1、 1 肾癌 NCCN 指 南 2015 年第 3 版 北京肿瘤医院 肾内科 盛锡楠 编译 郭 军 审校 2015 年第 3 版指南更新 肾癌治疗指南 2015 年第 1 版与 2014 年第 3 版的变化有： 1、透明细胞癌一线治疗新增 阿昔替尼 （ 2A 级） 2、 TKI之后帕唑帕尼由 3级推荐改为 2A级推荐 2 初期检查 分期 初始治疗 b 随访 c（ 2B） 可疑肿物 病史和查体 血常规，生化全项，LDH 尿常规 腹部 /盆腔增强 CT或 MRI（肾功能不全可以进行平扫） 胸部影像学检查 根据临床，行骨扫描 或头颅核磁 如果怀疑尿路上皮癌（如中心型肿物），行尿细胞学或膀胱镜检查 如
2、临床需要，可考虑针吸活检 a 期 (pT1a) 部分肾切除 （首选） 或 根治性肾切除术（不能进行部分肾切除或肿瘤位于肾脏中央） 或 可选择性进行密切随访 或 不适宜手术的患者可以施行热消融 观察 或 临床试验 前 2 年每 6 月复查 1次，后 5 年每年 1 次 病史和查体 生化全项 每 2-6 个月 胸腹部盆腔影像学检查 复发（参见一线治疗） 期 (pT1b) 部分肾切除 或 根治性肾切除 或期 根治性肾切除 期 见下页 a 小病灶在诊断以及筛查监测时可考虑行活检病理明确 b 参见手术治疗原则 c 目前没有适合于所有患者的随访方案，应根据患者的具体情况个体化随访 注意：所有项目除非特别标
3、明，都是基于 2A 级进行推荐。 临床试验： NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 3 初始治疗 期 孤立转移有可能手术切除 根治性肾切除 +转移病灶切除 复发 （参见一线治疗） 原发灶有手术切除可能， 合并多发转移 d 合适患 者全身治疗前可行减瘤性肾癌切除术 参见一线治疗 手术不能切除 d 参见一线治疗 d 需要根据患者症状以及肿瘤转移侵袭范围来进行个体化治疗 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 级进行推荐。 临床试验： NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 4 一线治疗 后续治疗 复发或期或不能手术切除的患者
4、 透明细胞型肾细胞癌 临床试验 或 舒尼替尼（ 1 级） 或 替西罗莫司（ CCI-779）（预后差 e 患者为1 级，其他患者为 2B 级） 或 贝伐珠单抗 +干扰素（ 1 级） 或 帕唑帕尼（ 1 级） 或 高剂量 IL-2（选 择性患者 f） 或 索拉非尼（选择性患者） 或 阿昔 替尼 进展 临床试验 或 靶向治疗 TKIh 治疗失败后 依维莫司（ 1级） 阿昔替尼（ 1级） 索拉非尼 （ 2A级） 舒尼替尼 （ 2A级） 替西罗莫司（ 2B级） 贝伐珠单抗（ 2B级） 帕唑帕尼 （ 3级） 细胞因子失败后 阿昔替尼（ 1 级） 索拉非尼（ 1 级） 舒尼替尼（ 1 级） 帕唑帕尼（ 1
5、 级） 替西罗莫司 （ 2A 级） 贝伐珠单抗 （ 2A 级） 或 细胞因子治疗： 高剂量 IL-2（选择性患者） （ 2B 级） 以及最佳支 持治疗 非透明细胞型 以及最佳支持治疗 g 参见下页 e：预后差患者： 3 项高危因素； f:一般情况良好，各脏器功能正常； g：最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等 ; h:当前酪氨酸激酶抑制剂（ TKI）是指：阿昔替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼 5 全身治疗 e f 复发或期或不能手术切除的患者 非透明细胞型 临床试验（首选） 或 替西罗莫司 CCI-779（预后不良 g 的患者为 1 级，其他危险
