万艾可-用于治疗肺动脉高压_20101109.pdf

1、 Created date：09/Nov/2010 万艾可（枸橼酸西地那非片) 未批准适应症用于治疗肺动脉高压 摘要 请您注意：这篇关于西地那非用于治疗肺动脉高压的综述涉及了说明书以外的内容，辉瑞公司不推荐将西地那非用于国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的药品处方信息以外的用途。万艾可（枸橼酸西地那非）适用于治疗勃起功能障碍。中国SFDA 未批准西地那非用于治疗肺动脉高压，辉瑞公司不建议或推荐使用西地那非治疗该病。 一项研究报告，西地那非、他达拉非（tadalafil）和伐地那 非（vardenafil ）这3种5型磷酸二酯酶（ PDE5） 抑制剂在以下方面存在明显不同：肺血管舒张动力学（

2、伐地那非的作用最快）、对肺循环的选 择性（仅西地那非和他达拉非）和对 动脉血氧合的影响（仅西地那非可改善）。 几项 临床研究显示，西地那非单用或与其他药物联用均可改善肺循环高压患者的运动能力和肺血流动力学。 一项纳入277例肺动脉高压患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、12周重要研究（SUPER-1研究）显示，与接受安慰剂的患者相比，口服（PO）西地那非20、40或80 mg 每日3次的患者的运动能力和WHO功能分类状态有显著改善。各剂量组与安慰剂组相比，平均肺动脉压（mPAP）和肺血管阻力（PVR）均显著降低。 一项对SUPER研究中84名伴有结缔组织病的肺动脉高压患者的亚组分析显示，口服

3、西地那非20mg每日3次与运动能力、mPAP和PVR的显著改善相关。 SUPER-1研究277名经治疗的患者中共有259名进入一项长期非对照的扩展研究（SUPER-2）。在第1年末，94%的患者仍然存活，并保持了运动能力和WHO功能分类状态的改善。在第3年时，61%患者的功能状态维持不变或有改善，20%的患者需要第二种肺动脉高压治疗，Kaplan-Meier生存率为79%。治疗相关的不良事件性质为轻到中度，包括头痛、消化不良、腹泻和视物模糊。 一项由肺动脉高压依前列醇和西地那非联合研究(PACES)小组开展的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价267名经长期静脉内依前列醇治疗达到稳定状态的肺动

4、脉高压患者，加用西地那非或者安慰剂治疗的效果。Kaplan-Meier分析显示安慰剂治疗组的患者发生临床事件的可能性是西地那非治疗组的3倍，西地那非治疗组与安慰剂组相比可显著延缓临床恶化。在一项3年长期扩展研究（PACES扩展研究）中，依前列醇和西地那非联合治疗的患者Kaplan-Meier生存率为74%。 引言 疾病背景 自从肺循环高压的分类出现以来，对于这个疾病的临床定义经历多次修改。在当前的临床分类中，肺动脉高压（PAH）为肺循环高压的5项分类中的第一类。肺动脉高压被进一步分为3个亚组：特发性肺动脉高压（IPAH）、家族性肺动脉高压、与其它疾病相关的肺动脉高压。1肺动脉高压是一种病理生理

5、学状态，供应肺的动脉血压升高，导致心脏压力异常，最终可致死。其定义为静息状态下平均肺动脉压（mPAP）25 mm Hg （运动时， 30 mm Hg），静息时肺毛细血管楔压（ PCWP）30 mm Hg、能够在平板上行走。根据体重确定西地那非剂量，剂量范围为25100 mg 每日 3次。体重25 kg 的患者服用25 mg 每日 3次， 2650 kg的患者服用50 mg 每日3 次，51 kg的患者服用100 mg 每日 3次。（参见本文第1 页，了解有关在未批准情况下使用万艾可的免责声明。）基线评价包括多普勒超声心动图检查和平板运动试验；6周后，重复这些评价。随后，患者交叉接受另一种治疗，

6、治疗 6周后，进行最后评价。主要终点是采用 Naughton方案的平板运动时间的改变。次要终点包括通过问卷评价的心脏指数、收缩期肺动脉压（SPAP ）和生活质量（ QOL）的改变。11 从安慰剂治疗期结束时至西地那非治疗期结束时，运动时间增加了 44%。运动时间、心脏指数及3 项生活质量指标中的2 项获得显著改善（表 3）。没有患者因不良事件而终止治疗。在西地那非治疗期间，全身血压（ BP）无显著改变。11表3. 西地那非与安慰剂治疗22例原发性肺循环高压患者的疗效比较 *11参数 安慰剂治疗期结束时 西地那非治疗期结束时 p值 平板运动时间（s ） 475.05168.02 686.8222

