1、生物药剂学与药物动力学复习题生物药剂学:是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。生物药剂学分类系统:根据药物的溶解度和膜渗透性，将药物分成溶解度大渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。Theruleoffive(五规则)这些参数为:分子量大于500;氢键给体数大于5个;氢键受体数大于10;计算得到的logP值大于5.0。药物的吸收:指药物从给药部位进入体循环的过程。药物的分布:药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称
2、为。表观分布容积:假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药物动力学的一个重要参数。血脑屏障:主要由脑毛细血管的内皮细胞通过紧密连接形成，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。毛细血管基膜外被一层神经胶质细胞包围，神经胶质细胞富有髓磷脂(脑磷脂)，其主要成分是脂质。所谓的EPR效应:在一些病理情况下，机体血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布。如肿瘤组织由于快速生长的需求，血管生成很快，导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，因而纳米微粒能穿透肿瘤
3、的毛细血管的“缝隙“进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积，这就是，又称增强渗透和滞留效应。药物代谢:药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是。排泄:指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称药物消除。血浆清除率:指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清楚了某物质的血浆容积就称为该物质的。肠肝循环:指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。双峰现象:某些药物因肠肝循环可
4、出现第二个血药浓度高峰，被称为。首过效应:在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“。肝提取率:指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，肝提取率介于01之间。绝对生物利用度:是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。药物治疗指数:是指最低中毒浓度(MTC)与产生治疗效应的最小有效血药浓度(MEC)的比值。平均滞留时间:即一阶矩，可用下式定义:其中，表观分布容积:是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，用“V“表示。它可以设想为体内的药物暗血浆浓度分布时，所需要体液的理
5、论容积。清除率:是单位时间从体内清楚的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。生物利用度:指制剂中药物被吸收进入体循环的速度和程度。它是衡量制剂疗效差异的重要指标，是新药开发与研究的基本内容。隔室模型:是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室。它是从实际数据中归纳出来的，从动力学上把机体分为几个药物“储存库“。只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个房室。群体药物动力学:是利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药物动力学方法。负荷剂量:在临床用药实践中，为尽快达到有效治疗目的，通常第1次给
6、予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围。这个首次给予的较大剂量称为生物等效性:指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无法统计差异。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。胆固醇的功能是提高脂质分子层的稳定性，调节双分子流动性，降低水溶性物质的渗透性。人的体液是有细胞内液、细胞外液和血浆三部分组成。药物-蛋白质结合中起主要作用的是:白蛋白。肾的基本解剖单位是肾单位。肾单位由肾小球、近曲肾小管、髓袢和远曲小管及集合管。直肠药物吸收的主要