6、分层患者为2A 级） 或 索拉非尼 或 舒尼替尼 或 帕唑帕尼 或 阿昔替尼 或 依维莫司 或 贝伐珠单抗 或 厄洛替尼 以及最佳支持治疗 h e: 对于含肉瘤成分为主的透明细胞型与非透明细胞型肾细胞癌，吉西他滨 +多柔比星或吉西他滨 +卡培他滨的化疗有一定的疗效（ 3 级）； f: 对于肾集合管癌及髓样癌的治疗，卡铂 +吉西他滨或卡铂 +紫杉醇方案治疗可以获得部分缓解 g：预后差患者： 3 项 高危因素 ； h：最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等。 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 级进行推荐。 临床试验： NCCN 坚信入组临床试验
7、是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 6 肾癌手术治疗原则 随 访 以下情况可行保留肾单位手术（部分肾切除术） 某些小的单侧肿瘤（ T1a 或选择性 T1b、 T2a 患者） 孤立肾、肾功不全、双侧肾癌、遗传性肾癌 开放手术、腹腔镜或机器人等技术可以用于开展肾癌根治术或部分肾切除术 仅推荐术前影像检查提示肾上腺转移或术中发现肾上腺转移的患者进行区域淋巴结清扫术 如未侵及肾上腺 或不属于高危肿瘤（根据大小和位置） 可保留肾上腺 下腔静脉广泛受累患者的手术需相应专业医疗团队配合。 观察或消融术（如冷冻或射频消融）： 可以用于不能接受手术的 T1 病变患者； 小病灶可以考虑活检以明确诊断，
8、从而指导肿瘤筛查、射频消融治疗等； 未开展与常规外科手术（如开放手术，或利用腹腔镜进行肾癌根治术或部分肾切除术）进行疗效比较的期临床试验； 射频消融手术的局部复发率高于传统手术 晚期患者全身治疗前接受减瘤肾癌切除术通常应符合以下条件： 一般情况良好（ ECOG 评分 2） 无明确脑转移 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 级进行推荐。 临床试验： NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳 治疗，应鼓励患者参与临床试验。 7 （ 2B 级） I 期（ pT1a） 密切监测中的随访 前两年每 6 月一次询问病史和查体，之后每年 1 次至诊断后 5 年 前两年每 6 月一次生化全项和其他检
9、查，之后每年 1 次至诊断后 5 年 腹部影像学检查： 在 6 月内完善腹部 CT 或 MRI 检查作为初始监测，之后 CT、 MRI 或 US 检查每年至少一次 胸部影像学检查： 如果肾细胞癌活检阳性，每年一次胸部 X 线或 CT 检查，以评估肺部转移灶情况 盆腔影像学检查视临床情况而定 颅脑 MRI 或 CT、脊柱 MRI 检查视临床情况而定 骨扫描 视临床情况而定 消融后随访 前两年每 6 月一次询问病史和查体，之后每年 1 次至诊断后 5 年 前两年每 6 月一次生化全项和其他检查，之后每年 1 次至诊断后 5 年 腹部影像学检查： 消融后每 3-6 月进行腹部 CT 或 MRI 检查
10、（ +/-增强），如无禁忌每年行 CT、 MRI 或 US 检查直至 5 年 胸部影像学检查： 对于活检诊断不明、之前没有活检或活检证实低危的肾细胞癌患者每年一次胸部 X 线或 CT 检查 重复活检： 消融病灶增大、治疗区域或周围出现新结节、治疗失败、出现卫星灶 盆腔影像学检查视临床情况而定 颅脑 MRI 或 CT、脊柱 MRI 检查 视临床情况而定 骨扫描视临床情况而定 8 随 访 （ 2B 级） I 期（ pT1a）和（ pT1b） 部分或根治性肾切除术后随访 前两年每 6 月一次询问病史和查体，之后每年 1 次至肾切除术后 5 年 前两年每 6 月一次生化全项和其他检查，之后每年 1 次
