1、,呼吸道感染常见病原体 耐药性及对策,中山大学附属第一医院呼吸内科 谢灿茂 ,内容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,感染 常见病原体 急性鼻炎 病毒（鼻病毒，腺病毒等） 急性鼻窦炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 化脓性链球菌，卡他莫拉菌， 厌氧菌等 急性咽炎/扁桃体炎 病毒，化脓性链球菌，肺炎链 球菌等 急性中耳炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 卡他莫拉菌，化脓性链球菌， 金葡菌等,上呼吸道常见感染及其病原体,急性咽炎/扁桃体炎病原体,*Mandell GL：Principles and Practice of Infectious Diseases 5th e
2、d. 2000,中耳炎和鼻窦炎的致病菌构成,Adapted from Pichichero et al. Pediatr Infect Dis J. 1997;16:471-478; Princeton, NJ; Macfarlane et al. Lancet. 1993;341:511-514; Gwaltney JM, Jr. Hosp Med Suppl. 1997;33(suppl):35-39.,中耳炎,47%,37%,2%,14%,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,其他,41%,35%,20%,4%,鼻窦炎,细菌性咽炎/扁桃体炎主要由化脓性链球菌引起 鼻窦炎，中耳炎最常见的致
3、病菌为-肺炎链球菌， 其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,下呼吸道常见感染及其病原体,感染 常见病原体 慢性支气管炎急性发作 流感嗜血杆菌，肺炎链球菌， （AECOPD) 卡他莫拉菌，病毒，非典型病原体 支气管扩张感染 铜绿假单胞，肺炎链球菌，流 感嗜血杆菌，卡他莫拉菌， 厌氧菌等 社区获得性肺炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 卡他莫拉菌，非典型病原体， 病毒等,AECOPD常见致病菌,AECOPD的病原学,*Dan C, J Respir Dis, 2001, *Julio A, J Respir Dis, 2001,分离菌株1280株,AECOPD病原体,14,25,7,7,38,54例需要气管
4、插管患者50%阳性,AECOPD患者感染菌株与肺功能的关系 - nonhospitalized patients in Spain -Miravitlles M et al. Chest 1999; 116: 40,Pneumococci M. catarrhalis,p 0.05,AECOPD的细菌学 -hospitalized pts. in Germany -,I期,FEV1 预期的50 % 35% - 50% 35%,II期,III期,Eller J et al. Chest 1998;113:1542-1548,肺炎链球菌和革兰阳性球菌,流感嗜血杆菌/卡他莫拉氏菌,肠杆菌/铜绿假单胞
5、菌,AECOPD病原体,61例AE-COPD，35例稳定期，26例对照 微量免疫荧光法测定血清肺炎衣原体抗体 套式PCR检测痰中肺炎衣原体DNA,组别 例数 急性感染例数% 慢性感染例数%,AE-COPD 61 19(31) 13(21) COPD 35 4(11) 11(31) 对照组 26 2(8) 0(0),结论：急性肺炎衣原体感染是AE-COPD的一个重要诱因慢性肺炎衣原体感染可能参与COPD的发病机制,中华结核和呼吸杂志，2001,AECOPD病原体,COPD和AE-COPD 鼻和血标本培养、PCR、血清学、血浆纤维蛋白原、IL-6 64%患者加重前18天内感冒 39.2%患者鼻病毒
