1、解剖科学进展 Progress of Anatomical Sciences 2014 May, 20(3): 283287星形胶质细胞与认知功能的研究进展1 2* 3田乃元 ，吴 旭 ，卢 岩（中国医科大学 1. 2010年七年制临床医学，辽宁 沈阳 110001；2. 法医学院法医病理学教研室，辽宁 沈阳 110001；3. 附属盛京医院实验研究中心，辽宁 沈阳 110004）Progress of the astrocytes and cognitive function1 2* 3TIAN Nai-yuan , WU Xu , LU Yan（1. 2010 Clinical Medic
2、ine of Seven-year Program, China Medical University, Shenyang 110001; 2. Department of Forensic Pathology，School of Forensic Medicine, China Medical University, Shenyang 110001;3. Research Center, Affiliated Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China）【 Abstract】 Astrocyte
3、s can affect the cognitive function by regulating synaptic plasticity, forming metabolic coupling with neurons and maintaining the homeostasis of the nervous system, and also play an important role in the pathologic process of the diseases characterized by cognitive impairments, such as mental disor
4、ders, neurodegenerative diseases and postoperative cognitive dysfunction. Activated astrocyte can produce and release gliotransmitters, cytokines and neurotrophins, and play a dual role in nerve damage and protection. This review summarized the effect of astrocytes on the cognitive function in order
5、 to provide new ideas for the clinical treatment of the related diseases.【摘要】 星形胶质细胞可通过调节突触可塑性、与神经元之间形成代谢偶联和维持神经系统内环境稳态等影响机体认知功能，并在以认知功能障碍为主要表现的精神疾病、神经退行性疾病和术后认知功能障碍等病理状态下发挥重要作用。激活的星形胶质细胞产生并释放胶质递质、细胞因子和神经营养因子等，发挥神经损伤和保护的双重作用。本文结合近年来研究，综述星形胶质细胞对机体认知功能的影响，以期为相关疾病的临床治疗提供新的思路。【中图分类号】 Q421 【文献标志码】 A 【文章编
6、号】 1006-2947(2014)03-0283-05【收稿日期】2014-01-05【基金项目】国家自然科学基金资助项目（No. 81171032，No. 81100807）；辽宁省科学技术基金项目（No. 201102264）* 通讯作者 (To whom correspondence should be addressed)长期以来，神经元一直是神经科学研究的焦点，星形胶质细胞作为哺乳动物中枢神经系统内数量最多、分布最广、体积最大的一类细胞，人们对其作用的认识仅仅局限于为神经元提供结构、代谢和功能上的支持。近年来，大量研究显示星形胶质细胞可通过参与突触形成、释放胶质递质调节突触可塑性、