11、至肾切除术后 5 年 腹部影像学检查： 部分肾切除术：术后 3-12 月内进行腹部 CT、 MRI 或 US 作为基线检查；如果术后初始检查为阴性，基于个体危险因素可考虑前 3 年每年一次腹部 CT、 MRI 或 US 检查。 根治性肾切除术后：术后 3-12 月内进行腹部 CT、 MRI 或 US 检查；如果术后初 始检查为阴性，超过 12 个月的腹部影像学检查由医生决定 胸部影像学检查：前 3 年每年一次胸部 X 线或 CT 检查，之后视临床情况而定 盆腔影像学检查视临床情况而定 颅脑 MRI 或 CT、脊柱 MRI 检查视临床情况而定 骨扫描视临床情况而定 9 随 访 （ 2B 级） I
12、I 期或 III 期 肾癌根治术后随访 前 3 年每 3-6 月询问病史和查体，之后每年一次直至肾癌根治术后 5 年， 5 年后视临床情况而定 前两年每 6 月一次生化全项，之后每年一次直至肾癌根治术后 5 年， 5 年后视临床情况而定 腹部影像学： 3-6 月内进行 腹部 CT 或 MRI 检查作为基线，至少在前 3 年每 3-6 月进行 CT、 MRI 或 US（对于 III 期为 2B 级）检查，之后每年一次至 5 年 5 年后影像学检查：视临床情况而定 特殊部位影像学检查：视症状而定 胸部影像学： 肾癌根治术后 3-6 月内进行基线胸部 CT 检查，至少在前 3 年每 3-6 月进行胸
13、部 CT 或 X 线检查，之后每年一次直至 5 年 5 年后影像学检查：基于患者个体特征和肿瘤危险因素，根据临床情况而定 盆腔影像学检查视临床情况而定 颅脑 MRI 或 CT、脊柱 MRI 检查视临床情况而定 骨扫描视临床情况而定 10 随 访 （ 2B 级） 复发、 IV 期和手术不能切除患者的随访 对于接受系统治疗的患者每 6-16 周询问病史和查体，根据临床情况和需调整治疗方案的患者需更加频繁 根据治疗方案的需求进行相应的实验室检查 胸部、腹部和盆腔影像学： 治疗前或观察前行基线 CT 或 MRI 检查 之后每 6-16 周影像学检查由医生和患者临床状态决定。根据病情变化和肿瘤增殖活跃部
14、位调整影像学检查间隔时间 考虑颅脑基线 CT 或 MRI 检查，或视临床情况而定，每年的病情监测范围由医生决定 脊柱 MRI 视临床情况而定 骨扫描视临床情况而定 11 用于选择替西罗莫司治疗患者的预后不良因素 预后差的患者指 3 个不良预测指标 LDH1.5 倍正常值高限 HGB10mg/dl(2.5mmol/L) 初始诊断至接受全身治疗的时间间隔小于 1 年 KPS 评分 70 转移器官数目 2 个 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 级进行推荐。 临床试验： NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 12 分期（ 2010 年 AJCC 第 7 版
15、， AJCC： American joint committee on cancer） 表 1：肾细胞癌 AJCC 分期 原发肿瘤（ T） 区域淋巴结（ N） TX 原发灶无法评价 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 区域淋巴结转移 T0 无原发肿瘤证据 T1 最大径 7cm，局限于肾 T1a 最大径 4cm，局限于肾 T1b 7cm最大 径 10mg/dL 或 2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 10mg/dL 或 2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 60-70 分、转移器官超过 1 个。共入
16、组了 626例患者，分为单药替西罗莫司治疗组、干扰素 -治疗组、替西 罗莫司联合干扰素 -治疗组共三组。 含替西罗莫司治疗组的患者被推荐在治疗前给予抗组胺剂预防输液反应。 患者根据手术史和地域进行分层。70%患者 65岁， 69%为男性。结果显示替西罗莫司单药组总生存较干扰素治疗组或联合治疗组明显延长。三组中位总生存时间分别为 10.9、7.3、 8.4 个月。替西罗莫司治疗组中位 PFS较单药干扰素治疗组显著延长（ 5.5 个月 vs 3.1 个月）。联合组 OS 也未优于干扰素单药组，而副反应较大。最常见的 3/4 度副反应（替西罗莫司单药组高于干扰素单药组）包括皮疹，口炎，疼痛，感染，肢
