： 抑郁症病人海马的体积减少， 其
32、基础是神经元或胶质细胞数目减少。 抑郁相关行为：Morris water maze中学习记忆 行为障碍。 抗抑郁治疗：各种类型的抗抑郁药物均促进海马 神经元发生。阻断抗抑郁药物引起的神经元发生也阻止了 药物的抗抑郁作用。 抗抑郁治疗增加海马神经元发生的 可能机制 抗抑郁药物调控海马神经元发生的 机制，为设计和开发直接影响这一进程 的新型化合物提供了基础。 5HT能神经支配和5HT受体在海马中十分丰富， 是影响海马神经元发生的一个重要因子。 通过多种5HT受体亚型（5-HT1A、1B和5-HT2A、 2C），5HT调节了对成体海马神经元的增殖。 5HT对神经元发生的作用还可能和BDNF有关 抗抑
33、郁药物：以FLU为代表的SSRI类 、 5-HT1A 受体促效剂 。 （1）5HT及5HT受体选择性调节单胺递质受体 抗抑郁药物的副作用，是因为该类药物引起 NE和5HT增加的同时，非选择性的影响了多种 5HT和NE受体。较为理想的药物应当是保留临 床疗效需要的受体效应，而消除产生副作用的 受体效应。 5HT受体的调节；肾上腺素受体（AR）调节。5-HT2受体拮抗剂 机制：主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对 5-HT再摄取的抑制作用，最终促进5-HT1A 受体调控的神经递质传递。 特点：不良反应少而轻，起效快。需一天 两次用药，对CYP450的抑制作用明显，引 起药物相互作用的可能性大。常见
34、的不良 反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、 视力模糊、体位性低血压等。 代表药物为尼法唑酮及曲唑酮 。5HT1A激动剂 机制： 5-HT1A受体激动剂能通过完全激动 突触后膜5-HT1A受体，快速地达到抗抑郁 作用。5-HT1A受体激动剂能持久地作用于 神经元，发挥稳定的抗抑郁作用。 种类：盐酸吉匹隆(gepirone hydrochloride) 、盐酸伊沙匹隆 (ipsapirone hydrochlo-ride)、 MKC-242、 氟苯色林(f libanserin )。是第1个比目 前任何一个抗抑郁药能更快地发挥治疗作 用的药物，有望成为第1个应用于短期治疗 抑郁症的药物。 举例：
35、增高皮层和海马的5-HT1A受体mRNA表达。（原位杂交） 抑郁症患者存在着一种低5-HT状态，而这种状态纠正将对抑郁症的缓解起 重要作用。 研究表明：四逆散有效部位通过5-HT及其受体发挥抗抑郁作用。 正常组 模型组 四逆散组（2）兴奋性氨基酸受体 几种谷氨酸受体，如AMPA 受体、 NMDA 受体、mGluRs，参予了兴奋性 氨基酸在应激时海马神经元发生的抑制 作用。 抗抑郁药物：NMDA受体拮抗剂MK- 801 ，AMPA 受体增强剂 LY451646， mGluRs 拮抗剂 MGS0039.NMDA受体拮抗 NMDA受体是谷氨酸盐（Glu）离子型受体，NMDA受体 对Ca2有较强的通透
36、性，Ca2能激活细胞内多种酶， 进而触发复杂的生化和生理反应。另一方面，过多的 Ca2经过NMDA受体通道进入神经元内，又可以导 致神经元的大量死亡。 NMDAR拮抗剂具有抗抑郁作用 ，非竞争性NMDAR拮抗 剂MK-801，竞争性拮抗剂CGP 37849 及其对应结构 CGP 40116均能改善慢性应激引起的大鼠糖水摄入减 少 。 经过各种抗抑郁药物治疗后，NMDA受体数目减少、功 能减弱NMDA受体的改变很缓慢，这种适应性改变可 能是抗抑郁药物长期治疗产生作用的原因。生长因子在神经元发生的调控 中起了重要作用，抗抑郁药物 治疗直接改变了一些生长因子 的含量，如BDNF、S100蛋白 （s-
37、100 protein, S100)、 bFGF等。 （3）神经营养因子BDNF 制动所造成的抑郁症动物模型中，BDNFmRNA含 量明显减少。 注射BDNF可以提高不可逃避电击模型大鼠的逃 避行为，减少FST大鼠的不动时间，因此 认为BDNF发挥了抗抑郁样作用。 trkB在抗抑郁药物行为学改善作用中起重要作 用，而抗抑郁药通过BDNF方式增强了trkB的传 导。几种不同的抗抑郁药物包括苯环丙胺、舍 曲林、去甲丙咪嗪等均能增加BDNF、trkBmRNA 表达。 选择性提高神经生长因子的药物将有希望成为 新一代的抗抑郁药。 海马的阳性神经元（免疫组化） 。增强 神经营养因子可能诱导了突触联系的形
38、成和稳定性， 并逐渐出现一系列抗抑郁效果和抑郁行为的改善。 模型组 四逆散组 （4） NK-1受体 （SP阻滞剂） SP为小分子神经激肽，与神经激肽1（neurokinin1， NK-1）受体结合发挥其生物效应，在大脑中调节情感行 为。应激刺激可以诱导SP的释放，且数量与刺激的强度、 频率相关。研究表明SPNK-1系统在调节情感和行为方 面起重要作用，抑制这一通路是抑郁和焦虑的有效治疗 方法 NK-1受体拮抗剂最初作为止痛剂研究，近来的很多临床 前和临床资料显示NK-1受体拮抗剂具有抗抑郁药和抗焦 虑药的特性。那么NK-1拮抗剂将提供一种与所有现存抗 抑郁药物完全不同的作用机制，并可以作为一个