7、为神经元提供代谢和营养支持以及维持神经系统内环境的稳态等方面在参与认知功能等大脑高级活动中发挥重要作用。认知功能是指大脑加工、储存和提取信息的能力，涉及学习、感知、意识整合、记忆形成和检索以及自主行为的控制等许多过程。认知功能障碍是指与学习、记忆以及思维、判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起严重的学习、记忆障碍。在精神疾病、神经退行性疾病、术后认知功能障碍等疾病状态中均存在认知功能障碍。本文结合近年来的研究，就星形胶质细胞在生理和病理状态下与认知功能的关系做一综述。1 星形胶质细胞的生理功能1.1 参与突触形成，调节突触信号的传递和处理突触连接是神经元之间信息传递的主要方式，是神经
8、可塑性的关键部位。所谓突触可塑性是指突触在一定条件下增减数目、改变形态和调节功能的能力。既包括传递效能的变化，又包括形态结构的变化，二者的物质基础都涉及神经元和突触部位的某些蛋白质、受体、神经递质、离子和信使分子的物理、化学变化。突触传递的长时程增强（long-term potentiation, LTP）是指给突触前纤维一个短暂的高频刺激后，突触传递效率和强度增加几倍且能持续数小时至几天保持这种增强的现象。LTP被认为是神经元进行信息加工的关键过程，是学习记忆等认知功能背后的核心分子机制之一。1Gmez-Pinilla等 1998年就发现，大鼠在学习记忆过程中海马星形胶质细胞的数量和突起密度
9、增加。接下来的实验表明，动物在发情期前学习记忆能力增强，以电生理学的方法可检测到更大程度的LTP，电子显微镜下观察到星形胶质细胞的突起数2量增多 。说明在学习记忆能力提高的过程中有星形胶质细胞形态数量的变化和功能活性的增强。从进化角度看，同其他哺乳动物相比，人类星形胶质细胞的体积更大、占脑组织的比例更高、结构也更为复杂，从而赋予人脑独特的高认知功能。为分析星3形胶质细胞对认知功能的独特贡献，Han等 将人类的神经胶质前体细胞移植到新生小鼠的大脑中，待这些小鼠成年后，对其记忆和学习能力进行了神经生理学和行为学上的评估，发现细胞移植增强了小鼠的突触可塑性，使其学习得更快。上世纪九十年代开始有实验表
10、明星形胶质细胞2+也是可兴奋细胞，它可通过细胞内Ca 浓度的升高表4现兴奋性 。而在此之前，由于不能像神经元那样产生动作电位，星形胶质细胞一度被认为不具有兴奋性。此后，科学家又基于突触部位神经元与星形胶质细胞之间结构与功能上的双向交流提出了“三方5突触”（tripartite synapse）的概念 。星形胶质细胞的足突包裹突触前膜和后膜，其膜上具有多种电压门控通道和神经递质的受体如谷氨酸、-氨基丁酸（GABA）、5 -羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱受体和一些神经肽受体等，这些受体能与神经元释放的相应递质作用，通过第二信使系统诱导胞内2+Ca 浓度的瞬时升高，形成“钙波”，引起星形胶质6细胞兴
11、奋 。星形胶质细胞通过形成钙波响应突触前输入，并释放可调节神经元兴奋性和突触可塑性的胶质递质。这些胶质递质反馈到突触前神经末梢上，能增强或减弱神经递质的进一步释放；亦能直接刺激突触后神经元，产生兴奋性或抑制性反应。随着研究的深入，人们发现星形胶质细胞并不包裹所有的突触，其突起与突触之间的联系处于一种动7态变化过程 。且新的观点认为，参与“三方突触”形成的原浆性星形胶质细胞作为“本地枢纽”整合局部神经元和胶质的信息，脑内众多的星形胶质细胞通过缝隙连接形成一个网络，活跃的星形胶质细胞网发挥“主枢纽”功能，整合几个脑区对信息分8布式处理的结果，并支撑意识状态 。在哺乳动物神经系统，谷氨酸是主要的兴奋
12、性递质，与学习、记忆等大脑认知功能有关。星形胶质细胞负责谷氨酸前体的合成、释出谷氨酸的回收和过多谷氨酸的处理。通过这一循环，星形胶质细胞为神经元提供合成神经递质的原料，保证突触活动的顺利进行，并及时清除神经元周围的谷氨酸，防止过量的谷氨酸扩散到周围神经元引起兴奋性毒9性，保护神经元 。细胞外的谷氨酰胺经星形胶质细10胞重摄取，在细胞内可进一步合成谷胱甘肽 ，谷胱甘肽可保护细胞免受氧化应激损伤，另外还有催化、代谢、合成转运等功能。D-丝氨酸是NMDA（N-methyl-D-aspartic acid）受体上甘氨酸结合位点的一种内源性配基，可作为11谷氨酸的共激动剂激活NMDA受体，诱导LTP 。
13、NMDA是钙离子高度通透的离子型谷氨酸受体，与诱导突触LTP和学习记忆形成机制密切相关。在中枢神经系统内，D-丝氨酸几乎全部由星形胶质细胞释12 13放 。Yang等 比较大鼠海马神经元、星形胶质细胞混合培养与神经元单独培养，发现单独培养组神经元无法诱导LTP，而混合培养组可以，向单独培养神经元组添加外源性D-丝氨酸后可诱导出LTP。这提示星形胶质细胞可能通过释放D-丝氨酸对大脑的高级活动产生作用。通过对大鼠大脑进行D-丝氨酸免疫组化定位研究发现，D-丝氨酸水平随发育的不同阶段而变化，在早期阶段含量上升，提示其可能参14 15与正常的大脑发育和神经回路的重塑 。Sultan等对八周龄小鼠进行连