17、端水肿，血小 板减少和中性粒细胞减少，高脂血症，高胆固醇血症和高血糖。 基于该临床试验，替西罗莫司被作为 1 级推荐为预后差的复发或无法手术的转移性肾癌（透明细胞为主）患者的一线治疗。 索拉非尼用于透明细胞为主型的一线治疗 索拉非尼也是一种小分子的多靶点抑制剂，一方面通过 Raf/Mek/Erk抑制肿瘤生长，另一方面还抑制 VEGFR-1、 VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR、 Flt3、 c-kit以及 RET。 一项 II 期临床研究评价了索拉非尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌（透明细胞为主型）的疗效。 189例患者随 机接受索拉非尼 400mg bid 或干扰素，进展的患
18、者或者索拉非尼加量至 600mg bid，或者转换成索拉非尼 400mg bid（干扰素组）。主要观察终点为 PFS。干扰素组90 例患者接受治疗， 56例进展，其中 50例转换口服索拉非尼。 97例患者接受索拉非尼治疗，结果显示中位 PFS为 5.7月（ 400mg bid），干扰素组 5.6月。结果显示索拉非尼组取得更多的肿瘤缓解（ 68.2% vs 39.0）。总体来说两组副反应相似，索拉非尼组皮肤反应（皮疹和手 足综合症）和腹泻发生率高，干扰素组流感 样症状发生率高。索拉非尼治疗组患者较干扰素引起的并发症少，生活质量高。干扰素增量以及干扰素进展后换用干扰素治疗能够获得一段时间的肿瘤控制
19、，表明索拉非尼无论对于干扰素治疗失败患者，还是先前干扰素治疗的患者都能临床获益。 因此，根据 NCCN肾癌委员会，索拉非尼作为一线治疗推荐用于部分复发或无法手术的 IV期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗，证据水平为 2A。 阿昔 替尼用于透明细胞为主型的一线治疗 作为透明细胞为主型患者的二线治疗，与 索拉非尼 相比， 阿昔替尼 已经明确显示出更高的客观缓解率、更长的 PFS。为确定其在一 线治疗中的地位，开展了一项随机开放式 III期临床研究， 阿昔替尼 组（ 5mg bid）和索拉非尼 组（ 400mg bid）按 2:1 入组。中位 PFS： 阿昔替尼 10.1 月（ 95%CI;7.2-
20、12.1） vs索拉非尼 6.5月（ 95%CI： 4.7-8.3） .阿昔替尼 高于 索拉非尼 10%以上的不良反应有腹泻、高血压、体重减轻、食欲减退、言语困难、甲状腺功能减退和上腹痛； 索拉非尼 更为常见的不良反应有皮疹、手足红肿疼痛、脱发和红斑。两者 PFS 无明显差异，结果显示 阿昔替尼 临床有效且毒性可耐受，可作为一线选择。 另一项随机多中心 II期试验对新诊断转移性肾癌患者进行 阿昔替尼 剂量滴定，评估 阿昔替尼 有效性和安全性。这项试验所有患者服用 阿昔替尼5mg bid直至 4周，然后按照 1:1比例分为维持原剂量组和剂量滴定组（先增至 7mg bid，如可耐受增至最大剂量 1
21、0mg bid)。剂量滴定组客观有效率高于维持原剂量组（ 54% vs 34%）。 基于以上结果， NCCN委员会推荐 阿昔替尼 作为一线治疗选择。（ 2A类） 透明细胞为型的后续治疗 依维莫司作为二线 （后续？） 治疗 21 依维莫司（ RAD001）为一口服给药的 mTOR 抑制剂。 RECORD1 试验为一国际性多中心的随机对照的期临床试验，主要用于治疗既往VEGFR-TKI 治疗（包括贝伐珠单抗）失败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。试验共入组 410 例患者，按照 2:1 随机接受依维莫司与安慰剂治疗，主要研究终点为无进展生存（ PFS）。结果显示Everolimus 治疗显