6、阳性 病毒感染增加气促、加重症状、症状时间延长、高血浆纤维蛋白原和IL-6水平 早期预防和治疗病毒可减少加重的频率,Seemungal T, Am J Repir Crit Care Med, 2001,AECOPD主要病原体,细菌和AECOPD的关系,确定细菌在COPD和加重期作用的主要障碍 细菌定植在COPD患者的下呼吸道，即使没有加重症状的患者 COPD患者情况不一，细菌对个体的影响不同 痰培养标本不能可靠的反映下呼吸道的情况 即使细菌在加重时起重要的作用，只占感染一半的原因 流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌和肺炎链球菌是主要的致病菌，人类专有，动物模型使用受限 AE-COPD抗生素治疗的研究
7、不能解释病人中的差异,Murphy TF, Chest, 2000,AECOPD是否使用抗菌药物？,仍然有争论 区分细菌感染和非细菌感染有困难 大约半数急性加重的原因与细菌无关 可以减少复发率 延长两次加重之间的时间 缩短症状的时间 减少住院的需要,Destache CJ, Pharmacotherapy, 2002 Fournier M, Pres Med, 2001,AECOPD抗菌治疗的必要性,抗生素可能有益 减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎 预防病毒感染继发细菌性感染 打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤 支气管粘膜炎症是COPD的特征，多形核白细胞是主要的炎症细胞，肺组织活检有流
8、感嗜血杆菌存在 细菌定植期炎症可以放大，稳定期2583%细菌定植 粘液高分泌可能是一个重要的危险因素 感染的细菌学变化决定于基础气道疾病的严重性 下呼吸道细菌定植可能是气道炎症的一种刺激，也可以影响加重期的间隔时间,Wilson R. Eur Respir J, 2001；Fournier M, Pres Med, 2001；Adams SG, Chest, 2000,AECOPD抗菌治疗,抗菌治疗指征(Anthonisen研究),成功率(%),I型 II型 III型,43.0% (31),62.9% (44),60.0% (45),69.3% (23),70.1% (54),74.2% (2
9、6),治疗组 安慰剂组,结论： I型：抗菌治疗有明确指征 II型：抗菌治疗可以有益 (既往抗菌治疗有效，药物无不良反应) III型：抗菌治疗无任何俾益,社区获得性肺炎的病原学,西班牙的大型CAP研究 创伤性技术 肺组织活检+其它先进检测手段 对所有患者作出正确的病原学诊断 常规方法25%患者不能鉴定出病原菌 这些患者最后确诊都有相同的病原体谱 临床医生现在有信心对不能确定病原体的CAP进行诊断和治疗,社区获得性肺炎的病原学,常见的病原体是哪些？ 细菌仍然是CAP的最常见的病原菌 多年来其病原谱并没有改变 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌,既往健康与免疫抑制患者的CAP病原谱 没有任何差别
10、 HIV轻、中度，CD4下降 多种病原体是否为CAP的原因 血清学诊断 没有临床的统计学资料 都是单一病原体引起，没有复合细菌 除了吸入性肺炎，CAP都是单一病原体引起,社区获得性肺炎的病原学,典型肺炎病原体（85%） 肺炎链球菌（PSSP，PRSP） 流感嗜血杆菌（ASHI，ARHI） 卡他莫拉氏菌，对青霉素菌耐药 非典型肺炎病原体（15%） 军团菌 衣原体 支原体,社区获得性肺炎的病原学,CAP罕见病原体,肺炎克雷白菌 仅见于慢性酒精中毒患者 金黄色葡萄球菌 仅见于流感后状态 铜绿假单胞菌 仅见于囊性纤维化和支气管扩张,西班牙CAP病原学研究的重要性,CAP病原体以典型病原体为主（85%）
