1、中国和欧盟 GMP 对比1、 欧盟 GMP 与我国现行 GMP 在非无菌药品方面的不同要求在欧美国家，洁净级别是对无菌药品而言，因此欧盟 GMP 对非无菌药品类的管理相对宽松，无环境检测的强制规定，只是提到生产区的设计应有适当的气流，并可能达到 10 万级水平，需定期做环境检测。 我国现行 GMP 对非无菌药品规定了 10 万级和 30 万级两个级别，而新版 GMP 对非无菌药品 30 万级级别的要求可能将取消，全部按 10 万级标准设计，并作静态考核验收。 2、 欧盟 GMP 与我国现行 GMP 在无菌药品方面的不同要求2.1 欧盟 GMP 对洁净区的划分 欧盟标准分为 A 级、B 级、C
2、级、D 级。 A 级为高风险操作区，如 ：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配 连接操作 的区域。通常用层流操作 台 罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.360.54ms (指导值) 。 A 级相当于百级层流， 中国 GMP 无此级别规定。 B 级指无菌配制 (不经最终过滤) 和无菌灌装 A 级区所处的背景区域。 B 级相当于百级乱流，静态下相当于我国现在的百级区，动态下相当于我国现在的万级区。 C 级和 D 级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区，相当于我国的万级和十万级。 2.2 静态与动态验收标准 静态是指安装已经完成并已运
3、行，但没有操作人员在场的状态。动态是指生产设施按预定工艺模式运行并有规定数量的操作人员现场操做的状态。 我国 GMP 对空调系统采用静态标准进行验收，欧盟 GMP 是按动态标准进行验收，并且在生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15-20min 自净后，洁净区应能达到静态标准，检测时，灌装产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种是允许的。 2.3 欧盟标准要求应设送风故障报警系统，而我国标准中未作具体要求。 2.4 欧盟标准要求压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表。而我国 GMP 对压差计的安装要求是：空气洁净度等级不同的相邻房间之间或规定保持相对负压的
4、相邻房间之间的静压差是否符合规定，是否有指示压差的装置。 2.5 欧盟标准规定相邻不同洁净区的压差为 10-15 帕，我国标准规定为 5 帕。 2.6 欧盟标准规定注射用水在 70 度以上循环，我国标准规定为65 度以上循环。 2.7 按欧盟 GMP 标准设计时，纯化水、注射用水、无菌压缩空气和纯蒸汽等管道均应采用 316L 优质超低碳不锈钢。 2.8 欧盟标准规定除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器 ) 以外， 传送带不得穿越 A 级 ( 或 B 级 ) 区与低级别区的隔离墙。2.9 欧盟标准规定更衣问后段静态的级别应与其相应洁净区的级别相同，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室的第一阶段
5、。对无菌操作区及有毒( 菌 ) 操作区，更衣程序中应设有回更。而我国标准中没有回更要求。 2.10 无菌生产的 A、 B 级区内禁止设置水池和地漏，在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连， 洁净要求较低区域的地漏应设水封， 防止倒流。 2.11 A 级和 B 级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂，洁净区的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。 2.12 欧盟 GMP 共记载了热力灭菌、湿热灭菌、 干热灭菌、辐射灭菌、环氧已烷灭菌、非最终灭菌药品的除菌过滤，并明确对环氧已烷灭菌方法提出：只有在其他灭菌方法不能采用时方可采用本法。对辐射灭菌方法提出： 紫外光照射通常并不是一种可行的灭菌方法。2.13