7、途径:一条是通过直肠上静脉，经门静脉至肝脏;另一条是通过直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环。最佳给药距离:栓剂距肛门口2cm肺部给药的吸收特点:巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。生物利用度的研究方法主要有血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法等。评价药物制剂生物等效性时，评价AUC、Cmax是否等效可采用双单侧t检验和置信区间分析的方法，Tmax可采用Wilcoxon检验。临床给药方案的调整主要是调整给药间隔和给药剂量，对于治疗窗很窄的药物，临床多采用静脉滴注的给药方案，以减少血药浓度的
8、波动性。在统计距中,VSS可以定义为MRT和Cl的乘积;静脉滴注的MRT与静脉注射的MRT之间的关系为MRTinf=MRTiv+T/2。药物产生非线性动力学的原因主要与酶和载体的容量限制有关，非线性药动学可用米氏方程来表示，其中Km的含义是消除速度为最大理论速度一半时的药物浓度。生物药剂学研究的剂型因素主要包括:药物的某些化学性质:如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式，药物的化学稳定性等。药物的某些物理性质:如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速度等。药物的剂型及用药方法。制剂处方中所用的辅料的性质与用量。处方中药物的配伍及相互作用。制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。
9、生物膜的性质:膜的流动性，膜结构的不对称性，膜的结构的半透性。被动转运的特点是:药物从高浓度侧向低浓度的顺浓度梯度转运;不需要载体，膜对药物无特殊选择性;不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响;不存在转运饱和现象和同类竞争抑制现象。主动转运的特点有:逆浓度梯度转运;需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供;需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性;主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较低时，载体的量及活性相对较高，药物转运速度快，当药物浓度较高时，载体趋于饱和，药物转运速度减慢，甚至转运饱和;结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物
10、竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收;受代谢抑制剂的影响;有结构特异性和部位特异性。鼻黏膜给药的优点:血流丰富，吸收快;避开肝首过效应，胃肠道作用;可与静脉注射相媲美;给药方便。影响鼻黏膜吸收的剂型因素:药物脂溶性和解离度;药物的相对分子质量和粒度大小;吸收促进剂;蛋白与多肽类药物的吸收为什么需要研究药物的分布?组织分布于药效:药物体内分布和药效密切相关，药物分布达到作用部位的速度越快，奇效就越越快，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。在靶部位的有效药物浓度主要与受体结合有关。组织分布与化学结构:药物的化学结构和其体内分布密切相关。化学结构类似的药物往往由于某些功能基团略有变化，可
11、导致脂溶性、空间立体构型以及受体亲和力的变化，最终使药物在体内的分布发生明显改变。药物的体内分布与蓄积:当长期连续用药时，在体内的某些组织中的药物浓度有逐渐升高，这种现象称为蓄积。临床上有时有目的地利用药物的蓄积现象，使体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。药物与蛋白结合对药效的影响:药物与血浆蛋白结合成为结合型药物，暂时失去药理活性，并“储存“于血液中，起到药库的作用。对于药物作用及其维持时间长短有重要意义，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。药物代谢的临床意义:代谢使药物失去活性;代谢使药物活性降低;代谢使药物活性增强;代谢使药理作用激活;代谢产生毒性代谢物。提高药物脑内分布
12、的方法颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑。对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性。使用PACA、PLA、PLGA等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，提高药物的脑内分布。利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，载体转运同样受到化合物结构的限制，通常药物结构必须和载体的底物非常相似才有效。通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。根据物理化学原理的微粒给药系统设计:磁性微粒的设计;热敏微粒的设计;pH敏感性微粒的设计。药物代谢所设计的化学反应通常可分为两大类:第一相反应:包括氧化、还原和水解三种，通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团
