成纤维细胞与创伤修复的研究进展.pdf

1、成 纤 维 细 胞 与 创 伤 修 复 的 研 究 进 展王 益 民 韦 福 康 刘 敏【 摘 要 】 目 的 综 述 近 年 来 国 内 外 有 关 成 纤 维 细 胞 与 创 伤 修 复 、 瘢 痕 形 成 的 研 究 进 展 。 方 法 广 泛 查 阅相 关 文 献 , 对 成 纤 维 细 胞 在 创 伤 修 复 过 程 中 的 细 胞 生 物 学 、 分 子 生 物 学 行 为 进 行 整 理 、 分 析 和 综 合 。 结 果 通 过 生长 因 子 等 因 素 的 调 节 , 成 纤 维 细 胞 在 肉 芽 形 成 、 伤 口 收 缩 、 基 质 合 成 、 伤 口 修 复 、 瘢

2、痕 形 成 及 无 瘢 痕 愈 合 方 面 均 起 重要 作 用 。 结 论 对 成 纤 维 细 胞 生 物 学 行 为 的 了 解 与 调 控 将 促 进 创 伤 修 复 和 瘢 痕 防 治 的 生 物 学 治 疗 的 发 展 。【 关 键 词 】 成 纤 维 细 胞 创 伤 修 复 瘢 痕RESEARCH PROGRESS OF F IBROBLAST AND WOUND REPA IR W A N G Y i2m in, W E I F u2kang , L IU M in.D ep artm ent of P ed iatric S u rg ery , the F irst U ni

3、versity H osp ital, W est Ch ina U niversity of M ed ical S ciences,Cheng d u S ichuan, P. R. Ch ina 610041【 Abstract】 Objective To review the recent advances in fibroblast study and its ro le in w ound repair.M ethods R ecent o riginal articles related to w ound repair w ere retrieved extensively,

4、and the effect of fibroblaston every stages of repair w ere summ ed up and comp rehended. Results F ibroblast p lays impo rtant ro les in granu2lation fo rm ation, w ound contraction, m atrix synthesis, w ound repair, scar fo rm ation and scarless repair by m eansof grow th facto rs modulation. Conc

5、lusion T he understunding of fibroblast in the w ound repair can p romo te thep rogress of bio logical therapy of w ound repair and scar p revention.【 Key words】 F ibroblast W ound R epair ScarFoundation item: Science Foundation of H ealth A dm inistration of Sichuan P rovince, A dm inistration of C

6、h i2nese T raditioned M edicine of Sichuan P rovince (963200)成 纤 维 细 胞 ( fib rob last, FB ) 是 主 要 的 修 复 细胞 ,L ek ic 等 1 认 为 , 它 是 创 伤 修 复 的 工 程 师 、 建 筑 者和 管 理 员 。 了 解 与 控 制 FB 的 生 物 学 行 为 是 促 进 伤口 愈 合 、 预 防 瘢 痕 形 成 的 基 础 与 关 键 。 既 往 对 FB 的的 了 解 主 要 来 自 组 织 学 与 病 理 学 的 研 究 , 随 着 现 代细 胞 生 物 学 和 分 子 生

7、物 学 的 迅 猛 发 展 , 对 其 认 识 也不 断 丰 富 和 深 化 。 现 将 近 年 来 有 关 FB 与 生 长 因 子 、细 胞 外 基 质 、 伤 口 收 缩 、 胶 原 的 更 新 和 瘢 痕 形 成 等 研究 综 述 如 下 。1 成 纤 维 细 胞 与 生 长 因 子创 伤 修 复 的 现 代 概 念 认 为 , 创 伤 修 复 是 多 种 细胞 、 生 长 因 子 和 细 胞 外 基 质 之 间 相 互 作 用 的 复 杂 的动 态 过 程 , 而 生 长 因 子 在 整 个 修 复 过 程 中 起 着 举 足轻 重 的 作 用 。 多 种 生 长 因 子 可 以 调

8、 控 FB , 如 表 皮 生长 因 子 可 促 进 FB 的 生 长 , 促 进 其 产 生 胶 原 蛋 白 , 还对 它 有 趋 化 性 刺 激 ; 内 皮 素 是 FB 的 有 丝 分 裂 原 。 此外 , FB 还 可 以 通 过 自 分 泌 和 旁 分 泌 机 制 产 生 生 长 因基 金 项 目 : 四 川 省 卫 生 厅 科 研 基 金 资 助 项 目 四 川 省 中 医 药 管理 局 科 研 基 金 资 助 项 目 (963200)作 者 单 位 : 华 西 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 小 儿 外 科 (成 都 ,610041)子 , 作 用 于 自 身 及 其 它