6、 无菌操作的 A 级区必须设在 B 级背景下，对配制后不进行灭菌或除菌过滤的产品，其无菌原料、物料的处理及药液的配制均应在 B 级区内局部 A 级的条件下进行。对最终可灭菌的产品，当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品， 必须在 C 级区内局部 A 级灌装。2.14 与其它灭菌方法相比，采用除菌过滤的风险最大，因此建议在靠近灌装点位置安装第二只灭过菌的除菌过滤器再过滤一次。除菌过滤器应尽可能接近灌装点，尤其是大容量注射剂。 2.15 无菌灌装的小瓶在完成轧盖前还尚未形成完整的密封系统，因此应在 A 级下轧盖，但轧盖产生非活性微生物，因此轧盖
7、问应单独设置并应有适当排风，允许轧盖间在动态条件下达不到 A 级标准。2.16 无菌操作区为正压，但对产生污染、病原体暴露的操作，可在特殊负压区进行，该负压区四周应是一个正压的无菌区。 2.17 对尘埃粒子数测试和微生物最大允许数的要求我国与欧盟的 G MP 标准不同。33.小结( 1 ) 从宏观上说，我国现行的 GMP 主要注重静态控制，而欧盟GMP 着重于动静态控制相结合。 ( 2 ) 欧盟 GMP 对无菌药品生产采用了一些专业技术如隔离操作技术和吹灌封技术，而我国对此还未涉及。 ( 3 ) 欧盟新修订的 GMP 指南于 2008 年 7 月 1 日实施，其最大变化是将质量风险管理引入 G
8、MP 指南。质量风险管理是一个用于药品质量风险评估、控制、交流与审核的系统过程，具有前瞻性或回顾 性。该指南对质量风险管理新增加了一个附录( 附录 20) ，全面引用了 ICH Q9，该附录于 2008 年 3 月 1 日生效。欧盟在此次修订中，还对原指南附录 l 无菌药品制造中对洁净室的标准进行了修订，新的附录 1 将于 2009 年 3 月 1 日开始实施，但其中对 冻干瓶压盖的要求将于 2010 年 3 月 1 日开始实施。据悉，欧盟新 “GMP 指南”对修订原则阐述如下：制造许可的持有人必须制造确保适合预期用途符合上市许可要求的药品，不能由于安全性 、质量或有效性不足而将患者置于风险之
9、中。要可靠地达到这样的质量 目标，必须有一个综合设计和正确实施的系统， 要整合药品生产质量管理规范、 质量控制、 质量保证体系以及质量风险管理系统。业内专家指出，质量风险管理一向是我国制药企业的薄弱环节。针对业内有人表示 “ 我国新修订的 药品 G MP 认证检查评定标准已基本上接近欧盟 GMP 要求”的观点，有专家指出，因为欧盟在 “ GMP 指南”中引入质量风险管理是最新修订，国内 G MP 检查评定标准即使是参照了欧盟的 G MP 标准，也会在质量风险控制的要求上略有滞后；且欧盟 GMP 指南中的附录 20 也不过是欧盟制定出来的一个原则性的东西， 具体内容还会在 “ G MP指南”中有
10、所补充。 ( 4 ) GMP 认证的最终目的是对药品生产企业产品的质量认定。GMP认证通常分为体系认证和产品认证两个阶段。 完成体系认证只是GMP 认证的第一步，只有继续开展产品认证，才能完成对企业的产品质 量的最终评定。 我国目前对药品生产企业和车间 ( 剂型 )的 GMP 强制性认证，主要是对其质量保证体系的确认，属于管理体系认证范畴。到目前为止我国 GMP 认证只实施了体系的认证，药品生产企业还要进行 GMP 的产品认证。由于产品认证的对象、内容与体系认证有很大不同，特别是对无菌与非无菌制剂产品的生产，检查要求各不相同，因此不能简单地沿用体系认证时的检查标准和方法。美国食品药品管理局 (
11、 FDA)为产品认证制订了大量的检查指南，如对冻干制剂、无菌原料药、口服固体制剂、工艺用水、设备清洁验证、药品质量控制实验室等，都有针对性的检查指南。他们对国内和国外的制药企业采用同样的检查指南和方法进行检查，以确保药品质量的一致性。FDA 的经验值得我们学习，也可为我国接轨国际 GMP 检查作准备。 欧盟现场审计与我国 GMP 现场检查的差别1、程序不同 我国通常的做法是首先检查企业的周围环境、总体布局、仓储设施、物料的接受与质量控制、工艺用水、空调系统的使用、维护和管理；其次检查生产厂房的设施、设备，生产车间的生产管理与质量控制；最后检查有关文件和记录。实践中，经常会有文件的规定和记录与生
