1、河南大学硕士学位论文碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究姓名：张应申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：李钦；徐怡庄201206摘要慢性肾功能衰竭(简称CRF)是目前公共普遍的一个健康问题，终末期肾功能衰竭病人的。肾脏不能正常的排泄掉体内多余的磷酸盐，从而引起了血液中磷酸盐含量的升高，导致病人患上高磷酸盐血症。它不但是引起体内钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D代谢障碍和肾性骨病的重要原因，并且和许多严重的心血管类并发症密切相关。已有文献报道，在终末期肾衰患者中，持续的钙磷乘积升高和高磷血症与病人的死亡率呈正比关系，所以控制患者的血磷水平，防治各种并发症，对改善终末期肾衰患
2、者的生活质量和降低死亡率具有重要意义。目前临床上对高磷酸盐血症的治疗主要分为饮食控制、血液透析和服用磷酸盐结合剂三大类。首先，低蛋白的饮食虽然可以降低患者血液中的磷酸盐水平，但同时也会增加患者营养不良的危险。其次，一般的血液透析也难以清除足够的磷，因此绝大部分的高磷血症患者需要通过服用磷酸盐结合剂来达到降低血磷的效果。磷酸盐结合剂主要分为传统的含铝、含钙类磷结合剂和非铝、非钙类磷结合剂两大类。但是长期服用铝盐结合剂会使铝在体内蓄积，导致铝中毒，损伤中枢神经系统、骨骼等，故仅用于短期治疗和顽固性高磷血症；而含钙类的磷结合剂可导致高血钙症，增加了心脏和血管钙化的几率，因此传统的磷酸盐结合剂并非治疗
3、高磷血症的理想药物。碳酸镧：分子式La2(C03)3，商品名为Fosrenol，是近些年来才发现的一种具有高效的磷结合能力的新型抗高磷酸盐血症药物。它具有结合磷酸盐的速度快、量大、胃肠道几乎无吸收、体内组织中的的积聚量低、耐受性好等优点。碳酸镧作为磷结合剂用于终末期。肾衰患者高磷血症的治疗已经获得了美国FDA的批准，并且于2006年1月在美国上市。碳酸镧能在胃肠道内与食物中的磷酸盐结合，形成更难溶解的磷酸镧复合物，这种复合物无法穿过肠壁进入到人体的血液中，最终只能被排出，从而降低了血液中的磷酸盐含量。据有关资数据统计，目前我国每年的肾透析治疗患者多达100万人，并且随着心血管疾病的增加，还在以
4、每年8的比例不断上升，其中80以上的患者患有高磷血症，即使严格饮食也难以避免。目前，碳酸镧都是国外公司生产的，对于中国患者来说，价格昂贵且难以购买，因此研发具有我国自主知识产权的碳酸镧药物就显得十分重要。从现有文献和专利上看，已经有关于碳酸镧制备方法的报导，如尿素回流法、碳酸氢铵沉淀法、碳酸钠与氯化镧反应法等。但这些制备方法研究的都不够深入，因为镧离子La3+是硬路易斯酸，有很强的与氢氧根结合的能力，我们在制备碳酸镧时如果不注意控制反应条件，会很容易生成碱式碳酸镧La(OH)C03，而美国FDA从未批准碱式碳酸镧用于高磷酸盐血症的治疗。为了高磷酸盐血症病人的健康和安全，我们需要探索出一条在制备
5、碳酸镧的过程中避免生成碱式碳酸镧的可靠方法。本文提出了一种使用碳酸氢钠与氯化镧反应，先快加后慢加碳酸氢钠，全程监控溶液pH值来制备碳酸镧的新方法。首先进行了工艺路线的优化，分别考察了碳酸氢钠滴加速度、碳酸氢钠起始加液量、产物洗涤次数、不同干燥温度及时间对碳酸镧样品所含结晶水数的影响，确定了一条制备碳酸镧的最佳工艺路线。同时对碳酸镧样品和碱式碳酸镧样品进行一系列的表征分析，如红外光谱、X射线衍射、扫描电镜、热重分析、元素分析和EDTA滴定，找出了碳酸镧与碱式碳酸镧的区别，并提出了将红外光谱和样品中的碳镧元素摩尔比作为鉴别碳酸镧中是否夹杂有碱式碳酸镧的判据。最后我们进行了碳酸镧的磷结合能力评价，分
6、别考察了不同pH值和不同结晶水数对碳酸镧样品磷结合能力的影响，找出了具有最佳磷结合能力的结晶水数。关键词：碳酸镧，高磷酸盐血症，碱式碳酸镧，pH值， FT-IR，XRDAB STRACTThe endstage renal failure is a widespread public health problem around the worldThe patientSkidneys can not excrete the bodyS phosphate properlyConsequently,the patients often suffer fromhyperphosphatemia(p