9、 细 胞 , 调 控 修 复 过 程 。111 转 化 生 长 因 子 B1人 类 的 转 化 生 长 因 子 B( tran sfo rm ing grow thfacto r2B, T GF2B) 分 为 三 型 , 即 T GF2B1、 T GF2B2 及T GF2B3, 其 中 T GF2B1 可 由 FB 分 泌 。 在 创 伤 修 复中 , 低 浓 度 的 T GF2B1 是 巨 噬 细 胞 、 中 性 粒 细 胞 和FB 有 力 的 趋 向 剂 , 并 可 促 进 FB 增 殖 。 高 浓 度 的T GF2B1 可 以 诱 导 其 它 生 长 因 子 的 产 生 , 如 白 细

10、胞 介素 21、 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 ( fib rob last grow th fac2to r, FGF )、 肿 瘤 坏 死 因 子 2A、 血 小 板 衍 生 生 长 因 子(p latelet2derived grow th facto r, PD GF)和 T GF2A。T GF2B还 可 调 节 细 胞 间 基 质 合 成 , 强 烈 地 促 进 前 胶原 蛋 白 的 合 成 , 刺 激 纤 维 连 接 蛋 白 (fib ronectin,FN )的 合 成 1 5 。1. 2 碱 性 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 和 角 化 生 长 因 子碱 性 成 纤

11、 维 细 胞 生 长 因 子 ( basic fib rob lastgrow th facto r, bFGF ) 和 角 化 生 长 因 子 ( ker2atinocyte grow th facto r, KGF ) 均 属 于 成 纤 维 细 胞生 长 因 子 家 族 。 bFGF 的 作 用 十 分 广 泛 , 它 能 促 进内 皮 细 胞 及 新 生 毛 细 血 管 的 形 成 , 是 FB 的 趋 向 剂和 有 力 的 生 长 刺 激 剂 。 动 物 实 验 表 明 , 局 部 应 用bFGF 不 但 能 加 速 肉 芽 的 生 长 , 同 时 能 诱 导 表 皮 基621 Ch

12、 inese J Reparative and Reconstructive Surgery, 2000, V o l 14 (2)底 细 胞 移 行 , 加 速 创 面 的 上 皮 化 ; 另 外 , bFGF 可 使损 伤 处 内 皮 细 胞 活 化 , 促 进 血 管 再 生 和 细 胞 增生 6 9 。 KGF 的 受 体 存 在 于 表 皮 细 胞 , 其 含 量 在 创伤 中 明 显 升 高 , 可 促 进 皮 肤 表 皮 细 胞 的 增 殖 与 分 化 ,但 未 见 报 道 有 临 床 意 义 。1. 3 血 小 板 衍 生 生 长 因 子PD GF 是 源 自 血 小 板 的

13、生 长 因 子 家 族 的 主 要 成员 , 有 三 个 异 构 体 : PD GF2AA、 PD GF2AB 和PD GF2BB。 它 主 要 作 用 于 间 质 细 胞 如 FB , 是 血 清 中很 强 的 生 长 刺 激 因 子 , 还 是 炎 性 细 胞 有 力 的 趋 向 因子 。 在 体 外 实 验 中 , PD GF 也 表 现 出 促 生 长 、 促 迁 移和 促 胶 原 合 成 作 用 , 并 刺 激 胶 原 酶 和 纤 维 连 接 蛋 白的 产 生 。 在 体 内 PD GF 能 诱 导 血 管 增 生 , 作 用 机 制可 能 是 通 过 激 活 巨 噬 细 胞 合 成

14、 bFGF 和 T GF2B, 再作 用 于 内 皮 细 胞 。 因 为 PD GF2AA 在 体 外 作 用 较弱 , 所 以 PD GF2BB 一 直 是 主 要 被 研 究 的 异 构 体 。 已证 明 , PD GF2BB 对 创 伤 修 复 有 明 显 的 促 进 作用 2、 10、 11 。1. 4 胰 岛 素 样 生 长 因 子 21胰 岛 素 样 生 长 因 子 21 (in su lin2like grow th fac2to r, IGF21) 是 血 管 内 皮 细 胞 的 趋 向 剂 , 可 以 刺 激 血管 内 皮 细 胞 迁 移 到 创 伤 部 位 , 促 进 新

