1、伊达比星（艾诺宁）的临床应用,中山大学附属第二医院血液科 尹松梅,内容,艾诺宁产品介绍 艾诺宁在AML（ Non-APL）的临床应用 艾诺宁在APL的临床应用, 为适应症 为非适应症,艾诺宁 ：新一代蒽环类药物,Berman E, et al. Blood 1991; 77(8):1666-1674.,柔红霉素的蒽环结构4位的甲氧基移除， 使艾诺宁抗肿瘤活性和亲脂性增强。,艾诺宁：作用机制,艾诺宁为细胞周期非特异性的细胞毒药物 嵌入DNA双链的碱基间，断开DNA双螺旋结构，抑制DNA聚合酶和核酸合成，抑制DNA链的延伸、复制和转录 ，细胞死亡； 抑制DNA拓扑异构酶，促使DNA链断裂，使细胞停
2、留在细胞周期的G2期，DNA裂解，细胞凋亡。,药理学和药代动力学优势,抗肿瘤活性强，作用时间长 伊达比星和其代谢产物（伊达比星醇）有同样的抗肿瘤活性，两者抗瘤活性均强于柔红霉素1。 伊达比星醇有更长的半衰期，长达72小时3 ,在体内抗肿瘤作用时间长。 降低原发耐药导致的诱导治疗失败 体外试验表明：和DNR相比，耐药细胞对伊达比星显示较低程度的交叉耐药。 临床研究证明：伊达比星可以显著降低初治AML原发耐药的发生2。 可以透过血脑屏障，进入中枢神经系统 伊达比星醇可穿过血脑屏障4 ，治疗CNSL。,1、Ames MM, Spreafico F. Leukemia 1992;6 (Suppl 1)
3、 :70-75.2、Berman E, McBride M. Blood 1992;79:3267-3273 3、产品说明书; 4、Joel M et al. Cancer Research 1990; 50: 6525-6528,伊达比星及代谢产物均有抗肿瘤活性,Ames MM, Spreafico F. Leukemia 1992;6 (Suppl 1) :70-75.,Berman E, McBride M. Blood 1992;79:3267-3273.,CEM：淋巴细胞敏感细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株 HL-60：髓细胞敏感细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株
4、,伊达比星对多药耐药细胞作用,Berman E, McBride M. Blood 1992;79:3267-3273.,显著降低AML病人的原发耐的机率,Arcamone F, Cancer Research 1985;45:5995-5999.,代谢产物半衰期时间更长,CCSG研究显示，伊达比星静脉注射后18-30小时， 脑脊液中伊达比星与伊达比星活性代谢产物的药物检出率分别为9.5%和95.2%,Joel M et al. Cancer Research 1990; 50: 6525-6528,代谢产物可穿过血脑屏障,内容,艾诺宁产品介绍 艾诺宁在AML（ Non-APL）的临床应用 艾
5、诺宁在APL的临床应用,法国ALFA-9801研究,患者来源：1999年12月-2006年9月间入组的478例50-70岁的初发非M3的AML患者 (中位年龄60岁)，比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效,Pautas C, et al. J Clin Oncol 2010; 28(5):808-814.,伊达比星方案比大剂量柔红疗效更好,AML92研究化疗流程图（芬兰白血病研究组）,研究方案特点 诱导治疗和巩固治疗都使用伊达比星进行治疗 巩固治疗多次中大剂量的阿糖胞苷联合化疗 对327例非移植患者进行10年生存随访,Koistinen P, et al. Eur J Haem
6、atol 2007; 78(6):477-486.,*60岁初治患者,括号中为56岁患者的剂量,诱导治疗结果,Koistinen et al, EJH, 2007, 0902-4441,OS（1）,Koistinen et al, EJH, 2007, 0902-4441,未移植202例病人中位生存时间：2.2年 5年生存率：43，10年生存率：37%,OS （2）,Koistinen et al, EJH, 2007, 0902-4441,P=NS,5年生存率 10年生存率 60岁患者 45% 38% 60岁患者 39% 31%,Sweden研究是一个开放的、多中心、非随机对照的单臂前瞻性临
7、床研究，为同期瑞典进行的最大规模的AML临床研究 患者来源： 1997年1月2003年6月间入组的279例初发的非M3的AML患者，中位年龄51岁（1860岁）； 涉及瑞典的18家医院和4家骨髓移植中心；覆盖全国一半人口，约350万；入组患者占同期AML患者的77%。 研究目的：以标准IA方案诱导治疗AML，按危险分层进行大剂量Ara-C联合方案巩固及干细胞移植，长期随访疗效数据。,Sweden 研究,Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,Sweden研究,Wahlin A, et al. Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,C
8、R,伊达比星方案的总缓解率高达80%,Wahlin A, et al. Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107.,22,4年总生存率,伊达比星方案是高缓解率和高生存率的保障,不同年龄段、不同危险程度，伊达比星经多个国际临床验证，CR率均80%,多个国际多中心临床研究证实标准剂量的伊达比星CR率 80%,小结AML（Non-APL）,伊达比星全程治疗AML缓解率高、生存率高 药物作用机制证实，伊达比星是更具优势的蒽环类药物； 伊达比星全程治疗AMLCR率可达82%，5年OS 43%，10年OS可达37%； 相对于柔红霉素，伊达比星的累积心脏毒性风险低； NCCN指南和