7、hosphate levels in blood is increased)Hyperphosphatemia may lead tO a series ofproblems such鼬hyperthyroidism，renal osteodystrophy,etcIn addition，hyperphosphatemia is closelyrelated tO many serious cardiovascular complicationsDiet control and dialysis is difficult tO reduce thephosphate levels back t
8、O normal rangeThus，patients usually have to use oral phosphate bindersHyperphosphatemia Was used to be treated by using aluminiumbased and calcium-basedphosphatebinding agentsHowever,the aluminium-b白sed and calciumbased phosphatebinding agentsresult in aluminum toxicity and hypercalcemia ifthey are
9、used in a long periodLanthanum carbonate is a new phosphate binder with high-efficiency and insignificant sideeffectLanthanum carbonate as a phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in end stagerenal failure patients has received FDA approval in the United States，and came into the mar
10、ket in January2006Lanthanum carbonate combine with dietary phosphate in the stomach and intestines，and formlanthanum phosphate complexes which more difficult to dissolveThis complex carl not pass through theintestinal wall into the bodyS blood and ultimately only be discharged，thereby Can reduce the
11、 phosphatecontent in the bloodWe propose a new method to prepare La2(C03)3。8H20 via a reaction between NaHC03 andLaCl3 in aqueous solutionTo reduce the risk of producing La(OH)C03，the reaction is carried at low pHenvironmentsTo achieve this，the nucleation of La2(C03)38H20 Was promoted SO that acid-b
12、aseneutralization reaction and precipitation reaction occur simultaneously and the reaction can be performed atlower pH environmentThe obtained La2(C03)3。8H20 was characterized by FT-IR，XRD，elementalanalysis，complexometric titrationBased on the investigation，we proposed 811 FT-IR spectroscopiccriter