14、续八天的D-丝氨酸腹腔注射后，进行齿状回脑片免疫组化染色，发现实验组的神经干细胞和短暂扩充祖细胞密度均增加，同时对小鼠脑组织体外培养发现D-丝氨酸可提高新生神经元的成活率，表明D-丝氨酸可通过促进成年海马神经新生，提高学习、记忆等大脑认知功能。星形胶质细胞释放的ATP可作用于GABA能中间神经元，增强其对突触后神经元的抑制；ATP在胞外降解为腺苷，激活突触前膜的嘌呤受体，抑制突触前神经元释放神经递质，影响大脑活动和行为，16 17发挥突触遏制作用 。而Panatier等 发现，ATP降解产物腺苷可与嘌呤受体A 亚型结合增加突触释放，2A在海马CA3-CA1区腺苷的兴奋效应和抑制效应并存。1.2
15、 为神经元提供代谢和营养支持星形胶质细胞遍布整个中枢神经系统，在神经元之间起支持、隔离和绝缘作用，这是人们对星形胶质细胞作用最早的认识。此外，星形胶质细胞还可分泌大量可扩散的神经营养因子和非扩散性的神经元支持物质，如胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）、脑源性284 解 剖 科 学 进 展 2014年第20卷第3期神经营养因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor, CNTF）和碱性成纤维
16、细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）等，促进神经元轴突的生长和存活，并对突触的形成起促进和营养作用。星形胶质细胞释放的乳酸是除葡萄糖之外神经元的另一类重要能量物18质。Suzuki等 发现，学习可造成星形胶质细胞内糖原代谢、释放乳酸显著增加，这对于突触LTP的诱导和长期记忆的形成都是必要的，在体内，用糖原磷酸化抑制剂DAB阻断糖原代谢可干扰海马LTP的维持，而这种干扰可被外源性L-乳酸缓解。这提示星形胶质细胞和神经元之间以乳酸转运为代表的代谢偶联在参与认知功能等大脑高级活动中的重要作用。1.3 维持神经系统内环境的稳态星形胶质细胞的足突在解剖
17、结构上分别与血管内皮细胞和室管膜上皮细胞相关联，形成血脑屏障和脑脊液-脑屏障，共同维持脑组织内环境的稳态。星形胶质细胞的终足包裹中枢神经系统微血管，并与其密切作用形成神经血管偶联，以控制中枢血流量及对神经元的能量供应，从而间接控制中枢神经19系统功能 。星形胶质细胞可诱导小胶质细胞分化、增殖，增加小胶质细胞和巨噬细胞吞噬能力。另一方面，星形胶质细胞表面的MHC和B7分子能结合处理过+ +的外来抗原，再传递给CD4 、CD8 T细胞，引起T细胞增殖、活化，产生细胞免疫。并产生多种细胞因子，特别是炎性细胞因子，参与炎性反应，还可在20趋化因子作用下吞噬外源性颗粒 。星形胶质细胞广泛参与的神经免疫调
18、节对神经回路的重塑、记忆的巩固、海马区LTP的诱导和神经新生都具有重要意21义 。此外，星形胶质细胞在神经元周围微环境的调控中具有“钾库”的作用，可以维持特定区域的离子平衡。并通过其碳酸酐酶利用神经元代谢产生的+ -CO 合成碳酸，再将碳酸转化成H 和HCO ，从而调2 322节中枢神经系统的酸碱平衡 。2 星形胶质细胞与认知障碍相关疾病2.1 精神疾病抑郁症（Depression）是一种慢性反复发作的精神疾病，以持续的情绪低落、认知功能障碍、意志减退为主要临床表现。基础和临床研究及尸检报告均表明抑郁症与调控情绪和认知的相关脑区（包括前额叶皮质和海马）的体积减少有关，并伴有相应23 24区域的
19、突触和星形胶质细胞的减少 。Lee等 向小鼠前边缘皮层注射特定的星形胶质细胞毒素L-aminoadipic acid(L-AAA)后检测其行为学改变，并测定其前额叶皮质的谷氨酸和谷氨酰胺浓度，发现星形胶质细胞的减少，造成其特有的谷氨酰胺合成酶缺乏，从而导致谷氨酸谷氨酰胺循环障碍、谷氨酸及谷氨酰胺不足，前额叶皮质的谷氨酰胺不足可导致小鼠抑郁样行为的增加。精神分裂症（Schizophrenia）是一组病因未明的精神疾病，临床表现为思维、情感、行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调和认知功能损害。二十多年来，学者们对于精神分裂症患者大脑中星形胶质细胞数量的变化一直存在争议，检测不同脑区的不25,26