7、4.02 p1年且平均肺动脉压25 mm Hg 的患者（ 7例女性和2 例男性，平均年龄 =475岁）。在停用所有血管扩张剂24 小时后，患者进行右心和桡动脉插管。在右心室置入微压计导管。在基线时，测定以下时间点的血流动力学：吸入空气时、吸入90% O25 分钟后（随后，在整个研究期间，持续吸入 90% O2）、吸入80 ppm 一氧化氮气体5分钟后、停止吸入一氧化氮后5、10 和15 分钟。患者随后口服西地那非50 mg。 在西地那非给药后1 小时、第2 次吸入一氧化氮期间、停止吸入一氧化氮后5 、10和15分钟，重复血流动力学测定（表4）。13表4. O2、吸入一氧化氮、口服西地那非及吸入

8、 O2、吸入一氧化氮及口服西地那非联用的血流动力学效应13参数 空气 O2 O2 + iNOO2+ 西地那非 O2+ iNO + Created date：09/Nov/2010 西地那非 平均肺动脉压 （mm Hg ） 584 544 * 494 524 484 平均肺血管阻力（dyness/cm5） 1118116 916120 * 70491 73697 63783 平均动脉压（mm Hg ） 1034.0 1035 1024 1015 995 肺毛细血管楔压（mm Hg ） 71 71 81 81 91 体循环阻力（dynessec/cm5） 1790213 1839176 15961

9、42 1501191 1473178 肺血管阻力/ 体循环阻力比值 0.560.05 0.490.04 * 0.440.04 0.500.05 0.440.04 心脏指数（L/min/m2） 2.10.2 2.50.2 * 2.90.2 2.90.2 3.10.2 右房压（mm Hg ） 82 82 79 79 71 心率（bpm ） 845 805 795 805 775 * p20%、晕厥、尽管接受利尿治疗但仍出现右心室衰竭体征。在基线时及西地那非治疗 1年和 2年后， 进行临床检查、验血、 6-分钟步行试验和超声心动图检查。19Created date：09/Nov/2010 在 开始西

10、地那非治疗时，前列腺素类药物治疗的平均疗程为19 个月（范围=634 个月）；前列腺素类药物治疗包括静脉给予依前列醇（ n=7；平均剂量SEM=21.65.6 ng/kg/min ）、皮下注射treprostinil （n=8 ；平均剂量SEM=31.76.4 ng/kg/min ）、吸入伊洛前列素（n=5；平均剂量SEM =140.022.4 g/ 日）。基线时，平均 SEM 6-分钟步行距离是350.6121 m 。西地那非 +前列腺素类药物联合治疗 1年后， NYHA心功能分级和右心衰体征相较基线有显著改善；这些改善在 2年随访期间均得以维持。与基线时相比，治疗 1年（ 79 m； p=

11、0.02； n=19） 和2年时（ 105 m；p=0.04 ；n=15 ） 的平均 6-分钟步行距离显著增加。与基线时相比，联合治疗1 年后，超声心动图检查发现，右心室舒张期直径和偏心指数显著改善（分别为 p=0.002和p=0.005 ）。由于出现头痛，2 例患者的西地那非每日剂量减至 75 mg。未观察到治疗相关严重不良事件。作者认为在病情严重恶化的重度肺动脉高压患者中，长期前列腺素类药物治疗联用西地那非可显著且持续地改善 NYHA心功能分级和运动能力，并持续稳定临床状况。19单用西地那非治疗患慢性心力衰竭和重度肺动脉高压的患者 Alaeddini等对 12例患有慢性心力衰竭和重度肺循环

12、高压的患者（平均年龄=5014 岁； 7例男性和 5例女性）进行了评价。患者接受西地那非 2550 mg治疗（3个剂量，剂量之间间隔8小时）。对所有患者进行肺动脉插管，进行有创血流动力学测定。此外，还评价肺动脉压的改变。无效的基线药物包括米力农（ n=7）、多巴酚丁胺（n=7）、硝普盐（ n=1）和奈西立肽（ n=3）。在给予首剂西地那非2小时内，观察到肺动脉压、肺循环阻力、肺毛细血管楔压、体循环阻力和心脏指数等血流动力学参数显著改善（表9）。除了 1例患者之外，所有患者均对西地那非呈阳性血流动力学反应（定义为平均肺动脉压或肺循环阻力降低20%）。没有与西地那非治疗相关的不良事件。20表9.