13、ion and the sample of CLa to judge whether La(OH)C03 co-exists with La2(C03)38H20 or notWe also investigated the binding ability of lanthanum carbonate on the phosphorus atomWeprepare La2(C03)3 nanosheet with different crystalline water and investigate the influence of different pHvalues and differe
14、nt number of crystal water on the phosphorus-binding ability of lanthanumcarbonateFinally we find out the number of water of crystallization of lanthanum carbonate withhigh-efficiency phosphorus binding capacityKEY WORDS：lanthanum carbonate，hyperphosphataemia,pH value，FTIR，XRD第一章绪论11高磷血症的危害111高磷血症的定
15、义第一章 绪论磷是构成人体的基本物质之一，也是人体最丰富的元素之一。正常人体内85的磷分布在骨骼，参与骨骼及牙齿的形成：l 49存在细胞内，是组成蛋白质、脂肪和细胞膜的重要成分，也是组成核酸、三磷酸腺苷、磷酸肌酸等高能磷酸盐复合物的基本物质；仅有极少量(约003)的磷存在于血浆中。其中血浆中10的磷与蛋白质结合，55为游离状态，35形成钙、钠、镁等复合物。血液中游离的磷酸盐构成THP042“H2P04缓冲体系，它在维持体液的酸碱平衡中发挥着重要的作用。血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷，正常成人血磷浓度应该为097-162mmolL，当血液中的磷酸盐含量超过162mmolL时，就出现了高磷血症。
16、112高磷血症的产生机理正常成人每日摄取磷的量约为l18mg，主要是由小肠上段吸收。食物中磷的吸收率可达6000-70，低磷膳食时可高达90。如果食物中的钙、铁、镁、铝等金属离子过多，会与无机磷酸盐结合形成不溶性磷酸盐而影响人体对磷的吸收。血浆中的磷经过肾脏由肾小球滤出，滤出的磷约90再被肾小管重吸收，剩余的10由尿液排出体外。这部分经肾脏由尿排出体外的磷占人体每同排磷量的70，其余的30经粪便排出。体内磷的代谢平衡是由降钙素(Calcitonin，CT)、l，25二羟基维生素D3(1,25(0H)2D3)和甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)来调节和维持的。I碳酸镧
17、的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究降钙素的主要作用是抑制肾小管对磷的重吸收：1,25-羟基维生素D3是甲状旁腺激素基因的转录抑制因子，它是由维生素D3在肝脏中被l-Q羟化酶转化而来的，主要作用是促进小肠和肾小管对磷的吸收以及肠道对钙的吸收；而甲状旁腺激素主要负责抑制肾小管对磷的重吸收，促进骨骼释放磷和钙以维持钙磷平衡。它们之间紧密联系，以反馈调节的方式来维持人体正常的钙、磷代谢动态平衡【l】。慢性肾功能衰竭(Chronic Renal Failure，CI强)早期时，由于肾功能的减退，肾脏的总排磷量减少，导致血磷浓度轻微的升高。高血磷会减弱1-a羟化酶的活性，进而降低血浆中1,25-“羟基
18、维生素D3的水平，从而引起血钙浓度的降低。低血钙会刺激甲状旁腺激素的分泌，一方面可以增强1a羟化酶的活性使l，25-羟基维生素D3的产生增加，另一方面还可以抑制肾小管对磷的重吸收，促进肾脏对磷的排泄，降低血浆中的磷浓度。人体通过这些自身的反馈调节，可以使血磷浓度在一定时期维持在正常范围内。当肾功能进一步下降时，有效的肾单位继续减少，甲状旁腺激素及1，25-羟基维生素D3的调节也无法维持肾脏对磷的正常排泄，导致磷开始在体内蓄积，从而出现高磷血症。113高磷血症的危害高磷血症是终末期肾功能衰竭(End Stage Renal Disease，ESRD)的常见并发症，可见于80以上的终末期肾病患者。
