1、交感神经系统激活与心血管疾病,交感神经系统 交感神经系统激活对心血管的危害 交感神经系统激活性心血管病及治疗 受体阻滞剂的选择,第一部分交感神经系统,一、人体功能的分类1.躯体性功能（动物性生命）： 躯体骨骼肌和感官活动功能。2.内脏性功能（植物性功能）： 内脏活动：体液循环、气体交换、 物质吸收排泄。 动物界和植物界都存在的功能。 维持机体内环境的相对恒定，使器 官和组织的功能活动处于最适水平,二、植物神经系统的定义与分类：1.定义：调节内脏功能的神经系统 2.分类：A 交感神经系统 B 副交感神经系统,三、植物神经系统的功能与递质 功能： 调节心肌、平滑肌和腺体的活动。 多数为交感和副交感
2、双重拮抗性支配 递质： 植物神经通过释放递质而发挥作用 交感： 去甲肾上腺素 副交感：乙酰胆碱,四、交感神经系统：1.中枢发源： 延髓、丘脑及脊髓胸腰段侧角, 通过白交通支进入交感神经节。2.交感神经节特征： 多数交感神经节距效应器远， 节前纤维短，节后纤维长。副 交感神经节相反。,3.交感神经生理学特点： A.分布广泛：全身几乎所有的内脏器官都受其支配。 B.反应广泛弥散： 交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时，引起广泛的节后纤维兴奋。副交感神经相反，反应局限（1:1接替） C.持久性： 植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性。,4.交感神经兴奋分泌的神经递质： 肾上腺
3、髓质-肾上腺素 交感神经末梢-去甲肾上腺素,交感神经介质及相应受体,交感神经递质作用的受体：,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,右侧交感神经： 支配心脏右侧和心室前壁左侧交感神经： 支配心脏左侧和心室后壁。左侧交感张力高于右侧 交感神经节切除术 提高室颤阈值,5.心脏交感神经分布不平衡,6.交感神经对各器官的作用,交感神经功能激活的原因： 中枢性： 中枢：初级中枢：脊髓 生命中枢：延脑 下丘脑后侧部分：交感神经中枢 平时大脑皮层有抑制下丘脑作用，大脑皮层功能障碍时“丘脑释放”交感兴奋！ 反射性 体液性,五、交感神经系统的激活,心 率：加快 传 导：加快 血管收缩：皮肤、内脏血管 循环血量：增加,
4、1.交感神经系统激活的表现：,支气管：扩张 血糖：升高 肾上腺素：增加， 内源性儿茶酚胺：升高几百 倍甚至 几千倍,2.交感神经系统激活状态的分类,交感神经系统的活性高低分类： 1.交感激活：心率增快 2.交感过度激活：高交感性心血管疾病 3.交感风暴：反复发作恶性心律失常和猝死 根据交感激活时间分类： 1.急性：快速心律失常、ACS 2.慢性：心衰、高血压 诱因与发病机制,六. 治疗,受体阻滞剂 镇静 交感神经节切除,第二部分交感神经系统激活对心血管系统的危害,交感神经系统激活对心血管的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,交感神经系统激
5、活对心血管的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,Gs,腺苷酸环化酶,细胞膜外,细胞膜内,ATP,cAMP,Na,cAMP,-受体,一、心脏电活动不稳定 1.交感激活对离子通道具有广泛的有害作用（1） 钠通道（Na+）,与G蛋白耦联,交感神经系统激活对心血管的危害,2）钙通道（ Ca2+ ）,Gs,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,与G蛋白耦联,交感神经系统激活对心血管的危害,一、心脏电活动不稳定1.交感激活对离子通道广泛有害作用,3）钾通道（ K ）,Gs,腺苷酸环化酶,外膜,内膜,ATP,cAMP,P
6、KA,+,K+,与G蛋白耦联,交感神经系统激活对心血管的危害,一、心脏电活动不稳定 1.交感激活对离子通道广泛有害作用,Lipid soluble betablocker,心脏交感神经兴奋 降低窦房结细胞除极阈电位，激活钙电流，加速延缓性整流钾电流(Ik)衰减 能使浦肯野纤维起搏电流幅度增大和阈电位水平下降，自律性增加 降低心室颤动(简称室颤)阈值，增加冠心病猝死的危险性,交感神经系统激活对心血管的危害,Lipid soluble betablocker,一、心脏电活动不稳定2、中枢致心律失常作用 中枢交感兴奋性增强，减低室颤阈值常表现为快速心律失常：室性和室上性猝死,交感神经系统激活对心血管
