1、,一、变更分类,根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量 或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： I类： 为次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,这类变更由企业自已控制,不需要经药品监督管理部门备案或批准,1、文件的变更 2、中间产品检验标准或方法的变更 3、关键监控点的变更 4、实验室样品常规处理方法的互换 5、色谱柱允许使用范围内的互换 6、试剂或培养基生产商的改变
2、 7、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质） 8、生产用容器规格的改变 9、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等,I类变更,II类变更,这类变更企业要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等,III类变更,这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。, 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更) 新增药品规格等变更。,二、变更程序的建立,（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控
3、制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，变更控制程序由受权人批准。,按II、III类变更程序执行,次要 变更,对药品质量无影响,对药品质量有影响,提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量管理部门备案,提出变 更申请,部门或个人,（二）变更控制的职责,对变更申请 进行评估、 审核、列出 相关的实施 计划,受变更影响的各部门,批准的变 更申请和 实施计划,质量受权人,变更实施，并 负责将实施 情况书面报告 给质量管理部,受变更影响的各部门,质量管理部：负责变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类、组织变更评估和审核、制定变更实施计划，跟
4、踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。,三、变更流程,（一）变更备案流程 1、对药品质量无影响的I类变更,变更的发起人提出变更申请,经部门负责人批准后实施,完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价,提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案,质量管理部负责人进行备案 确认,注：1、此变更不需要受权人批准。2、变更备案表（1）,2II、III类变更,取得药品监督管理部门的备案件或批件后,经受权人批准后实施变更,记录相关信息后报质量管理部备案,附：变更备案表（2）,（二）变更批准流程,向药品监督管理部门 备案或由药品监督管 理部门批准。,由质量受权人批准,对
5、药品质量有影响的类变更,II、III类变更,不需要药品监督管 理部门备案或批准,2、变更申请,1、涉及的部门,交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法如：变更范围-变更年份-变更流水号,所有部门,需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人,3、变更申请的编号,4、变更申请的评估和审核,由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估，审核。质量管理部必须参与,审核的内容包括：1对申请的客观评价（同意或不同意）；2实施计划；3产生的费用、产品成本的增加或降低；4变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。,5、变更申请的批准,在各相关部门评估、审核后，
6、受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。,6、变更实施前的准备、研究工作,对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致； 工艺验证研究； 进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较； 进行变更后产品的长期稳定性考察； 制定新的管理制度； 修订现有的管理制度； 对员工进行培训。,在“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”中，从技术角度详细规定了在实施不同类型的变
7、更前，需要进行的相关研究工作。如当药品的包装材料和容器发生变更时，建议采取的准备、研究工作如表 （仅供参考）,同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。,7、变更的备案和批准,企业内部的批准：除了对药品质量无影响的类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括、类变更在完成申报工作，取得药品监督
8、管理部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。,药品监管部门的备案或批准：对二、三类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型。,8、变更跟踪、评价和实施,各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部,变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪,实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响,不需要到药品监督 管理部门备案或 批准的对药品
9、质量 有影响的类变更,在实施计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。,对于需要到药品监督 管理部门备案或由要由 其事先批准的变更 申请（补充申请）,在企业完成相应的研究工作、并在备案工作完成后或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。,9、变更的反馈,10、变更的归档,变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员。,所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。,