19、由于患者的肾功能逐渐下降，导致血磷的排泄也逐渐减少，体内的钙磷代谢出现紊乱，引起了一系列严重的并发症，如继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathy,SPTH)、肾性骨营养不良(以前称为肾性骨病)、维生素D代谢障碍等，并且与心瓣膜钙化、血管钙化、心肌钙化以及冠状动脉病变等心血管类疾病的发病率和死亡率密切相关121。已有文献报道，在终末期肾衰患者中，持续的钙磷乘积升高和高磷血症与病人的死亡率呈正比关系【3】。所以控制患者的血磷水平，防治各种并发症，对改善终末期肾衰患者的生活质量和降低死亡率具有重要意义。2第一章绪论1131高磷血症与继发性甲状旁腺功能亢进肾衰末期，肾脏的排
20、磷量显著减少，导致体内血磷浓度升高，高血磷通过减弱1-a羟化酶的活性使血浆中1，25二羟基维生素D3的水平降低，导致肠道吸收的钙量减少，引起血钙浓度降低。细胞外的Ca2+是调节甲状旁腺激素分泌的最重要因素，ca2+浓度的降低可在数分钟内刺激甲状旁腺细胞分泌泡释放甲状旁腺激素，同时抑制其降解，持续的低血钙还能进一步促进甲状旁腺细胞合成与释放甲状旁腺激素。当体内的甲状旁腺激素过高时就会导致继发性甲状旁腺功能亢进。此外，高血磷也可通过以下两种途径直接诱发继发性甲状旁腺功能亢进症：刺激胞浆中结合到PTHMRNA3-UTR末端的AUF1蛋白活性，促进PTHmRNA基因的表达。体外实验可观察到，用高磷培养
21、液培养的甲状旁腺细胞分泌的甲状旁腺激素是低磷培养液的6倍以上。刺激甲状旁腺细胞的增殖14J。因此，高磷血症是导致肾衰病人患上继发性甲状旁腺功能亢进症的罪魁祸首15】，而反过来继发性甲状旁腺功能亢进又会加速骨盐的溶解释放更多的磷，从而加重高血磷、低血钙和活性维生素D3的缺乏，如此反复形成钙磷代谢紊乱的恶性循环。1132高磷血症与肾性骨影响不良肾性骨营养不良分为甲状旁腺功能亢进性骨病、骨软化、骨再生不良和混合性骨病等几种类型，几乎100的透析患者均有此类疾病，其发生都与高磷血症有密切关系【6】：血磷升高会引起继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素会促进骨的吸收和形成，引起以骨吸收增加为基础的伴骨痛和
22、骨折等高转化骨病；血磷升高会抑制活性维生素D3的合成，阻止维生素D3对骨的协同作用，抑制甲状旁腺激素，导致血钙浓度降低，而低血钙会引起骨质疏松和软骨病。同时维生素D3的缺乏也会使铝性骨病的易感率升高，导致铝沉积于矿化骨和骨组织的交界面，阻止了骨的行成与矿化17】；肾衰末期时，由于体内钙磷代谢紊乱常常会发生代谢性酸中毒，而代谢性酸中毒会导致骨盐溶解，干扰1,25(0H)2D3的合成，引起肾性佝偻病和骨软化症：3碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究1133高磷血症与心血管类疾病近年来大量实验证明，血磷升高会导致心血管钙化(包括血管内膜和中层的钙化以及心脏钙化)，它是引起终末期肾功能衰竭患者
23、心血管类疾病发生和发展的独立危险因素，并且是这部分患者死亡率增高的主要原因。心血管钙化除了会引起骨折等骨骼方面的疾病外，更主要是造成心血管系统的损害。据流行病学调查显示，终末期肾衰透析患者约有60患有不用程度的心血管类疾病，其发病率是同性别、同年龄普通人的10-20倍，并且有50的透析患者死于心血管类并发症【引。Block等人【9】分析了6407例血液透析患者的资料后指出，随着血磷浓度的升高，死亡的风险性也在增加。当患者血磷浓度大于255mmolL时，其死亡风险性比血磷浓度在142177mmolL的患者增加39，同时钙磷乘积大于72 m92dL2的患者与钙磷乘积在4352 m92dL2的患者相
24、比，死亡的风险性也增加34。这些数据都说明心血管类疾病是制约终末期肾衰患者生存率和生活质量的重要因素。：血磷升高会增加血清中的矿物质浓度，引起矿物质的代谢紊乱，降低溶解态矿物质的调节能力，使其沉积的阈值降低，从而在心血管和软组织处形成沉淀。：血磷浓度升高会通过钠磷协同转运因子(NaPiIII)的作用，引起细胞内磷浓度升高，促使血管平滑肌细胞转化为类成骨样细胞，同时直接诱导骨桥接素和碱性磷酸酶表达骨桥蛋白和I型胶原蛋白等具有调节血管钙化能力的相关蛋白I姗，促进血管钙化。此外，高血磷还可以直接诱导血管中层平滑肌细胞的凋亡，导致血管壁的钙化【II】。当血磷浓度大于210 mmolL时，肾衰病人猝死的