7、的危害,交感神经系统激活对心血管的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,二、动脉粥样硬化加重,交感神经系统激活对心血管的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,脂质软斑块表面纤维帽变薄，易于破溃。管腔内压力增加时斑块容易破裂。交感激活时，对动脉斑块的垂直应力增加，促使斑块破裂。,三、加速粥样斑块破裂,交感神经系统激活对心血管的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,交感神经系统激活 1. 血小板数量增加 2. 激活凝血系统,四、促进血栓形
8、成,交感神经系统激活对心血管的危害,心脏电活动不稳定动脉粥样硬化加重加速粥样斑块破裂促进血栓形成加重心脏重构：左室肥厚等,高血压：交感激活导 致心肌肥厚 心室扩大心肌梗死：交感激活 使心腔构型 改变，易形 成室壁瘤,五、心肌重构,第三部分交感激活性心血管疾病及治疗,交感激活性心血管病及治疗,高交感性心血管疾病心律失常冠心病（心绞痛、心梗）心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂,夹层动脉瘤长QT综合征二尖瓣狭窄肌桥儿茶酚胺敏感性多形性室速,交感激活性心血管病及治疗,高交感性心血管疾病心律失常冠心病（心绞痛、心梗）心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂,夹层动脉瘤长QT综合征二尖瓣狭窄肌桥儿茶酚胺敏感
9、性多形性室速,交感活性增强的标志,心率,哺乳动物心率与寿命呈负相关龟：心率6bpm-177年老鼠：心率500bpm-5年心率是代谢与能量需要的标志物,心率,代谢率,体温,心率与寿命,马,鼠,仓鼠,猴,旱獭,狗,猫,虎,长颈鹿,鲸,狮子,象,动物心率与寿命的反变关系 老鼠心率500bpm，寿命大约2年，乌龟心率6bpm，平均寿命177岁。 哺乳动物心率降低，寿命增加,驴,心率与寿命,人生总心率数相对恒定，用得越快，完结得越早人类：平均心率70bpm：寿命80岁 平均心率60bpm：寿命93岁,心率与寿命,Framingham前瞻性研究对象为3584岁人群，随访26年，死亡率随心率分级数的升高呈大
10、幅度上升趋势，男性显著。心率对死亡率的影响受到重视,心率与寿命,Paolo Palatini:Heart Rate P6,不同心率 ( 次/分 ),增加急性心梗发生率,10000例以色列男性公务员随访5年,80,70,60,50,40,0,61,90,100,心梗发生例数(10000人/5年),心率增快的危害性,Gillman MW et al. Am Heart J. 1993 Apr;125(4):1148-54.,Framingham一项持续36年的前瞻性研究,不同心率 ( 次/分 ),65,65-74,75-84,85+,冠心病,心血管事件,所有原因,60,50,40,30,20,10
11、,0,发生例数(1000人/2年),心率增快增加心血管事件和总死亡率,生存率,心率范围 总死亡率,- 83 bpm 1.32 (1.19-1.47) (p-value0.0001),0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,随访时间,Priel Diaz ：European Heart Journal(2005)26, 967,（n=24 913）,冠心病患者总死亡率升高,心率增快的危害,心率与冠心病,- 83 bpm 1.31 (1.19-1.47) (p-value100bpm者比80bpm时可增加冠状动脉不稳定斑块的破裂；心率过快是冠心病独立危险因素，是心血管病人危险分层的