22、著延长了中位 PFS（ 4.0个月 vs 1.9个月）。不良反应方面主要依维莫司治疗组（大部分为轻度或中度），黏膜炎： 40% vs 8%，皮疹： 25% vs 4%，疲乏： 20% vs 16%。根据该试验的最新数据显示，独立中心评 估的中位 PFS时间分别为 4.9个月与 1.9个月。 基于该临床试验， NCCN 将其作为 1级推荐用于 VEGFR-TKI治疗失败后的二线治疗。 阿昔替尼作为二线治疗 阿昔替尼是一项选择性抑制 VEGFR-1、 2、 3 的第二代酪氨酸激酶抑制剂，一项多中心随机期临床试验比较了阿昔替尼与索拉非尼用于接受舒尼替尼、贝伐珠单抗联合干扰素、替西罗莫司以及干扰素等一
23、线治疗失败后的晚期肾癌患者，试验共入组 723 例患者，根据行为状况与先前治疗分层，按照 1:1 随机接受阿昔替尼治疗与索拉非尼治疗，研究的主要终点为无进展生存时间（ PFS）。结果显示阿昔替尼治疗组总体中位 PFS为 6.7个月，而索拉非尼治疗组为 4.7个月（ HR0.665，P 0.0001），两组有效率分别为 19%与 9%（ P 0.0001）。既往一线接受细胞因子治疗的患者中，阿昔替尼组与索拉非尼组的中位 PFS 时间分别为 12.1个月与 6.5个月 （ P 0.0001）；既往一线接受舒尼替尼治疗的患者中，阿昔替尼组与舒尼替尼组的中位 PFS时间分别为 4.8个月与 3.4个月
24、。 阿昔替尼 主要不良反应为高血压、疲乏、言语障碍、甲状腺功能减退。 索拉非尼 主要不良反应为手足综合征、皮疹、脱发和贫血。 该实验最新报道的结果： 阿昔替尼 组中位 OS 为 20.1 月（ 95%CI 16.7-23.4） ,索拉非尼 中位 OS为 19.2月（ HR0.969,95%CI 0.8-1.174） . 虽然两组 OS没有明显差异，但在研究者评估的中位 PFS中 阿昔替尼 组更长， 阿 昔替尼 组 PFS 为 8.3 月（ 95%CI 6.7-9.2），而 索拉非尼 组为 5.7月（ 95%CI 4.7-6.5） .从实验结果看 阿昔替尼 和 索拉非尼 作为二线治疗具有可比性。
25、 一项 II 期研究结果显示 阿昔替尼 治疗细胞因子难治性转移性肾癌患者 5年生存率为 20.6%（ 95%CI 10.9%-32.4%），中位随访时间 5.9年。 因此， NCCN 肾癌委员会将阿昔替尼作为 1 级推荐用于先前至少一线治疗失败的晚期肾癌的治疗。 索拉非尼作为二线治疗 索拉非尼的 III期临床随机研究（与安慰剂对照），也就是 TARGET试验，共入组 903 例患者，均为透明细胞癌，有可测量病灶，既往 8 月内一次细胞因子治疗失败， ECOG 为 0 或 1，预后中等或较好的患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为 OS，次要终点为 PFS。 中期 分析显示索拉非尼较安
26、慰剂明显延长了 PFS（ 5.5 月 vs 2.8 个月）与中位生存时间（ 19.3m vs 15.9m） ，由于允许安慰剂组转入服用索拉非尼治疗，导致最终分析未能取得索拉非尼治疗改善总生存的结果。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存分别为17.8m Vs 14.3m (P=0.0287)。 3-4 级的不良反应为手足皮肤反应，疲乏与高血压， 其发生率分别为 5%， 2%， 1%。 该试验证实了索拉非尼用于既往细胞因子治疗失败后的患者能够临床获益。索拉非尼也开展了用于治疗先前舒尼替尼、或贝伐珠单抗治疗失败后患者的临床研究，结果显示其安全、有效并可行。 因此，索拉非尼被 N