9、急性髓系白血病中国诊疗指南推荐：伊达比星用于AML一线治疗。,艾诺宁定位：AML全程治疗的关键药物,诱导治疗首选艾诺宁足剂量一个疗程 巩固治疗至少再使用艾诺宁足剂量一个疗程 维持治疗（第五疗程）建议使用艾诺宁足剂量一个疗程,内容,艾诺宁产品介绍 艾诺宁在AML（ Non-APL）的临床应用 艾诺宁在APL的临床应用,艾诺宁全反式维甲酸(ATRA) APL(M3)的最佳治疗,APL的临床特征, 早幼粒细胞浆内充满异常颗粒 常伴有出血倾向，发生率达72%94%，严重者出现 DIC； 90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q12） 改变； 对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在细胞毒药物
10、化疗时，约有10%20%患者死于出血； 维A酸诱导APL细胞分化，砷剂诱导细胞凋亡； 持续缓解时间较长，是可治愈的恶性疾病。,2000年以“诱导分化+伊达比星”研究结论成为国际 公认的个体化分层治疗的标准,PETHEMA协作组(LPA 96)和GIMEMA协作组(AIDA 0493)联合研究显示：初始白细胞和血小板计数不同的患者，生存数据存在显著差异。 自2000年联合研究结果公布后，后续LPA99/2005和AIDA2000研究，以APL2000等所有研究均依据此标准进行分层治疗。并成为NCCN指南的分层标准,Sanz MA, et al. Blood 2000; 96:1247-1253.
11、 NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2011.,为什么要按危险度分层治疗,LPA 96 PFS,EFS according to presenting WBC count,高WBC患者复发率高,LPA 96_Blood_1999,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,依据什么标准进行分层治疗,LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较,LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA）
12、LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，加大了伊达比星用药剂量62.5% MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明设计方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。,Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访,LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较,LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .02及 0.03）,Blood.2004;1
13、03:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访,加大IDA剂量后，3年累积复发率降低50%,通过增加伊达比星剂量，中高危患者复发率下降50% 全体患者复发率下降47%,Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访,LPA 99研究高危患者5年复发率仍高！,不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P.0001。,如何进一步降低高危组复发率？如何优化中低危治疗方案？,Blood.2008;112:3130 LPA
14、99 5年随访,分层巩固的持续优化-从LPA 96、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危险分层治疗的基础上： 1、所有巩固治疗均使用ATRA 2、高危加用中剂量Ara-C 3、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%以减轻化疗负担,Blood.2010;115:5137 LPA2005,LPA 2005研究结果,高危组:增加中剂量Ara-C后，CIR显著降低 P=0.03中低危组:降低MTN剂量后，疗效没有降低。LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异,Blood.2010;115:5137 LPA2005,增加中剂量Ara-C，高危组患者4年复发率再次下降近50%,Blood.2010;115:5137 LPA2005,中国诊疗指南推荐APL诱导和巩固治疗 全程使用伊达比星,定位：艾诺宁-全反式维甲酸(ATRA) 治疗APL(M3)的最佳伙伴,诱导治疗首选艾诺宁1个疗程 巩固治疗使用艾诺宁2个疗程,小结APL,伊达比星联合ATRA是APL个体化分层治疗的基石 伊达比星联合诱导分化：高危患者复发率降低近50%； 相对于柔红霉素，伊达比星累积心脏毒性风险更低； 国内外权威诊疗指南推荐，伊达比星作为APL诱导加巩固的全程治疗用药。,谢谢！,