13、基线时和西地那非给药后的血流动力学参数20参数 基线 给药后 收缩期肺动脉压（mm Hg ） 7120 5326 *舒张期肺动脉压（mm Hg ） 299 199 *平均肺动脉压（mm Hg ） 4312 3114 *肺循环阻力（dyness/cm5） 302115 19381 *肺毛细血管楔压（mm Hg ） 257 186 *体循环阻力（dyness/cm5） 1457856 1095694 *心脏指数（L/min/m2） 2.40.9 2.81.0 *收缩压（mm Hg ） 10920 10622 舒张压（mm Hg ） 6211 5910 * 与基线时相比，p0.05 。 静脉与口服西

14、地那非治疗的比较 在一项开放标记、意向治疗、非随机研究中， Mikhail等探讨了静点和口服西地那非治疗肺循环高压患者的安全性和有效性。 在患者的既有治疗方案上，加用西地那非治疗。基Created date：09/Nov/2010 线检查包括经胸超声心动图、 6-分钟 步行试验和心肺运动试验。 10例患者 （meanSE=34.53.3岁； 2例男性和 8例女性）进行右心插管。静脉给予递增剂量的西地那非 1mg/mL，进行血管扩张试验，初始输注速率为2 mL/h ，随后增至 9 mL/h和17 mL/h，使血药浓度分别达到100、300和500 ng/L （等同于口服 25 、50 和100

15、mg西地那非的峰值血药浓度）。在每次给药时，通过外周静脉持续输注20 分钟。 在基线时和每次静脉增量给药结束时， 进行血流动力学测定。在静点治疗后，患者接受口服西地那非25 mg治疗。将剂量滴定至维持剂量50 mg 每日3次，治疗3 个月。在口服治疗后，重复所有基线测定。21结果显示，静点西地那非在平均肺动脉压（ p=0.00028）、肺循环阻力（ p=0.0016）和心输出量（p=0.014 ）方面疗效显著。 未观察到与静点西地那非增量治疗相关的不良事件或血流动力学损害。在接受口服西地那非治疗的患者中，从基线至3个月时，平均肺动脉压（从55.85.9降至 50.46.1 mm Hg； p=0

16、.038）、 收缩期肺动脉压 （从 87.35.2降至 73.36.7 mm Hg；p=0.019）、肺循环阻力（从 10.11.7降至 8.61.5 Wood units； p=0.0091）和肺血管阻力指数（从19.13.3 降至 16.43.1 Wood unitsm2；p=0.0078 ）显著降低，心输出量无明显增加（从4.70.3增至5.00.4 升/ 分钟） 。 此外， 从基线至3 个月时， 6-分钟步行距离显著增加（从28347增至39533 m ；p=0.018 ）。超声心动图结果显示，肺动脉加速时间显著增加（从基线时的6419 ms增至 3个月时的 8425 ms；p=0.0

17、32 ）；未在心功能方面观察到其他显著效应。1 例患者因出现短暂性视物模糊而在2 个月后停用西地那非；短暂性视物模糊在停药数小时内缓解。未观察到其他严重或慢性不良事件。21西地那非单一治疗在健康志愿者中的应用 缺氧性肺循环高压 在一项随机双盲研究中， Zhao等在10 例健康男性志愿者（年龄 18-27岁）中评价了西地那非对缺氧性肺循环高压的影响。患者在服用西地那非 100 mg或安慰剂 1小时后，吸入11%O230分钟。在基线时和缺氧30分钟后，采集血样和测定血流动力学参数，包括肺动脉压（通过Swan Ganz 导管测定）、体循环血压和心率。对安慰剂治疗患者进行缺氧处理后，血氧饱和度（通过脉

18、搏血氧计测定）从基线时的99%1% 降至 62%11.2%，导致平均肺动脉压增加56% （从 162.1 mm Hg增至 254.8 mm Hg）。相比之下，西地那非预治疗使血氧饱和度出现相似下降，从基线时的99%1% 降至 65%11.3%；平均肺动脉压增加程度减弱，但显著（从基线时的 162.1 mm Hg增至183.6 mm Hg；p0.01 ）。另外，给予安慰剂后的心率增加程度显著大于给予西地那非后（p 值未报告）。西地那非治疗后，缺氧情况下血浆环磷酸鸟苷水平显著升高（p0.05 ），但安慰剂治疗后，则非如此。22Revatio肺动脉高压临床研究 万艾可（枸橼酸西地那非）适用于治疗勃起