25、危险性就会升高27，冠心病的死亡率也会增加56112】，而且血磷浓度每升高O03 mmolL，急性心肌梗死的发病率就会增加3503】。：血磷浓度升高使钙磷乘积升高。当钙磷乘积大于40m92dLz时， 过量的钙与磷会形成不溶性的磷酸钙和其它钙盐，导致其沉积在以大血管为主的骨外软组织中。钙磷乘积每增加10 m92dL2，猝死的危险性就会升高1 1t14】。Raggi等【15】对205例血液透析患者进行检测，发现他们冠状动脉的钙化率竟然高达第一章绪论83。在钙化度为400-1000的患者中，冠状动脉粥样硬化的发病率约为5000,-60，而当钙化度大于1000时，冠状动脉粥样硬化的发病率达到了8000
26、,90。其中二尖瓣钙化的发病率约为46，是普通人群的45倍，主动脉钙化的发病率约为50，是普通人群的14倍。因此，高磷血症引起的钙磷代谢紊乱和钙磷乘积的升高都会促进心脏和血管的钙化，使得心血管类疾病的发病率和病死率均升高。12高磷血症的治疗途径121饮食控制首先我们应该从饮食上控制慢性肾衰病人的磷摄入量，减少消化道对磷的吸收，有助于控制高磷血症。美国肾脏病基金会制定的肾脏病生存质量指导(简称KDOQI)推荐肾衰病人每日的磷摄入量应小于700mg，可是磷几乎存在于各种食物中，尤其蛋白质中含量非常高，因此对慢性肾衰病人应提倡低蛋白饮食，把每日蛋白质的摄入量控制在0钏89kg。但这种长期低磷低蛋白饮
27、食不但不易实现，并且难以维持病人的营养状况，导致病人很难接受。而对于那些慢性肾衰透析病人来说，因为透析会消耗较多的蛋白质，需要进行每天约12 gkg的高蛋白饮食，限磷饮食更难以实现。因此从饮食上只能在一定范围内控制磷的摄入量，对于治疗高磷血症的效果有限。122血液透析充分透析是降低慢性肾衰患者血磷水平的重要措施。透析不但可以清除血液中废物，也可以清除过量的磷。透析的方式会影响血磷的清除率，临床实验证明：持续性不卧床腹膜透析和血液透析滤过的血磷清除率都高于常规的血液透析，增加透析器的膜面积也可提高血磷的清除率，而高通透量与低通透量的透析膜对血磷清除率的差异不明显1161。5碳酸镧的制备工艺研究及
28、与碱式碳酸镧的鉴别研究常规血液透析方式为每周3次，每次4h，一次大概能移除800mg的磷，那么每周可移除2400 mg的磷，腹膜透析略高，每周可移除约2800mg磷。如一位60 k的透析患者，每日摄取蛋白质12 gkg，每克蛋白产生的磷约1015 mg，肠道可吸收60，那他每周可吸收的磷约为3780 mg，显然这种常规透析方式远不能达到我们所需的除磷量。有人建议延长透析时间或者采用夜间8h透析以提高血磷的清除率。但近年来有实验证明，延长透析时间对提高磷清除率的作用有限，因为血液透析开始l2小时内除磷效果最好，时间越长效果反而越差，并且常时间的透析对病人身体也是一种折磨。其实血磷的清除率主要取决
29、于透析前的血磷浓度、透析器膜的面积和透析频率，因此现在有人采用短时透析的方式(每周56次，每次1525小时)，能较好的提高血磷清除率117J，但其实施也受到其它多重因素的限制。由上所述，临床上无论采用饮食控制还是血液透析都很难将病人的血磷浓度下降至正常范围，因此大多数的终末期肾衰病人都要采用口服磷结合剂的方式，减少肠道对磷的吸收。相比之下这种方法简单易行，降磷效果也十分明显，已成为临床上治疗高磷血症的主要措施。123磷结合剂磷结合剂主要分为传统的含铝、含钙类结合剂和非铝、非钙类结合剂两大类。含铝、含钙类结合剂主要是氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙、醋酸钙等铝盐和钙盐，非铝、非钙类结合剂则包括含铁、含镁
30、类磷结合剂，司维拉姆以及近年来最热的镧制剂118】。1231含铝、含钙类磷结合剂20世纪70年代，人们开始使用磷结合剂来治疗高磷血症。氢氧化铝和碳酸铝等铝盐是第一代用于临床的磷酸盐结合剂，由于它具有高效的磷酸盐结合效果，并且能抑制肠道对磷的吸收，因此被广泛的使用。但后来发现【191，如果长期服用这种铝盐制剂，一部分的铝被消化道吸收后，会引起铝在体内的蓄积，导6第一章绪论致铝中毒，损伤骨骼和中枢神经系统，出现如抗促红细胞生成素性贫血、骨软化、低动力性骨病和痴呆等，因此其应用开始受到了限制，只有在短期治疗和顽固性高磷血症时才会使用【20】。80年代后期，碳酸钙、醋酸钙和乳酸钙等钙盐逐渐取代了铝盐成
31、为临床上常用的磷结合剂【2。碳酸钙的磷结合能力较差，2mmol的钙才能结合lmmol的磷，因此需要服用大剂量的碳酸钙才能将血磷浓度降下来，但同时也加大了肠道对钙的吸收，使l3的病人患上了高血钙症【221，增加了心脏和血管钙化的几率。尤其是对于那些同时服用活性维生素D3治疗继发性甲状旁腺功能亢进的患者，维生素D3会促进肠道对钙和磷的吸收，进一步加速心脑血管等组织的钙化，因而临床上要严格掌握其使用量并严密监测1231。这些传统的磷结合剂都因严重的副作用限制了它们在临床上的应用，人们又试图开发出更有效的非铝、非钙类结合剂来治疗高磷血症。1232含铁、含镁类磷结合剂首先为了减少铝盐和钙盐的不良反应，一