39、新的治 疗靶点以改善抑郁症状 。 代表药物有aprepitant (MK-869; L- 754030)和L-758298。aprepitant和L- 758298均被进一步开发用于止吐、抗抑郁、 抗偏头痛和止痛。该药有多个正在进行临 床或临床前研究，如R-673由瑞典Roche公 司开发，已完成1期临床，Merck公司的 MK-912处于临床前研究阶段。不同种类的抗抑郁药均调节了CREB ， CREB是抗抑郁药物起效的分子机制之一。 新生细胞数量和生存受与CREB相关细胞内 信号传导通路的控制 。 CREB增加神经元的分化，可能由5HT受体 的激活引起，如5HT7和5HT1A，也可能与增加
40、BDNF有关。 （5）CREB CREB CREB是一种细胞内转录因子，介导了神经 元营养和神经元可塑性。 CREB是参与学习记忆行为的重要分子。 CREB的改变可以直接产生抑郁行为。海马 CREB的过度表达，产生抗抑郁药效果。 调节CREB是各种抗抑郁药物引起的不同信 号通路反应的焦点。海马CREB基因拷贝数。 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 假手术组 模型组 氟西汀组 四逆散有效部位组 拷贝数 （6）糖皮质激素和CRF1受 体、V1b受体 皮质激素、CRF和VAP在调节DG神经元 发生中起重要作用，阻断其受体成为治 疗抑郁症的一种新的方法 。 CRF1和V1受体拮抗剂均可以通
41、过影响海 马结构可塑性而起作用。抑制HPA轴亢进 应激的神经内分泌反应是HPA系统，其中促皮 质素释放激素（CRF）作为应激的中枢效应物， 能促进外周促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮 质激素的释放，糖皮质激素反过来通过改变基 因表达及其它途径从分子水平调节应激反应。 抑郁症中CRF高分泌并诱导的各种症状的发现， 促使CRF1受体拮抗剂出现，针对血清皮质醇 增高而采用了米非司酮等糖皮质激素受体拮抗 剂，这些新的治疗靶点无疑将会影响今后抗抑 郁药物的发展。应激 皮质边缘系统 丘脑下部 CRH ACTH COR 应激中的HPA轴抗抑郁药物的作用 HPA CRF受体拮抗剂 CR受体拮抗剂抗抑郁药物的
42、 “神经元发生”理论 新一代抗抑郁药物将包括直接或间接的神经元增 殖因素。另外，新化合物调节神经元增殖的能力， 可能成为评价这种化合物是否具有抗抑郁药作用 的另一种途径。 至今建立的仅仅是神经元发生和抑郁症一定程度 上的关联而不是必然的因果联系。举例：嗅球损毁模型海马细胞增殖的影响 由于成年大脑神经元发生，在分裂的祖细 胞有丝分裂S期存在的DNA合成，因此，可 以通过植入BrdU标记的核苷酸前体到分裂 细胞的DNA中，用来观察新生神经元。图.四逆散有效部位和 氟西汀治疗21d，大鼠 末次BrdU注射24h以后 免疫反应图像(20)。 A假手术组，B.模型组， C.氟西汀组，D.四逆散 有效部位
43、组。E.大鼠海 马SGZ和hilus区Brdu阳 性细胞记数示意图。 F.Brdu阳性细胞形态 （40） A C D E F b c a B体外对CORT作用下神经元存活率的影响（MTT法） SNEC含药5、10、15血清组与空白血清组比 较，提高了高CORT环境下神经元的存活率（P0.05）。 四逆散有效部位含药血清对皮质酮作用下海马神经元存活率 的影响 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 5血清 10血清 15血清 血清含量 存活率 含药组 空白组 原代培养海马神经元图.原代培养海马神 经元Brdu阳性细胞 （40）。 Brdu阳 性细胞为胞核棕色
44、反应，形态呈椭圆 形或圆形。 A.正常 培养组，B.含药血 清组，C.空白血清 组，D.CORT组。 A D C B 对CORT作用下神经元增殖的影响 （Brdu免疫组化）抗抑郁药物研究中常用的几个动 物模型 药物诱发的抑郁模型，包括育亨宾增强、利血平 拮抗、5HTP诱发抑郁行为等。 改变环境条件诱发的抑郁模型，如束缚、嗅球切 除、隔离诱发过度活动、疲劳应激、行为绝望、 慢性不可预知应激、慢性温和应激等。 遗传行为抑郁模型，如游泳低活性（SwLo）模型、 FSL （Flinders sensitive line）大鼠模型，后 者因具有与人类抑郁个体相似的行为特征和对环 境刺激、抗抑郁药物的反应
45、性，因此被认为具有 很强的实用性。 针对相关靶点分子的基因缺陷动物模型，如 interleukin-6 (IL-6) knock-out mice, CREB-deficient mice等。有效性评价 三个主要原则： 现实有效性 建造有效性 预测有效性 即动物模型与抑郁症的临床特征具有相似 性 即构建动物模型理论的合理性 即对抗抑郁药物的反应性模型 活动 兴 趣 学习记忆 行为绝望 利血平 5HTP 慢性中等应激 慢性温和应激 嗅球切除 有效药物 单胺能 如HT 5HT 1A 转录因子， 如CREB 学习记忆 障碍和兴 趣缺失 神经营 养，如 BDNF Stress 增加海马 神经元发生 抑郁症谢 谢!