19、功能障碍。中国SFDA 未批准西地那非用于治疗肺动脉高压。辉瑞公司不建议或推荐使用西地那非治疗该病。在美国以及其它一些国家，作为肺动脉高压的口服治疗药物时，西地那非的另一商品名为Revatio。23已开展Created date：09/Nov/2010 了一些评价 Revatio（剂量范围：2080 mg 每日 3次）治疗肺动脉高压有效性的研究。以下是对这些研究的简要介绍。 临床数据 西地那非在肺动脉高压中的应用（ Sildenafil Use in Pulmonary Arterial HypERtension，SUPER-1）研究 在随机、双盲、安慰剂对照、多中心、 12周重要研究SUPE

20、R-1 研究中， Gali等评价了 Revatio（西地那非） 20、 40、 80 mg 口服 每日 3次治疗 278例肺动脉高压（定义为静息时平均肺动脉压25 mm Hg 并且肺毛细血管楔压 15mm Hg）患者的有效性和耐受性。大部分患者的功能分级为II-III 级。允许的既往治疗包括联用抗凝剂、地高辛、钙通道拮抗剂、利尿剂或 O2。不允许使用前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和精氨酸补充剂。排除波生坦治疗无效的患者。还排除左心室射血分数 45%或左室缩短分数 0.2的患者。23, 24 在278 例随机患者中， 277例患者接受至少 1个剂量的研究药物。患者随机接受西地那非 20 mg

21、（n=69）、 40 mg （n=67）或 80 mg （ n=71）每日 3次或安慰剂（ n=70）治疗 12周。完成12 周随机治疗的患者符合进入长期扩展研究的条件。在扩展研究期间，西地那非80 mg每日3 次组的剂量维持不变，其他西地那非剂量组将剂量增至80 mg每日3 次。基线患者特征在表10 中列出。患者患有特发性肺动脉高压（ 63%）、包括硬皮病在内的结缔组织疾病相关肺动脉高压（30% ）或手术修复左向右分流先天性心脏病后所致肺动脉高压（7% ）。 研究人群的平均年龄为49岁（范围=1881 岁； 25%男性和 75%女性） ，基线 6-分钟步行试验距离（6MWD ）为100450

22、m 。基线时，患者的 WHO功能分级主要为II（ 39%）和III （ 58%）级。23, 24表10. 基线患者特征23, 24 西地那非 特征 20 mg (N=69) 40 mg (N=67) 80 mg (N=71) 安慰剂 (N=70) 年龄, 平均数 标准差 岁 4714 5115 4815 4917 女性, N (%) 49 (71) 47 (70) 56 (79) 57 (81) WHO 功能分级, N (%) I/II 0/24 (35) 0/23 (34) 0/28 (39) 1 (1)/ 32 (46)III/ IV 40 (58)/ 5 (7) 44 (66)/ 0 4

23、2 (59)/ 1 (1) 34 (49)/ 3 (4)6 分钟步行试验距离 , meanSD m 34790 34577 33979 34479 心率, mean SD bpm 8212 7711 7911 8116 肺动脉压, mean SD mm Hg 5413 4913 5216 5616 心脏指数, mean SD L/min/m2 2.40.7 2.30.7 2.50.8 2.20.6 PVR, dynessec/cm5987464 869438 918601 1051512 RAP, meanSD mm Hg 85 96 95 94 RAP=右心房压. Created date：

24、09/Nov/2010 主要 疗效终点是从基线至第12周的运动能力改变（末剂后至少 4 小时，测定6- 分钟步行距离）。其他疗效指标包括平均肺动脉压、 Borg呼吸困难评分和WHO 肺动脉高压功能分级从基线至第 12周的改变，以及从随机化至病情恶化（定义为死亡、移植、因肺动脉高压住院、或开始肺动脉高压额外治疗，如静脉IV给予依前列醇或口服波生坦）的时间。同时进行体格检查和实验室检查，报告不良事件。23, 24意向治疗分析纳入 266例疗效数据可知的患者。在西地那非治疗 4周后，步行距离改善明显，并且改善效果在第8 周和第 12周仍得以维持。所有西地那非剂量组中经安慰剂校正的步行距离平均增加 4