11、，非典型病原体少（15%） 常规方法未能诊断的病原体谱是一样的 CAP由单一病原体引起，复合菌不引起 健康人和免疫抑制宿主CAP病原体相同 CAP病原体分布与疾病的严重程度无关 中度和重度患者病原谱相同 支持CAP用单药治疗（健康人和ICH），不管严重程度如何,诊断（非典型CAP）,非典型CAP的临床表现 肺部症状 肺外症状 非典型病原体是全身性感染 不同的非典型病原体肺外器官的影响不同，有其特征,CAP诊断程序和临床线索（Cunha BA）,临床肺炎（X线确认）,无肺外表现,有肺外表现,典型细菌性肺炎（肺链、流感、莫拉A链、 吸入性）,肺炎支原体 肺炎衣原体 土拉菌等,鹦鹉热 Q热 土拉菌属
12、（兔热病）,相对缓脉,（-）,（-）,（+）,（+）,支、衣原体,军团菌,土拉菌病,鹦鹉热 Q热,（-）,（+）,动物接触史,呼吸道感染致病菌的特点,同一通路（气道） 病原谱基本相同 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 非典型病原体,内容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,4013例肺炎链球菌的耐药率（95-98年） Whitney CG, New Engl J Med 2000，343：（26）1917-24,PRSP耐药情况（95年-98年） Whitney CG,New Engl J Med 2000；343（26）1917-24,The preval
13、ence of penicillin-resistant S.pneumoniae in Asian Network for Surveillance of resistant pneumococci(ANSORP),May1996-April 1997,亚洲肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,越南88.3% 台湾87.2% 韩国85.1% 香港76.5% 中国75.6%,J Antimicrob Chemother, 2004, 2-12,亚洲（10国）耐药病原体监测网络（ANSORP19982001）,555株,耐药机制 核糖体甲基化编码erm（B） 中国、台湾、斯里兰卡、韩国 反泵编码mef（
14、A） 香港、新加坡、泰国、马来西亚 除了香港、马来西亚和新加坡，其他国家50以上的肺炎链球菌有erm（B）或同时有mef（A),亚洲肺炎链球菌对红霉素的耐药情况,J Antimicrob Chemother, 2004, 2-12,多重耐药肺炎链球菌的分子流行病学,PROTEKT 1999-2000，24国家 1043株耐大环内酯抗生素肺炎链球菌 71株同时有mef(A)和erm(B) 对四环素全部耐药 91.3%对青霉素耐药 82.6%对复方磺胺耐药 泰利霉素对所有的耐药菌株有效 MIC90:0.061g/ml,J Clin Microbiol, 2004:42(2):764-8,我国肺炎链
15、球菌耐药情况,内酰胺类抗生素对肺炎链球菌仍有较高抗菌活性 红霉素、复方磺胺和氯霉素的耐药性两年间明显增高,中华儿科杂志，2003，41：68891,头孢呋辛,红霉素 氯霉素,肺炎链球菌的耐药状况,在我国耐药肺炎链球菌分离率已达22.5%，正逐年增多* 中国的耐药肺炎链球菌以青霉素中介肺炎链球菌PISP为主*,根据肺炎链球菌对青霉素的敏感性，分为三级： PSSP 青霉素敏感肺炎链球菌 PISP 青霉素中介肺炎链球菌 PRSP 青霉素耐药肺炎链球菌,*李家泰等中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001.1,肺炎链球菌的国别和对青霉素敏感性分布株数(%),国家 株数 青霉素敏感 青霉素中度敏感 青
16、霉素耐药 澳大利亚 86 68(79) 16(19) 2(2) 加拿大 75 63(84) 9(12) 3(4) 法国 75 35(46) 32(43) 8(11) 德国 75 75(100) 0 0 希腊 45 33(73) 10(22) 2(4) 韩国 75 15(20) 24(32) 36(48) 墨西哥 25 17(68) 8(32) 0 波兰 75 71(95) 4(5) 0 南非 119 50(42) 55(46) 14(12) 委内瑞拉 72 54(75) 16(22) 2(3) 中国 40 31(77.5) 8(20) 1(2.5) 合计 722 481(67) 174(24)