13、。第二相反应:即结合反应，通常是药物或第一相反应生产的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。影响药物代谢的因素:给药途径对药物代谢的影响;给药剂量和剂型对药物代谢的影响;药物的光学异构特性对药物代谢的影响;酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响;生理因素对药物代谢的影响。药物的肾排泄:肾小球滤过;肾小管重吸收;肾小管主动分泌;肾清除率。影响肾小球滤过的因素:滤过膜的有效面积和通透性在某些病理情况下，滤过膜上带负电荷的糖蛋白减少或消失，滤过膜的通透性增加，尿中可出现蛋白质，即蛋白尿。甚至出现血细胞，即血尿。若某些炎症使滤过膜有效面积减少，则出现少尿。有效滤过压的变化肾小球毛细血管血压
14、主要取决于全身动脉血压的高低和出、入球小动脉的口径。若动脉血压在10.7-24.0kPa(80-180mmHg)范围内变动时，通过肾血流量自身调节，肾小球毛细血管压变化不大，有效滤过压变化也不大;但当超出自身调节范围，如大出血性休克，全身动脉血压低于10.7kPa时，有效滤过压降低，可出现少尿或无尿。血浆胶体渗透压当静脉内大量输入晶体物质液体，可稀释血液，特别是相对的使胶体渗透压下降;则均可使有效滤过压增加，使肾小球滤过率增加，尿量增加。囊内压一般情况下变化不大。但当肿瘤或结石，压迫或引起尿路阻塞时，囊内压升高，使有效滤过压降低，尿量减少。肾小球血浆流量此因素主要靠入肾的小动脉和微动脉的舒缩来
15、调节血浆流量。小动脉的舒缩主要靠神经调节。交感神经兴奋时，肾小动脉收缩，口径缩小，血浆流量减少，滤过作用减弱，尿量减少。尿量对药物重吸收的影响:尿量增加时，药物在尿液中的浓度下降，重吸收减少;尿量减少时，药物浓度增大，重吸收量也增多。在大量失血或出汗的情况下，对尿量的影响?若大量出汗时，因水份丢失多，而使血浆晶体渗透压升高，可使晶体渗透压感受器兴奋;若大量失血，可使血容量下降，容量感受器抑制。这两种刺激均可使下丘脑、神经垂体兴奋，反射性的引起ADH合成、释放增多，远曲小管、集合管对水的通透性和重吸收增加，引起尿量减少。请用统计矩原理设计一实验评价口服溶液剂和口服片剂对药物吸收有何不同。采用双周
16、期的交叉试验设计。将同一组受试者采取交叉给药的方案。在第一周期受试者空腹给予某一药物的片剂，在一定时间点取血并测定血药浓度，求得片剂给药后的AUMC和AUC，进一步计算片剂给药后的MRT。在第二周期受试者给予某一药物的溶液剂，在一定时间点取血并测定血药浓度，求得溶液剂给药的AUMC和AUC，进一步计算溶液剂给药后的MRT。采用下式就可以评价口服溶液剂和口服片剂对药物的吸收的影响。MDT=MAT片-MAT溶液=(MRT片-MRTiv)-(MRT溶液-MRTiv)=MRT片-MRT溶液判定隔室模型有哪些方法?采用以下判据综合判断。一般先以lgC对t作图进行初步判断，如静脉注射给药后，lgC-t图形
17、为一直线，则可能是单室模型;如不是直线，则可能属于多室模型。选择残差平方和(SUM)与权重残差平方和(Re)最小的模型。选择拟合度(r2)较大的模型。选择AIC判据较小的模型。F检验，若F计算值大于F界值，则说明模型2优于模型1。为什么对于非线性动力学的药物，临床剂量调整时必须密切监测血药浓度?试用公式证说明。米氏消除方程:-dC/dt=VmC/(km+C)，整理以后得:Cdt=-(km+C)/VmdC将上式从t=0到t=间积分，t=0时，C=C0，t=时，C=0，0Cdt=-0C0km/VmdC-0C0C/VmdC=km/VmC|0C0-C2/2Vm|0C0AUC=0Cdt=km/Vm-0-
18、(-C0)-1/Vm0-C02/2=kmC0/Vm+C02/2Vm=C0/Vm(km+C0/2)当kmC0/2时:AUC=km/VmC0=km/VmX0/V=X0/kV。此时计算公式的形式与线性动力学一样，且AUC与X0成正比。在一般情况下，由AUC=C0(km+C0/2)/Vm，当C0增加一倍，即C02=2C01时，AUC2/AUC1=C02(km+C02/2)/Vm/C01(km+C01/2)/Vm=2(km+C02/2)/(km+C01/2)，(km+C02/2)(km+C01/2)，AUC22AUC1，即C0增加一倍时，AUC的增加不止一倍。而当C0/2km时:AUC=C02/2Vm=X02/2VmV。即AUC与剂量的平方成正比，所以剂量稍有增加，AUC就有明显增大。因此对于非线性消除药物，剂量的增加必须慎重。试述口服给药二室模型药物的血药浓度-时间曲线的特征。血药浓度-时间曲线图分为三个时相:吸收相，给药后药物浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程;分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，药物浓度下降较快;消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度逐渐地衰减。记录激动时刻，赢取超级大奖!点击链接，和我一起参加“2010:我的世界杯Blog日志“活动!