25、550 m。这种增加与安慰剂组有显著差异，但在各西地那非剂量组间无明显差异，提示从 20mg每日 3次增加剂量并没有额外的临床收益。第12 周，西地那非 20 mg 、40 mg和80 mg组中经安慰剂校正的步行距离分别平均增加 45 m（99% CI ：21%70% ；p0.001）、46 m （99% CI ： 20%72%； p0.001）和 50 m（99% CI ： 23%77%； p0.001）。这种增加与安慰剂组有显著差异，但在各西地那非剂量组间无明显差异。23, 24该重要研究还在预定义的亚组人群中进行了有效性的评价，亚组分组依据包括基线步行距离、病因、功能分级、性别、年龄和次

26、要血流动力学参数的差异。23, 24 所有西地那非剂量组的 Borg呼吸困难评分从基线的改变与安慰剂组相比并无显著性差异。在治疗12 周后， WHO功能分级改善 1的患者比例在西地那非20mg组为28% ，西地那非40mg组36% ，西地那非 80mg组42% ，与安慰剂组(7%; 安慰剂对比 p 0.003)相比有显著增加。所有西地那非剂量组的患者血流动力学变量的平均变化与安慰剂组相比，平均肺动脉压和肺循环血管阻力均有统计学上的显著降低（表11）。这些影响和 6MWD的改善之间的关系尚不明确。没有证据表明西地那非 20mg每日 3次和试验的更高剂量的效果之间存在差异。23, 24表11. 血

27、流动力学变量从基线至第12 周的平均变化（95% CI ）23, 24西地那非 安慰剂 （n=65）血流动力学变量 20 mg （n=65） 40 mg （n=63） 80 mg （n=65） 平均肺动脉压，mm Hg -2.1（-4.3 0.0 ）* -2.6（-4.4 -0.9 ） -4.7（-6.7 -2.8 ） 0.6（-0.8 2.0 ）肺循环阻力，（dynessec/cm5） -122（-217 -27 ） -143（-218 -69 ） -261（-365 -157 ） 49（-54 153）心脏指数，L/min/m20.21（0.04 0.8） 0.24（0.05 0.42 ）

28、 0.37（0.20 0.55 ）| -0.02（-0.17 0.13） 右房压，mm Hg -0.8（-1.9 0.3 ） -1.1（-2.4 0.2 ） -1.0（-2.1 0.1 ） 0.3 （-0.9 1.5 ）心率，bpm -3.7（-5.9 -1.4 ） -3.3（-5.5 -1.0 ） -4.7（-7.3 -2.2 ） -1.3（-4.1 1.4 ）* 与安慰剂相比，p=0.04 。 与安慰剂相比，p=0.01。 与安慰剂相比，p0.001。 与安慰剂相比，p=0.03。 | 与安慰剂相比，p=0.001 。 与安慰剂相比，p=0.05。 临床恶化的时间和临床恶化的发生率在西地那

29、非组和安慰剂组之间没有显著差异（表Created date：09/Nov/2010 12） ；但是，探讨性分析显示安慰剂组中因肺动脉高压恶化而住院的患者显著多于西地那非组（p=0.02）。23, 24表12. 所有随机组中的临床恶化发生率23, 24事件 西地那非 20 mg（n=69） 40 mg（n=67） 80 mg（n=71） 安慰剂（n=70）临床恶化，数量（% ） 3（4 ） 2（3 ） 5（7 ） 7（10） 死亡 1（1 ） 0 2（3 ） 1（1 ） 因肺动脉高压住院 2 （3 ） 2（3 ） 2（3 ） 7（10） 开始前列环素治疗 0 0 0 1（1 ） 开始波生坦治疗

30、0 1（1 ） 2（3 ） 0 推荐剂量 20mg每日3次的西地那非治疗组患者的总体停药率较低（ 3%），与安慰剂组（3% ）相似。不良事件通常为短暂的，性质为轻到中度。 4名患者（治疗组非特异）由于不良事件（肾功能减低、下肢水肿、心律失常和头痛）而退出12 周研究。在实验室参数上未观察到有临床意义的显著改变。在治疗中有2 例严重不良事件：西地那非 20mg治疗组的 1名患者出现左心室功能紊乱，西地那非40mg 治疗组的 1名患者出现体位性低血压。 4名患者在治疗中死亡，死因被认为与试验药物无关（西地那非20mg 治疗组，N=1 ；西地那非 80mg治疗组， N=2 其中 1名出现在西地那非