17、 67(9),流感嗜血杆菌的耐药状况,流感嗜血杆菌的耐药机制主要是通过产B-内酰胺酶来水解b-内酰胺酶类抗生素使之失效 流感嗜血杆菌在我国的产酶比率为12.4% 产酶菌株同时对青霉素，氨苄青霉素，阿莫西林耐药,张秀珍等，头孢丙烯及其他4种抗菌药物对社区呼吸感染常见致病菌的体外抗菌活性比较,中国抗感染化疗杂志，2002年9月,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌耐药情况（加拿大）,流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌,株数 7566 2314产酶（%） 22.5% 92.4%97-98(%) 24.2% -01-02(%) 18.6% -,90%菌株对头孢噻肟、世福素、头孢呋辛、头孢克洛敏感 Antimicrob Ag
18、ents Chemother, 2003, 47:1875-81,内容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,治疗策略,决定因素 病原谱 药代动力学 耐药菌 安全性 费用 理想的抗生素是以上的综合 适当的抗菌药物适合某种感染疾病 选择药物基于体外试验，不是真实生活的选择 喜欢的抗微生物药（prefered antimicrobial）,抑菌VS杀菌,体外杀菌时间，微生物清除率或细胞死亡效果两者无差别 治疗浓度，抑菌药如多西环素杀菌速度和效果与杀菌剂如-内酰胺类相同 剂量与时间依赖性或浓度依赖性有关,Cmax,MIC,Sub-MIC,PAE,药代/药效（PK/PD）
19、综合评价参数,Cmax/MIC AUC/MIC AUIC=AUC24/MIC90,药物浓度（mg/L）,时间（h）,0 2 4 6 8 10 12,T MIC,依据PD/PK的抗生素分类,浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关，但抗菌活性持续时间长,杀菌取决于峰浓度 抗菌作用于细菌接触 时间依赖且PAE或时间密切相关 T 较长,氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯 两性霉素B,-内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类,阿齐霉素 碳氢霉烯类 唑类抗真菌药,AUIC Cmax/MIC,T MIC AUC MIC,AUC/MIC,单药VS联合,联合用药 增加剂量错误的机会 增加药物与药物相互影响 增加药物副作用 增
20、加费用 当药物不能覆盖细菌谱时用联合治疗 单药利于序贯治疗,急性鼻窦炎和中耳炎的治疗,肺炎链球菌占所有细菌原因的4050 治疗失败可由于耐药性或病变部位达不到有效药物浓度 不能达到中耳和鼻窦液有效抗菌浓度的抗生素不能用于治疗 如耐药或治疗失败可使患者处于乳突炎、脑膜炎、菌血症、颅内脓肿或其他后遗症的危险之中 治疗上一定要清除中耳和鼻窦的细菌,一线方案 大剂量阿莫西林（8090mg/kg/d）分2次 中耳和鼻窦液药物浓度长时间MIC 替换方案 阿莫西林/克拉维酸 头孢呋辛酯 头孢地尼,急性鼻窦炎和中耳炎的治疗指南,Pediatr Infect Dis, 1999, 18:1-9,对多数常见致病菌
21、有抗菌活性 对b-内酰胺酶比较稳定 对痰和支气管粘膜有良好渗透性 不增加气道的炎症反应 使用方便、副作用少 成本-效益考虑,AECOPD抗菌治疗-理想抗生素,病原体对抗菌药物的敏感性,敏感性%,流感嗜血杆菌 卡他莫拉氏菌 PSSP PRSP,阿莫西林 70 4 95 0 头孢克洛 90 99 94 0 头孢呋辛酯 95 99 91 0 红霉素 57 100 98 75 四环素 99 100 97 56 环丙沙星 99 100 94 93,Schentag JJ, Chest, 1997,常用抗生素方案,第一线 氨苄西林、阿莫西林、四环素、多西环素、TMP-SMX、红霉素 第二线 第一、二代口服