32、些含镁和铁的磷结合剂相继应用于临床。镁盐的磷结合率较低，并且有很强的致泻作用，同时还有可能引起高镁血症，因而主要用于慢性肾衰并伴有便秘的患者。铁盐虽具有促进消化道排磷、不增加钙磷乘积、控制继发性甲状旁腺功能亢进和纠正缺铁性贫血等优点，但其磷结合效果却很弱，并且只能在酸性条件下发挥其作用。 因此这两种药都未能在临床推广应用【24】。1233盐酸司维拉姆盐酸司维拉姆(药品名sevelamerhydrochloride，商品名renagel)，它是一种无味的四价胺离子多聚体，主要成分为盐酸丙烯胺，也是第一个用于临床的的非铝、非钙类磷结合剂。在胃肠道内，其胺基先与氢结合质子化，然后通过离子交换的方式结
33、合磷，并且遇水能膨胀为大于原体积数倍的凝胶。这种凝胶由于体积7碳酸镧的制备T艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究太大(直径约45 mm)而不能被肠道吸收【251，只能随粪便排出体外。临床实验证明，盐酸司维拉姆能显著降低慢性肾衰患者的血磷浓度与钙磷乘积，其降磷效果与含钙的磷结合剂基本一致【26J，但稍低于含铝的磷结合剂127】。同时盐酸司维拉姆也不会导致铝中毒与高钙血症，与传统的磷结合剂相比，能显著减少心血管系统的发病率。Harmut等128】把透析病人分为两组，分别给药醋酸钙和盐酸司维拉姆，各进行8周的短期治疗，结果表明，盐酸司维拉姆组与醋酸钙组的降磷效果相似，但醋酸钙组的高血钙症发病率为22，而盐
34、酸司维拉姆组的发病率仅为5。此外盐酸司维拉姆还能降低胆固醇、血清低密度脂蛋白和载脂蛋白B的水平【291，病人在治疗高磷血症同时还可服用钙三醇来控制继发性甲状旁腺功能亢进，因此司维拉姆在治疗高磷血症上取得了重大突破。但同时其也存在许多缺点：为了维持血磷浓度在16 mmolL以下，患者需要每天服用约2559药物，价格昂贵，患者难以负担。盐酸司维拉姆主要是在胃内与磷结合，但是体外实验却证明它在pH=7时具有最佳磷结合效果，pH值降低，其磷结合率也随之下降。患者常出现不能耐受的胃肠道反应，如胀气、腹泻、消化不良等。有报道称盐酸司维拉姆具有轻度降低血液碳酸氢盐水平的副作用，推测可能与其氢氯化物含量较高有
35、关pOl。大剂量的盐酸司维拉姆会显著减少人体对脂溶性维生素A、D、E、K的吸收【3ll，长期的影响仍需要进一步的观察。综上所述，盐酸司维拉姆仍然不是一种最理想的磷结合剂。1234镧制剂镧属于一种稀有金属，原子序数57，原子质量139，是Mosander在l 839年发现的，它的三价阳离子具有很强的磷亲和力。研究证明，其在pH值!-7范围内都有较高的磷结合力，尤其在pH值3-5时，磷结合力最高，可达到97以上1321，因此无论在胃、小肠或者十二指肠、空肠都能与磷高效结合。镧盐与磷酸8第一章绪论盐类化合物结合后形成水溶性极低、不易透过生物膜被胃肠道吸收的磷酸镧复合物，且不影响维生素的吸收，不会在体
36、内蓄积，无明显毒性作用，具有很好的应用前景【32j引，是目前治疗慢性肾衰高磷血症中最有潜力的一种元素，尤其适用于透析患者。镧制剂主要包括：氯化镧、碳酸镧和聚苯乙烯磺酸镧，其中临床上应用最多的是碳酸镧。首先有人报道将氯化镧作为一种磷结合剂来使用134】，药理实验证明其可明显降低大鼠的血清磷水平，并且和铝盐结合剂相比，降磷效果基本一致，没有观察到明显的毒副作用。Pennick等135】每天给狗静脉注射最大耐受量的氯化镧(1mgkg)，持续28天后处死，测定脑及脑脊液中的镧，结果发现镧浓度非常低，证明镧难以通过血脑屏障。但Hartmut等人【36J用氯化镧喂食大鼠，100天后发现：实验组与对照组相比
37、，大鼠的肝、肺等组织中镧的量明显增高，说明氯化镧可被消化道吸收并积聚于组织中，因此阻碍了其在临床上的推广应用。碳酸镧，作为一种新型的非铝、非钙类磷酸盐结合剂，它的水溶性极低，与传统的含铝、含钙类磷结合剂降磷效果相当，且含有以下优点：在胃肠道几乎无吸收。口服的碳酸镧大部分直接从粪便排出体外，实验证明狗经胃肠道吸收的碳酸镧仅有000005，而铝盐则有005-0113引。在体内组织中的积聚也很少。健康志愿者每天口服碳酸镧39，993未被吸收而直接由粪便排出，吸收量仅为06“-10tg(占口服量的000003)p 71。分别给lO名健康志愿者121服碳酸镧或安慰剂，每天lg，连续服用3天，结果也未发现