31、40mg每日 3次剂量调整期间 ；安慰剂组， N=1）。随机治疗组报告的最常见的不良事件见表13 。23, 24表 13. 在任一随机组中发生 3%的最常见不良事件的发生率23, 24西地那非 不良事件 , N (%) 20 mg (N=69) 40 mg (N=67) 80 mg (N=71) 安慰剂 (N=70) 背痛 9 (13) 9 (13) 6 (8) 8 (11) 咳嗽 5 (7) 3 (4) 6 (8) 4 (6) 腹泻 6 (9) 8 (12) 7 (10) 4 (6) 消化不良 9 (13) 6 (9) 9 (13) 5 (7) 鼻衄 6 (9) 5 (7) 3 (4) 1

32、(1) 潮红 7 (10) 6 (9) 11 (15) 3 (4) 胃炎 2 (3) 2 (3) 3 (4) 0 头痛 32 (46) 28 (42) 35 (49) 27 (39) 流行性感冒 4 (6) 4 (6) 3 (4) 2 (3) 失眠 5 (7) 4 (6) 3 (4) 1 (1) 肢体痛 5 (7) 10 (15) 6 (8) 4 (6) 肌痛 5 (7) 4 (6) 10 (14) 3 (4) 发热 4 (6) 2 (3) 7 (10) 2 (3) 视觉障碍 0 3 (4) 5 (7) 0 作者认为西地那非能显著改善肺动脉高压患者的运动能力、WHO 功能分级和数项血流动力学变

33、量。23, 24Badesch等评价了在如上所述的SUPER-1 研究内患有结缔组织疾病相关肺动脉高压的84Created date：09/Nov/2010 名亚组患者中，口服西地那非20 、40 和80 mg 每日 3次的有效性和耐受性。评价患者的运动能力（以 6MWD判断）、血流动力学变量（mPAP 、 RAP、心输出量CO 和 PVR）、WHO功能分级的变化和耐受性。在基线时， 38%（34/84）的患者肺动脉高压WHO 功能分级II级，61%（ 51/84）的患者肺动脉高压 WHO功能分级 III级，1% （ 1/84）的患者肺动脉高压 WHO功能分级IV 级。对82 名患者进行了有效

34、性评价，结果见表 14。在 12周时，西地那非 20 mg和40mg每日3次与安慰剂相比可显著改善运动能力(p0.05) 。此外，西地那非 20 mg治疗与安慰剂相比可显著改善平均肺动脉压和肺循环阻力(p0.05) 。23, 24 表14.82名患者亚组从基线到12周的6分钟步行距离和血流动力学变量的平均变化 (95% CI) 23, 24西地那非 评价项目 20 mg (N=21) 40 mg (N=20) 80 mg (N=19) 安慰剂 (N=22) 6 分钟步行距离，米 42(20-64) * 36 (14-58) * 15 (-24 to 54) -13 (-36 to 10) mP

35、AP, mmHg -4.6(-8.7 to -0.6) * -2.8 (-5.4 to -0.1) -3.2 (-7.9 to 1.5) 1.4 (-0.8 to 3.6)PVR, dyness/cm5-243(-408 to -77) * -144 (-278 to -10) -156 (-267 to -46) -19 (-106 to 68)RAP, mmHg -0.7 (-2.3 to 0.9) 0.2 (-1.8 to 2.2) 0.03 (-1.9 to 2.0) 0.4 (-1.3 to 2.1)CO, L/min 0.8 (-0.02 to 1.5) 0.4 (-0.5 to

36、1.3) 0.2 (-0.4 to 0.8) 0.08 (-0.3 to 0.4)* p0.05 与安慰剂对比。 12周后，在西地那非治疗组中有29%到42%的患者可见到WHO功能分级改善 1，在安慰剂治疗组中该比例为5%。所有剂量的西地那非均耐受良好。作者得出结论口服西地那非 20 mg每日3 次可显著改善结缔组织疾病相关肺动脉高压患者的运动能力和数项血流动力学变量。23,24西地那非在肺动脉高压中的应用的长期扩展研究（Long-Term Extension of Sildenafil Use in Pulmonary Arterial HypERtension， SUPER-2） 在上述S