12、产现场不对应或实际操作与企业规定不符的情形，就会返回生产现场核对，进行重复检查。如果此类情形过多出现，既影响检查的连续性， 也给检查工作本身带来很多负担。 欧盟检查的通常的做法是，首先对整体厂房进行简短参观，然后检查管理件，生产现场和库房，最后检查验证和化验室及企业管理。 这样一来， 检查人员通过首次会议， 已经对受检企业有一个大概的了解。 再通过一个简短的参观巡视， 既加深了对受检企业的认识， 又可能在参观巡视中发现一些问题， 便于在随后的检查中与企业做进一步的交流。 最后在了解企业各项管理规定的基础上，带着问题到生产现场进行检查， 就现场的实际情况， 结合企业的管理规定与生产操作人员进行交
13、流， 使检查工作有的放矢。 2、重点不同 由于我国药品 GMP 认证现场检查主要侧重于厂房设施能否避免污染和交叉污染，设备等能否和产品生产相适应，经过培训的人员能否执行或落实相应的管理制度和操作规程，各项管理文件能否和生产质量管理协调一致。对于 GMP 的延伸或引申问题有所忽略，对深层次问题关注不够。在我国强制实施药品 GMP 认证的几年中，不论是管理者的认证检查水平，还是企业对于 GMP 的管理理念都有不同程度的提高，但有些工作还比较滞后。 比如，验证环节的欠缺就明显存在。 验证，做为 GMP 的重要组成部分， 尚未被认证检查的双方重视和掌握。企业为了符合认证要求，多以供应商提供的数据或模仿
14、某些指南的形式， 拼凑或编造出一套验证资料。而检查人员大多不会因与验证相关检查条款的缺陷而否定企业的整体认证结论。诸如此类的还有供应商审计、设备清洗、风险评估、偏差的防范处理等问题。这些怠于履行职责的行为，执必会阻碍认证水平的提高，影响对认证工作的严格要求。 而这些被我们忽略的问题， 恰恰是欧盟检察官在检查期间非常关注的，他们在各个检查环节的提问中，会反复了解验证方案的确立和实施，供应商审计情况，风险评估的具体做法，对偏差的防范以及出现偏差的处理等。 3、方式不同 如果说我国的检查方式是横向的话， 那么欧盟的检查则是纵向的。 如前所述，我国的 GMP 认证现场检查可以说是面面俱到， 覆盖面比较
15、广泛， 但是忽略了细节的检查。 例如， 检查员在仓储区检查，往往结合现场实际，抽出几个品种的管理情况，抽取某主料或辅料的有关信息以备生产管理检查所需。实际上，这种抽查手段，难免以偏概全，很难摸清企业的实际情况，也为企业弄虚作假提供了机会。 有的企业只在库存中存放有代表性的主料和辅料以备检查， 其他的物料或藏匿、或转移，若检查人员提及，就推说最近没有生产， 以前的物料已经使用完毕或已经处理，人为降低认证风险，营造认证假相。 同样，对生产管理的检查，也有脱节情形。 检查人员在生产现场无法看到完整的批生产记录， 很难说没有经过再加工。 这样一来， 检查人员无从了解生产的实际情况， 也就不能发现企业的
16、客观缺陷。 欧盟检察官通常首先了解该企业物料方面的管理规定及空白的批生产记录。在检查期间，从物料接收环节到成品销售环节，每一步都进行检查。 检查的项目包括记录的填写、偏差的处理、供应商的审计、风险的评估、SOP 的规定及执行情况、批放行的规定等。 比如， 某位检察官一次在车间的称量岗位，向工作人员询问了 17个问题，涉及设备的供应商审计，设备材质，设备安装的风险评估，自动化控制的验证，设备清洗，岗位操作的培训，物料管理，偏差处理，记录整理、归档等方面的内容。 实际上，通过物料在不同工序的流转，能检查到生产的每个细节，并且结合批生产记录、S0P等连带的管理文件一并检查。 总的来看，欧盟的审计工作更注重防患于未然，要求预料到各种可能发生的情况，尽量找出所有的隐患，做出规定或预案。当然，我国作为发展中国家， 设备技术和管理理念尚不完善， 还需要长时间的改进。通过国际间的这种交流和学习， 我们不仅要提高对于 GMP 概念的全面认识， 而且要把发达国家一些有益的东西补充到工作中去。