38、血清中镧的累积。由此证明镧的排泄并不依赖于肾脏，肾功能衰竭不会造成镧在体内的聚积。但是铝盐主要是通过肾脏排泄，健康志愿者每天口服氢氧化铝249，3天后，尿液中铝的含量可达到7012099。因此碳酸镧更适用于慢性肾衰高磷血症的治疗，尤其对于透析患者13引。几乎不会导致高血钙及与甲状旁腺激素相关的疾病【39】。为了评价碳酸镧9碳酸镧的制各1二艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究的安全性及有效性，Hutchisonl40】等将800例进行血液透析的高磷血症患者分成两组，分别给予不同剂量的碳酸镧或碳酸钙6个月，主要观察血磷浓度能否降至18mmolL以下及能否维持6个月以上。9周后，碳酸镧组有679的患者血磷
39、浓度169mmolL，碳酸钙组为658。5个月后，碳酸镧组的甲状旁腺激素降低了50，04出现了高钙血症，而碳酸钙组的甲状旁腺激素升高151，203出现高钙血症。6个月后，碳酸镧组与碳酸钙组在降低患者血磷水平的比例上无明显差异，但碳酸镧组降低钙磷乘积的效果更明显。耐受性好。取98名患者进行临床治疗研究，其中49名服用碳酸镧(1250mgd)，49名服用碳酸钙(2000 m鲥)，结果发现两组的血清磷控制效果相当，但碳酸镧组患者的耐受性更好【4。副作用少。选取77名慢性肾衰患者进行一项碳酸镧双盲、开放性试验，经过一年的有效性和安全性观察后发现，患者的血清磷酸盐水平明显降低，没有出现严重的副作用，仅有
40、些胃肠道不适反应(如恶心、呕吐)及便秘和消化不良4110碳酸镧还可以有效的恢复软骨病或肾性骨衰弱患者的骨功能【42】。随机抽取两组高磷血症并伴有低转化性骨病的患者，分别给予碳酸镧和碳酸钙进行为期一年的治疗，结果发现碳酸镧组的有效率为71，而碳酸钙组仅为42。聚苯乙烯磺酸镧是在碳酸镧之后推出的又一种新的磷酸盐结合剂。据文献报道1431，其在pH=3的条件下，磷结合力与碳酸镧相同；在pH57时，磷结合力比碳酸镧高5倍；在pH7时，磷结合力比碳酸镧高50倍，是目前最高效的磷酸盐结合剂。动物实验证明，聚苯乙烯磺酸镧能很好地降低大鼠肾衰模型中的钙磷乘积和高磷血症【44451，但是国内外目前尚无其临床相关
41、试验的报道，因此若想推广应用可能还需要更多的动物实验和进一步临床试验。碳酸镧作为磷结合剂用于终末期肾衰患者高磷血症的治疗已经获得了美国FDA的批准，并且于2006年1月在美国上市。据有关资数据统计，目前我国每年的肾透析治疗患者多达100万人，并且随着心血管疾病的增加，还在以每年8的比例不断上升，其中80以上的患者患有高磷血症，即使严格饮食也难以第一章绪论避免。目前，碳酸镧都是国外公司生产的，对于中国患者来说，价格昂贵且难以购买，因此研发具有我国自主知识产权的碳酸镧就显得十分重要。11碳酸镧的制备T艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究第二章碳酸镧的制备方法21尿素回流法第二章 碳酸镧的制备方法首先我们
42、考虑采用尿素CO(NH2)2与氯化镧LaCl3加热回流的方法来制备碳酸镧。这是因为镧在自然界主要是以氧化物的形式存在的，氧化镧在盐酸中很容易溶解生成氯化镧，氯化镧遇到二氧化碳和水汽就会被氧化生成碳酸镧。其次，尿素便宜易得，酸性条件下加热后能分解产生二氧化碳。具体实验步骤为：将尿素与氯化镧水溶液混合加热至100，回流3h，充分反应后抽滤，洗涤沉淀，滤饼置阴凉通风处自然晾干。但是在随后进行的样品表征分析时却发现，我们制备出的样品并不是碳酸镧La2(C03)3，而是碱式碳酸镧La(OH)C03。推测可能是因为碳酸镧在高温和高湿条件下不稳定，而三价镧离子是硬路易斯酸，具有很强的与氢氧根结合的能力，在高
43、温的水溶液中容易引入羟基转化为碱式碳酸镧。关于碱式碳酸镧，并没有其作为磷酸盐结合剂的报道，也并为被美国FDA批准用于高磷血症的治疗，且对于人体的安全性和有效性也没有实验证实，因此我们否定了这种制备方法。22碳酸氢铵沉淀法韩江【46】报道采用氯化镧与碳酸氢铵反应来制备碳酸镧。2LaCl3+6NH4HC03+xH20-)La2(C03)3xH20上+6NHdCI+3C021+3H20由上述反应方程式可看出，生成碳酸镧的同时也会生成氯化铵，而氯化铵对肾衰病人来说是禁用的，因为其会造成肾功能不全患者的高氯性酸中毒。因此这种制备方法也是不可取的。碳酸镧的制备T艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究23碳酸钠与氯