15、生 血 管 的 形 成 。体 外 实 验 表 明 , IGF21 可 以 促 进 FB 的 生 长 , 虽 然 它对 皮 肤 切 口 的 动 物 模 型 没 有 活 性 作 用 , 但 与 其 它 生长 因 子 合 用 则 加 速 了 这 种 创 伤 模 型 的 愈 合 。 目 前 有报 道 对 烧 伤 患 者 , 生 长 激 素 加 IGF21 可 以 加 速 创 面愈 合 12、 13 。生 长 因 子 具 有 多 功 能 性 , 同 一 细 胞 可 以 产 生 多种 生 长 因 子 , 同 一 生 长 因 子 又 有 多 种 功 能 , 相 互 之 间的 作 用 错 综 复 杂 。 目

16、前 , 创 伤 修 复 中 生 长 因 子 的 相 互作 用 及 其 意 义 并 未 完 全 阐 明 。2 成 纤 维 细 胞 与 细 胞 外 基 质细 胞 外 基 质 主 要 是 FB 分 泌 的 , 近 年 的 研 究 表明 , 细 胞 外 基 质 能 影 响 细 胞 的 形 状 , 控 制 细 胞 的 迁移 、 增 生 、 分 化 和 代 谢 , 可 以 说 细 胞 外 基 质 是 细 胞 表型 的 一 个 方 面 。 而 且 它 还 可 作 为 生 长 因 子 的 重 要 “ 贮主 ” , 通 过 对 它 们 的 选 择 、 局 部 聚 集 和 释 放 来 调 节 宿主 细 胞 的 生

17、 物 学 效 应 。 如 纤 维 连 接 蛋 白 参 与 创 伤 愈合 的 始 终 , 它 加 速 血 液 凝 固 , 吸 引 白 细 胞 移 行 入 损 伤组 织 并 促 进 其 吞 噬 作 用 , 引 导 FB 和 内 皮 细 胞 向 损伤 区 的 移 行 和 生 长 , 支 持 肉 芽 组 织 基 质 成 分 , 促 进 创面 的 上 皮 被 覆 , 在 创 伤 愈 合 中 起 着 十 分 重 要 的 作用 14、 15 。3 成 纤 维 细 胞 与 伤 口 收 缩虽 仍 存 在 争 议 , 但 现 在 普 遍 认 为 , 肌 成 纤 维 细 胞使 创 面 收 缩 的 主 要 动 力 细

18、 胞 。 它 是 兼 有 FB 与 平 滑肌 细 胞 二 者 特 点 的 一 种 FB 亚 型 , 在 细 胞 和 细 胞 之间 、 细 胞 和 胶 原 纤 维 之 间 有 广 泛 而 紧 密 的 连 接 , 因 而收 缩 时 可 引 起 整 个 肉 芽 组 织 的 收 缩 。 该 细 胞 在 创 面上 的 发 生 、 发 展 和 消 亡 过 程 , 是 其 从 细 胞 和 分 子 水 平上 对 创 面 收 缩 起 调 控 作 用 。 创 缘 静 止 的 FB , 在 生 长因 子 的 调 控 下 , 可 分 化 为 具 有 特 异 的 A平 滑 肌 肌 动蛋 白 的 收 缩 表 型 , 即

19、肌 成 纤 维 细 胞 。 其 发 生 与 转 归 的机 制 在 于 生 长 因 子 的 调 节 , T GF 是 促 进 FB 表 型 转化 的 重 要 因 子 , 其 它 生 长 因 子 如 干 扰 素 2C也 有 同 样作 用 。 目 前 , 研 究 的 焦 点 是 对 其 生 物 学 行 为 的 更 深 入了 解 以 调 控 伤 口 收 缩 和 防 治 纤 维 化 疾 病 16 18 。4 成 纤 维 细 胞 与 胶 原 的 更 新胶 原 的 更 新 是 影 响 伤 口 重 建 及 瘢 痕 形 成 的 重 要因 素 , 该 过 程 主 要 依 赖 于 胶 原 酶 的 作 用 , 而 胶

20、 原 酶 主要 是 FB 产 生 的 。 结 缔 组 织 形 成 时 , 新 的 胶 原 不 断 合成 , 此 时 胶 原 酶 不 仅 继 续 分 解 残 存 的 胶 原 , 也 分 解 新合 成 的 胶 原 , 胶 原 纤 维 的 沉 积 和 分 解 形 成 动 态 平 衡 ,使 胶 原 变 得 稳 固 , 并 完 善 伤 口 结 构 。 伤 口 收 缩 和 重 建时 , 胶 原 酶 活 性 逐 渐 降 低 , 创 面 胶 原 沉 积 , 创 伤 得 以修 复 。 胶 原 酶 的 合 成 与 激 活 也 受 生 长 因 子 的 调 节 , 如T GF2B可 促 进 其 合 成 。5 成 纤