22、头孢菌素 第三线 阿莫西林/克拉维酸、阿齐霉素、环丙沙星,Destache et al 发现：用第三线抗生素与第一线抗生素 对比，住院少、两次加重之间的时间长,常用口服抗生素方案 Gross NJ推荐，2001,药物 剂量,氨苄西林 1.0g, qid 阿莫西林 1.0g qid 阿齐霉素 0.5g, 第1天，0.25g, 第25天 头孢呋辛 0.5g, bid 头孢克洛 0.375 bid 环丙沙星 0.5g, bid 克拉霉素 0.5g, bid 多西环素 0.1g, bid 左氧氟沙星 0.5g, qd,J Respir Dis, 2001,22(8):S65-68,抗生素可降低AE-C
23、OPD复发率,评价AE-COPD复发的预测因素 回顾性队列分析 173例患者，362次就诊 观察指标：COPD严重度、加重的严重程度、伴发病、治疗和复发率 复发定义 14天内症状持续或加剧再次就诊,Adams SG, Chest, 2000,抗生素在AE-COPD应用,N=154 N=120 N=88,抗生素治疗的复发率,复发率%,阿莫西林,大环内酯,环丙沙星,AE-COPD，即使轻度症状，口服抗生素都是有益的 口服阿莫西林复发率高，甚至比未用抗生素的患者还高 抗生素的选择是重要的，应该根据当地的细菌耐药情况选择 患者基础疾病的严重度或症状的严重度与复发无关,抗生素可降低AE-COPD复发率,
24、Adams SG, Chest, 2000,抗生素推荐方案,11项随机、安慰剂对照研究I 型比其他型用抗生素有好处 疗程 3 14天 常用药物 四环素 阿莫西林 TMP-SMZ,ACP-ASIM/ACCP, Ann Intern Med, 2001,AECOPD经验治疗的推荐方案Cunha,2002,药物 口服剂量和疗程,左氧氟沙星 500mg, Qd 5d 加替沙星 400mg, Qd 5d 莫西沙星 400mg, Qd 5d 多西环素 100mg, Q12h 5d 克拉霉素 1.0 g Qd 5d 阿齐霉素 500mg, 第一天250mg, Qd 4d,经验性治疗(加拿大指南),临床特征
25、病原体 抗生素 单纯型 痰量，脓性， 流感嗜血 阿莫西林FEV1 50%， 副流感嗜血 多西环素无附加危险因素 莫拉卡他、肺球 SMZco 复杂性 痰量，脓性， 同上 呼吸氟喹喏酮FEV1 50%，老年人， GNB，并耐药 复方酶抑制剂每年恶化4次，有重 II/III代头孢要合并症，营养不良， 新大环内脂类长期口服激素 化脓型 多数为合并支扩， 同复杂型 环丙沙星持续咳嗽 肠杆菌科 其他抗假单绿脓杆菌 胞菌药物,AE-CB治疗的国际指南对比,欧洲 美国 加拿大,CAP的经验治疗,经验性治疗是选择覆盖最可能的病原体 是否兼顾非典型病原体？ 西班牙研究病原谱没有改变 不需要加上覆盖不常见或外来的G
26、-需氧菌的抗生素 经验性治疗直接覆盖范围肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌，应覆盖非典型病原体,CAP的经验性治疗 Cunha, 2001,理想方案 单药 多西环素：对所有典型和非典型病原体有效，包括PRSP 左旋氧氟沙星：对所有典型和非典型病原体有效，包括PRSP 亚理想方案 单药 头孢曲松：覆盖典型菌，不覆盖非典型菌 阿奇霉素：覆盖非典型菌，25%肺链耐药，不单独使用 联合 头孢曲松+红霉素 头孢曲松+阿奇霉素,IDSA指南2003年12月颁布 （门诊病人） CID, 2003, 37:1405,平素健康近期用抗生素（无） 大环内酯或多西环素（有） 呼吸喹诺酮单用新大环内酯大剂量阿莫西