12、一个指标,Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945,4个流行病学调查发现，在总数35000名25-64岁的人群中，窦性心率偏快为高血压最强的预测因素之一也有研究发现心率与血压之间存在线性关系（40-100bpm范围内）对4530例高血压患者随访观察显示，心率85bpm者死亡率比80bpm应考虑治疗 85bpm应治疗,荟萃分析29个临床试验：早期使用受体阻滞剂进行冠心病二级预防可使死亡率下降13。AMI后12h药物开始治疗 HR下降15bpm梗死面积下降2530%获益程度取决于治疗前的基础心率,交感激活性心血管病及治疗,2.降
13、低心率的治疗： 降低心率的靶目标： A.静息心率: 50 - 60bpm B.运动后心率：中等量运动后，心率增加 20bpm C.降低心率的幅度：8bpm为宜 14bpm死亡率显著降低,第四部分如何选择受体阻滞剂,1.1 选择性 + 脂溶性 内在的拟交感活性,如何选择受体阻滞剂,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,理想的治疗窗1受体的有效阻滞2受体的效应
14、不受干扰,超过理想的治疗窗（选择性下降）1受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞） 2受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、血管阻力）,2.达到1 受体阻滞的理想作用,低于理想的治疗窗不能达到 1受体的有效阻滞,1受体阻滞与美托洛尔血药浓度关系,669-1218,943,90,297-541,419,80,173-316,245,70,111-203,157,60,74-135,105,50,50-90,70,40,32-58,45,30,19-34,26,20,8-15,12,10,95CI,均值,血药浓度（nmol/L）,1阻滞,治疗窗,3.有效降低晨起心脑血管事件交感神经的活性变化
15、的特征： （1）白天较夜间高 （2）交感神经兴奋的两个自然高峰： 最显著的是凌晨3am5am， 其次是在下午的2pm3pm， 这种升高可能是晨起时主要心血管事件高发的触发因素。,Early morning blood pressure surge,6:00,0:00,12:00,18:00,清晨血压激增与心脑血管事件的关系,心源性猝死发生的周期节律,Cohen MC et al. Am Heat J 1997;79:1512-5,Willich SN Herz 2004;29:665,心绞痛的节律变化和觉醒相关,2,6,4,12,10,8,14,12,18,16,9,3,6,觉醒后时间,觉醒时
16、间,0,心绞痛发生次数,欧洲调查,清晨时间,平片、缓释片与控释片的血药浓度-时间曲线,血药浓度,控释片,缓释片,平片,类型 美托洛尔盐 释药时间 平 片 酒石酸盐 15 min 缓释片 酒石酸盐 (Durules ) 9 hr 控释片 琥珀酸盐 ( ZOK ) 20 hr,倍他乐克片剂的三种类型,比值,1,36,80,（国内尚无）,ZOK：Zero Order Kinetics：0级动力学,如何选择受体阻滞剂,倍他乐克缓释片的作用特点,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,对1受体阻滞作用强而持续： 高原平台效应!,倍他乐克缓释片的作用特点,时间 (h),0,6,12,18,24,血浆浓度 (nmol/L),口服倍他乐克缓释片50mg血浆浓度均在理想治疗窗内,100,0,200,300,400,倍他乐克缓释片的作用特点,0,100,200,0,4,8,12,16,20,24,血药浓度(nmol/L),时间 （h）,300,口服倍他乐克缓释片100mg血浆浓度均在理想治疗窗内,400,倍他乐克缓释片的作用特点,0,0,200,400,4,8,12,16,20,24,时间 (h),血浆浓度 (nmol/l),口服倍他乐克缓释片200mg血浆浓度均在理想治疗窗内,受体阻滞剂选择的个人经验倍他乐克氨酰心安康可卡维地洛,如何选择受体阻滞剂,小结,谢谢,