21、维 细 胞 与 瘢 痕 形 成瘢 痕 形 成 的 机 制 尚 不 完 全 清 楚 , 一 般 认 为 修 复细 胞 (主 要 是 FB )的 大 量 增 殖 与 凋 亡 抑 制 、 细 胞 外 基质 中 胶 原 合 成 与 降 解 失 衡 、 部 分 生 长 因 子 的 大 量 产生 及 三 者 密 切 关 系 构 成 了 病 理 性 瘢 痕 形 成 的 生 物 学基 础 。 现 已 认 识 到 FB 由 于 自 身 改 变 , 被 激 活 于 某 一分 化 状 态 , 不 受 生 长 因 子 的 调 控 而 成 为 一 种 癌 性 生长 是 瘢 痕 形 成 的 主 要 原 因 。 近 年 来

22、 发 现 瘢 痕 疙 瘩 FB中 、 型 胶 原 前 体 m RNA 之 比 值 高 达 12 1, 而正 常 皮 肤 为 6 1。 因 而 , FB 的 活 化 、 增 殖 、 合 成 胶 原以 及 分 化 的 异 常 直 接 导 致 病 理 性 瘢 痕 的 形 成 。6 成 纤 维 细 胞 与 无 瘢 痕 愈 合胎 儿 FB 似 乎 是 无 瘢 痕 修 复 的 效 应 细 胞 。 无 瘢痕 愈 合 是 胎 儿 FB 在 无 炎 性 反 应 的 环 境 中 产 生 细 胞外 基 质 的 结 果 。 L ongaker 等 19 将 成 年 羊 的 全 厚 皮 片移 植 到 妊 娠 60 天

23、的 胎 羊 背 部 , 观 察 显 示 皮 片 伤 口 已721中 国 修 复 重 建 外 科 杂 志 2000 年 第 14 卷 第 2 期呈 成 年 样 瘢 痕 组 织 愈 合 , 认 为 无 瘢 痕 愈 合 与 胎 儿 生理 环 境 无 关 , 而 由 胎 儿 FB 内 在 特 性 决 定 。 另 外 , 无瘢 痕 愈 合 修 复 似 乎 只 存 在 于 胎 儿 皮 肤 , 进 一 步 提 示胎 儿 FB 的 特 殊 性 。 目 前 , 胎 儿 与 成 人 表 皮 成 纤 维 细胞 基 因 表 达 的 异 同 成 为 研 究 热 点 。7 生 物 学 治 疗 的 前 景对 生 长 因 子

24、 的 基 础 研 究 极 大 地 促 进 了 创 伤 修 复的 生 物 学 治 疗 。 许 多 由 FB 分 泌 的 生 长 因 子 及 对 FB有 调 控 作 用 的 生 长 因 子 投 入 动 物 实 验 及 临 床 应 用 。近 年 来 , 基 因 重 组 技 术 的 发 展 又 有 了 长 足 的 进 步 。K ingsno rth 等 2 采 用 患 者 自 体 血 液 制 备 的 血 小 板 源创 口 愈 合 因 子 治 疗 下 肢 慢 性 不 愈 溃 疡 获 显 著 效 果 ,该 因 子 至 少 含 有 PD GF、 T GF2B、 表 皮 生 长 因 子 (ep i2derm

25、al grow th facto r, EGF) 等 生 长 因 子 , 冯 江 等 20 也 有 类 似 报 道 。 傅 小 兵 等 21 将 bFGF 应 用 于 慢 性 难愈 合 创 面 的 临 床 研 究 表 明 , bFGF 可 显 著 加 速 其 愈合 。 在 病 理 性 瘢 痕 的 生 物 学 防 治 领 域 , 其 临 床 应 用 虽不 成 熟 , 但 已 有 许 多 报 道 。 EGF、 IGF 等 在 某 些 疾 病的 治 疗 上 已 进 入 二 期 临 床 14 , 美 国 食 品 与 药 物 管 理局 已 批 准 重 组 人 PD GF2BB 应 用 于 糖 尿 病 性

26、 足 部 溃疡 的 治 疗 22 。 目 前 , 生 物 学 治 疗 的 主 要 焦 点 是 选 择局 部 应 用 生 长 因 子 的 载 体 , 使 之 能 有 效 、 持 续 地 在 伤口 中 发 挥 作 用 及 基 因 重 组 技 术 、 转 基 因 技 术 的 应 用 ,国 内 已 有 转 基 因 FB 向 创 面 持 续 投 递 EGF 的 报道 23 。 生 物 学 疗 法 定 会 为 创 伤 修 复 、 瘢 痕 防 治 开 辟一 个 崭 新 的 领 域 。8 参 考 文 献1 L ek ic P, M cculloch CA. Periodontal ligam ent cell

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