37、UPER 研究的277 例患者中（4 例死亡、8 例退出、6 例拒绝进入扩展研究），共有259 例进入历时3年的开放标记扩展研究。在这项国际多中心扩展研究中， Rubin等评价了口服西地那非治疗肺动脉高压的长期安全性和耐受性。在12周内西地那非剂量滴定至最高耐受剂量（ 20、 40或 80 mg 每日3 次）。患者持续服用西地那非，直至最后1 个入组患者完成3年开放标记治疗。入组时， 97%患者的 WHO功能分级为II或III 级。西地那非治疗的中位疗程是 1236天（范围： 11523天）。第 24周时，94% 患者（243例/259 例）的剂量滴定至 80 mg 每日3次， 3%患者（ 8

38、例/259例）服用40 mg 每日 3次， 2%患者（ 5例/259 例）服用 20 mg 每日3 次。24, 25第 1年结束时， 94%患者仍存活， 15例患者退出研究。 230例患者接受西地那非治疗至少12个月（中位数=589 天；范围=400844 天）；其中 8例患者接受前列腺素类药物或内皮素受体拮抗剂治疗，因此未被纳入疗效分析。对222 例患者进行有效性评价发现，12 周后和12 个月后， 6-分钟步行距离相较基线时分别平均增加48 m （95% CI ：4055）和 51 m（95% CI ：4160）。此外，服用西地那非患者的步行距离和功能分级状况稳定。24第 1年结束时， 2

39、.5%患者接受第2 种肺动脉高压治疗。在第2 年、第 3年和治疗结束时，分别有 8.7%、 20%和 27.8%的患者接受第2种肺动脉高压治疗。在扩展研究中， 82%（ 213例/259例）、 10%（27 例/259 例）和7% （19例/259 例）的患者服用的西地那非末次剂量分别是Created date：09/Nov/2010 2780 mg、40 mg和20 mg每日 3次。25与 SUPER研究基线时相比，第3 年时， 30%患者的功能分级改善， 31%患者的功能分级未改变。 65%患者完成 3年治疗。 Kaplan-Meier法估计的3年总生存率是 79%。第 3年时， 53例患

40、者死亡， 44例终止治疗（包括 5例进行肺移植的患者）。未观察到与西地那非 2080 mg每日3次长期治疗相关的显著安全性问题。治疗相关不良事件的严重程度多为轻至中度（ 16%头痛、10% 消化不良、 8%腹泻、7% 视物模糊）。进行的扩展性视觉安全试验结果证实无临床顾虑。作者认为西地那非的耐受性通常较好；在4年的观察期期间，患者的 6-分钟步行距离持续增加。26延缓临床恶化（PACES 研究组） PACES组研究是一项评价肺动脉高压患者在长期应用静脉依前列醇的基础上，加用口服西地那非效果的为期 16 周的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。所有患者接受背景的静脉依前列醇治疗(3-181

41、ng/kg/minute) ，加上安慰剂(N=131) 或者滴定至 80 mg tid的西地那非治疗(N=134) 。结果是测定 6MWD、血流动力学、临床恶化时间和 Borg呼吸困难。患者被诊断为肺动脉高压（特发性、家族性、抑制食欲剂使用或结缔组织病相关性、或者先天性手术修复后），均接受稳定剂量的慢性（ 3 月）依前列醇治疗至少 4 周。 肺动脉 高压临床恶化时间被定义为从随机化到第一次发生临床恶化事件 （死亡、肺移植、开始波生坦治疗，或者临床恶化需要依前列醇治疗的改变）的时间。Kaplan-Meier评价和分层的时序检验显示安慰剂治疗组的患者发生事件的可能性是西地那非治疗组的3倍， 西地那

42、非治疗组与安慰剂组相比可明显延缓临床恶化时间（p=0.0074）。发生临床恶化事件的患者数目在安慰剂治疗组为23名（17.6%），而在西地那非治疗组为8名（6.0%）。在西地那非治疗组的患者，相对于依前列醇，6MWD增加了28.8m (经安慰剂校正；95% CI，13.9 to 43.8 m) ，mPAP 减少了3.8 mm Hg （95%CI，5.6 to 2.1 mm Hg）。27在一项3年长期扩展研究（PACES扩展研究）中，依前列醇和西地那非联合治疗的患者Kaplan-Meier生存率为74%。27Created date：09/Nov/2010 参考文献 1. Simonneau G

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