27、林新大环内酯大剂量阿莫西林/克拉维酸 有基础疾病近期用抗生素（无） 新大环内酯或呼吸喹诺酮（有） 呼吸喹诺酮单用或新大环内酯内酰胺 疑有吸入感染 阿莫西林/克拉维酸或克林霉素 流感并细菌感染 -内酰胺或呼吸喹诺酮,IDSA指南2003年12月颁布 （住院病人） CID, 2003, 37:1405,内科病房近期用抗生素（无） 呼吸喹诺酮单用或新大环内酯内酰胺（有） 新大环内酯内酰胺或呼吸喹诺酮单用 ICU无假单胞感染 内酰胺新大环内酯或呼吸喹诺酮无假单胞对内酰胺过敏 呼吸喹诺酮克林霉素假单胞感染 抗假单胞药环丙沙星抗假单胞药氨糖苷喹诺酮或大环内酯假单胞对内酰胺过敏 氨曲南左氧氟沙星（750mg
28、,Qd）氨曲南莫西沙星或加替沙星氨糖苷 护理院就地治疗 呼吸喹诺酮单用或莫西沙星新大环内酯住院 同内科病房和ICU,药物的定义,大环内酯：红霉素，阿齐霉素和克拉霉素 呼吸喹诺酮：莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星，吉米沙星 门诊内酰胺：大剂量阿莫西林/克拉维酸，头孢泊肟，头孢丙稀，头孢呋辛 住院内酰胺：头孢噻肟，头孢曲松，阿莫西林/舒巴坦，厄他培南 抗假单胞药：哌拉西林，哌拉西林/他唑巴坦，亚胺培南，美罗培南，头孢吡肟 大剂量阿莫西林：1.0 tid（PO） 大剂量阿莫西林/克拉维酸：2.0 bid（PO）,ASCAP 2004年治疗指南,患者 一线抗生素 替换抗生素,平素健康门诊患者 阿齐霉素(
29、PO) 莫西沙星(PO) 或 (无中毒症状，无基 左氧氟沙星(PO)或 础病，依从性好， 克拉霉素(PO)或 家庭条件许可) 加替沙星(PO),有基础病门诊患者 莫西沙星(PO)或 左氧氟沙星(PO)或 (酗酒、糖尿病、肿 阿齐霉素(PO) 克拉霉素(PO)或 瘤、或60岁) 加替沙星(PO),非住ICU, 有危险因 头孢曲松阿齐 莫西沙星(IV)或 素或基础病 (IV) 左氧氟沙星(IV)或 (COPD，酗酒，肺 加替沙星(IV) 史炎、糖尿病、菌 血症等),ASCAP 2004年治疗指南,患者 一线抗生素 替换抗生素,护理院CAP 头孢曲松阿齐 莫西沙星(IV)或 (G-菌感染增加 (IV
30、) 左氧氟沙星(IV)或 大肠、肺克) 加替沙星(IV),CAP护理院治疗 头孢曲松(IV)or(M) 莫西沙星(PO)或 (G-菌感染) 阿齐霉素(IV)或 加替沙星(PO)左氧氟沙星(M,PO)阿莫/克拉维酸(PO)阿齐霉素(PO),酗酒者CAP 头孢曲松阿齐 左氧氟沙星(IV)或 (肺克感染) (IV) 头孢吡肟阿齐(IV),ASCAP 2004年治疗指南,患者 一线抗生素 替换抗生素,SCAP伴菌血症 头孢曲松莫西 头孢曲松左氧氟沙星 (SP对青、红霉素 高水平耐药，对 呼吸喹诺酮和头 孢敏感),SCAP伴结构肺病 他啶左氧氨糖苷 环丙吡肟阿齐or (支扩、大剂量激素 环丙他啶阿齐 亚
31、胺阿齐氨糖苷 囊性纤维化、ICH, 假单胞或多菌感染),疑有吸入CAP 曲松阿齐克林 左氧克林or (G-及厌氧菌) 左氧甲硝唑加替克林,ASCAP 2004年治疗指南,患者 一线抗生素 替换抗生素,ICH-SCAP 莫西万古or 左氧万古 (先前住院MRSA 莫西利奈唑胺 高MRSA环境),SCAP住ICU 曲松左氧or 曲松阿齐 (无假单胞危险) 曲松莫西,SCAP住ICU 曲松环丙阿齐or 他啶氨糖苷阿齐 (假单胞可能，或 泰能氨糖苷左氧 泰能氨糖苷莫西 并有SP, HI, MC, AP等),内容,呼吸道感染的常见病原体 细菌耐药性 治疗策略与指南 细菌耐药的预防,小结,呼吸道感染的主要致病菌是肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌和化脓性链球菌，部位不同，病原谱略有不同 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌耐药在我国有增高趋势 目前常用的抗生素如头孢菌素、氟喹诺酮等口服治疗对门诊患者均有较好的疗效 重症感染时使用-内酰胺类+新大环内酯类或-内酰胺类+氟喹诺酮类 合理使用抗生素是预防细菌耐药的关键,