20、同星形胶质细胞标志物得到的结果往往不一致 。进一步研究发现，精神分裂症患者大脑中星形胶质27细胞的葡萄糖代谢和糖原利用障碍 ，D-丝氨酸减28少所致突触NMDA受体功能异常 及释放细胞因子、29引起脑内神经炎症反应 等过程均参与其病理机制。2.2 神经退行性疾病阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。其特征性病理改变包括神经纤维缠结和由-淀粉样蛋白(-amyloid protein, A)构成的老年斑。研究发现，30AD早期可出现广泛、持续的星形胶质细胞激活 。激活的星形胶质细胞可导致多种炎症因子的表达上调，起初可作为一种自身
21、保护反应清除刺激物、修复组织，但持续的炎症反应会加剧A的产生，加速31神经元损伤，诱发AD 。另一方面，星形胶质细胞还可介导A的内化和降解。其通过伪足延伸分离神经元和A，减少A对神经元的损伤，并通过结合32并摄取胞外的A，减少胞外老年斑的聚集 。其可通 过 合 成 并 分 泌 胰 岛 素 降 解 酶 （ insulin degrading enzyme, IDE）实现对细胞外A的降解，亦可吞噬33A，并由胞内溶酶体系统对A进行降解 。在正常人大脑中，星形胶质细胞对A的主要作用是降解，但在AD患者脑中，星形胶质细胞对A的最终33作用是生成还是降解仍存在争议，需进一步探究 。在帕金森氏病（Park
22、inson s Disease）、亨廷顿氏病（Huntington s Disease）等其他神经退行性疾病中均存在星形胶质细胞的反应性增生、受损和代谢紊乱等，并对神经元起保护和毒性的双重作用。星形胶质细胞日渐成为神经退行性疾病病理生理机制研究的热点，以及新的药物和治疗策略的作用靶点。2.3 术后认知功能障碍术后认知功能障碍（POCD）指术前无精神异常的患者受围手术期各种因素的影响，术后出现认知、学习、记忆、定向和精神运动行为等方面的障2852014年第20卷第3期 田乃元等 星形胶质细胞与认知功能的研究进展碍。研究显示，体外循环术后血浆中神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S-100蛋白浓度升高
23、，而NSE和S-100蛋白分别与神经元和神经胶质细胞损害有关，提示POCD中不仅有神经元的损伤，还可能有星形胶质细胞的参与。许多实验表明麻醉是引起术后34认知功能障碍的主要因素，Lunardi等 经体外实验发现，麻醉剂异氟烷可通过干扰肌动蛋白细胞骨架的构建影响幼稚星形胶质细胞的进一步成熟和形态分化，并可能由此破坏神经元和突触完整性，加重脑损伤。近来研究发现，中枢神经系统内存在促红细胞生成素（Erythropoietin, EPO）的内源性表达，其主要由星形胶质细胞在缺氧条件下依赖于缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor, HIF）生成，在神经保护方面起重要作用，而全身麻
24、醉可直接作用于星形胶质细胞，抑制缺氧条件下小鼠大脑中的HIF-2激活和EPO上调，提示全身麻醉可加剧手术造成的缺氧性损伤。手术创伤还可引起炎症反应，导致星形胶质细胞作为神经免疫细胞被激活，合成和分泌炎性细胞因子( 如IL-1、TNF-等) 的速度加快，这些物质能使神经元损伤凋亡，并最终参与认知功能障碍的发生。展望 随着神经科学的发展和对星形胶质细胞多种功能的探究，星形胶质细胞在中枢神经系统中担任的角色逐渐由幕后走向台前。尽管已获得许多星形胶质细胞与认知功能密切相关的证据，但其内在机制仍不清楚。激活的星形胶质细胞在认知障碍类疾病中究竟发挥怎样的作用，也没有明确答案。当今社会，人口老龄化和精神压力
25、大的现状使得神经退行性疾病和精神类疾病日渐成为疾病谱的重要成员，现有的治疗方法只能在一定程度上缓解相关症状，不能对其有效地预防和治愈。相信对星形胶质细胞功能的进一步阐明，必将为相关认知障碍类疾病的预防和治疗带来新的希望。【参考文献】1 Gmez-Pinilla F, So V, Kesslak JPSpatial learning and physical activity contribute to the induction of fibroblast growth factor: neural substrates for increased cognition associated w
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