44、化镧反应法从现有的专利和文献上看，大部分都是采用碳酸钠与氯化镧反应来制备碳酸镧。例如，BA穆尔埃尔的专利方法为：将15kg的氧化镧：悬浮于55L水中，在搅拌下加入248L的盐酸去溶解氧化镧，再将165kg碳酸钠溶解在775L水中，接着在45min内向搅拌的氯化镧溶液中加入碳酸钠溶液。添加结束后，该悬浮液的pH值为974。放置悬浮液过夜，抽滤并洗涤沉淀6次，并在80c-Fq：燥2h1471。2LaCl3+3Na2C03-,La2(C03)3+6 NaCI但是我们注意到Na2C03水溶液是呈强碱性的(pH-116)，而三价镧离子是硬路易斯酸，具有很强的与氢氧根结合的能力，将强碱性的碳酸钠溶液加入到
45、氯化镧中，会使溶液的pH值升的很高，如专利中所描述的那样，反应结束后的溶液pH值竟然达到了974，这么高的pH值很容易导致碱式碳酸镧的生成。因此为了高磷血症患者的健康和安全，我们需要研发出在制备碳酸镧的过程中避免生成碱式碳酸镧的可靠方法。24碳酸氢钠与氯化镧反应法与碳酸钠相比，碳酸氢钠水溶液呈微碱性，因此我们考虑使用碳酸氢钠与氯化镧反应来制备碳酸镧，并且在反应过程中，若我们控制反应液的pH值，使整个反应在较酸的环境下进行，比如pH值5以内，那么就能尽量保证我们在制备碳酸镧样品的过程中不会有碱式碳酸镧的生成。当我们把碳酸氢钠溶液加到氯化镧溶液中时，体系中会发生下列两个平行反应：(1)HC03。与
46、口+反应释放出旷，(2)而H+会与HC03-反应，生成水和C02。这两个反应在整个的制备过程中是呈动态平衡的，使整个反应能在较低的pH条件下进行，从而避免碱式碳酸镧的生成。14第二章碳酸镧的制备方法2La3+3HC03。=La2(C03)3I+3H+矿+HC03。=H20+C02t口(1)(2)与以往碳酸镧的制备方法相比，碳酸氢钠制备法主要有以下几个创新点：为避免生成碱式碳酸镧，我们使用碳酸氢钠而不是碳酸钠来制备碳酸镧。HC03。既显酸性又显碱性，在酸性条件下其易结合H+，生成二氧化碳和水；在碱性条件下HC03。会与OH结合，生成C03厶和水。正因为HC03“的这个特殊性质，可以保证我们的反应
47、在一个较低的pH值条件下进行。上述两个平行反应一个是沉淀生成反应，在反应体系中不存在碳酸镧晶核的条件下，几乎不进行；另一个是酸碱中和反应，反应速度很快。为了促进第一个沉淀生成反应的正常进行，在反应开始时我们会在较低pH值的LaCl3溶液中快速一次加入一定量的NaHC03水溶液，使LaCl3溶液局部pH升高而生成碳酸镧沉淀的晶核，然后再一滴滴往LaCl3溶液中滴加NaHC03水溶液，使新生成的碳酸镧沉淀在最初的晶核上向外延生长，只有这样，体系中两个平行反应才能同步进行，实现pH值的动态平衡，从而保证整个反应在较低的pH条件下进行。我们全程监控溶液的pH值，绘制整个反应过程的pH反应时间曲线，当体
48、系中的镧离子完全转化为碳酸镧时，多余的HC032“会引起体系的pH值突然升高，我们可以将该突跃点作为判据，停止反应。利用反应过程的pH时间曲线，我们还可以现碳酸镧的生产自动化。反应的副产物少，清洗简单。整个反应只生成碳酸镧、二氧化碳、水和氯化钠，而氯化钠易溶于水，通过多次洗涤沉淀即可将其除去。碳酸镧的制备工艺研究及与碱式碳酸镧的鉴别研究第三章实验部分31试剂和仪器311试剂第三章 实验部分氧化镧：天津市光复精细化工研究所(纯度为99999)；盐酸：北京化工厂，分析纯；碳酸氢钠：北京化工厂，分析纯；氢氧化钠：北京化工厂，分析纯；碳酸钠：北京化工厂，分析纯；乙二胺四乙酸二钠：北京化工厂，分析纯磷酸
49、二氢钾：北京化工厂，分析纯六亚甲基四氨：北京化工厂，分析纯；酒石酸锑氧钾：北京化工厂，化学纯；浓硫酸：北京化工厂，化学纯：基准氧化锌：北京化工试剂研究所，基准物；钼酸铵：国药集团化学试剂有限公司，分析纯；抗坏血酸：国药集团化学试剂有限公司，分析纯。312测试仪器傅里叶变换一显微红外光谱仪，美国The肌o Scientific；高分辨多晶X射线衍射仪，德国Bruker；TGADTADSC同步测定仪，美国ne肌al Analysis：热质联用仪，德国NETZSCH；扫描电子显微镜，日本JEOL；元素分析仪，德国Elementar Analysensysteme GmbH：紫外可见分光光度仪，美国Variam17碳酸镧的制备上艺研究