27、CCN肾癌委员会作为 1级证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前 TKI治疗的二线治疗为 2A证据。 22 舒尼替尼作为二线治疗 舒尼替尼也同样显示了其用于细胞因子治疗失败患者二线治疗的疗效。而有关舒尼替尼与索拉非尼序贯治疗的资料大多为回顾性研究，虽然回顾性研究价值有限，但结果表明 TKI 制剂间不存在交叉耐药，无论是后续索拉非尼，还是后续舒尼替尼治疗，这可能与药物靶点以及不良反应差异性能克服交叉耐药有关。舒尼替尼被 NCCN肾癌委员会作为 1 级证据 推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前 TKI 治疗的二线治疗为 2A证据。 帕唑帕尼作为二线治疗 帕唑帕尼治疗转移性肾癌的期临床试验中包
28、括了接受过细胞因子治疗的患者 202 例，治疗组与安慰剂组中位 PFS 时间分别为 7.4 个月与4.2 个月。 一项前瞻性 II 期研究检验了帕唑帕尼作为二线治疗的有效性和毒性，该研究入组 56 名既往接受过靶向治疗的晚期肾癌患者，其中 39 人一线接受舒尼替尼治疗， 16 人一线接受贝伐单抗治疗。结果显示帕唑帕尼治疗后 27%（ n=15）的患者客观缓解， 49%（ n=27）的患者疾病稳定。中位随访时 间为 16.7 月，中位 PFS 为 7.5 月（ 95%CI， 5.4-9.4 月）。帕唑帕尼在 PFS 方面与之前治疗的舒尼替尼或贝伐单抗相似。预计 2年生存率为 43%。 另一项回顾
29、性研究报道 93 名接受多线治疗的转移性肾癌患者，其中85 名患者为有效病例， 15%（ n=13）的患者达到 PR，经观察中位 PFS为 6.5 月（ 95%CI： 4.5-9.7）。 基于这项试验的结果， NCCN 将帕唑帕尼作为 1 级推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗， 作为 2A 级推荐用于 TKI 治疗失败的患者。 其他药物作为二线治疗 贝伐珠单抗对于细胞因子失败后的患者为 2A级，对于既往酪氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B级。 一项 II 期实验结果显示替西罗莫司治疗细胞因子失 败后的患者仍可获益。一项 III期研究（ INTORSECT）比较了同样作为舒尼替尼的二线治疗替西罗
30、莫司与 索拉非尼 两者的疗效。研究入组 512名患者， PS 0-1， 组织类型为透明或非透明细胞癌。随机分为两组，一组接受 索拉非尼400mg bid 治疗，一组为替西罗莫司 25mg 静脉注射 每周一次。两者主要研究终点 PFS无显著差异。替西罗莫司组 PFS为 4.28月， 索拉非尼 组PFS 为 3.91月。 索拉非尼 在 OS方面可观察到明显的统计学优势。替西罗莫司组中位 OS为 12.27月， 索拉非尼 组为 16.64月（ P=0.0144）。 但在亚组分析中，对于接受舒尼替尼治疗 180天的患者， 索拉非尼 并未显示出生存优势。基于以上研究，一线 TKI 有效时间较短者，二线考
31、虑mTOR 抑制剂。 NCCN 委员会将替西罗莫司作为 2A 级推荐用于细胞因子失败患者，作为 2B级推荐用于 TKI失败患者。 AXIS 试验后续分析评估了既往接受过舒尼替尼或细胞因子治疗患者在进行 阿昔替尼 和 索拉非尼 治疗后的疗效。结果表明一线治疗有效的患者预后更好，但是一线治疗无效并不代表二线 TKI治疗也会失败。 RECORD-3是一个非劣效性研究，比较一线依维莫司和一线舒尼替尼在 PFS方 面差异，决定了一线 mTOR抑制剂在转移性肾癌中的地位。一线舒尼替尼 PFS为 10.71月，依维莫司为 7.85月。当患者一线治疗进展后进行交叉，进入另一治疗组，累计 PFS 进行比较。结果
32、显示依维莫司治疗失败后使用舒尼替尼后续治疗，累计患者中位 PFS 为 21.13 月，中位 OS 为22.41 月，相反，舒尼替尼治疗失败后使用依维莫司后续治疗，累计患者中位 PFS 可达 25.8 个月，中位 OS 为 32.03 月。这些结果支持推荐一线舒尼替尼进展后使用依维莫司后续治疗的模式。 高剂量 IL-2可作为一般情况很好且器官功能正常患者的选择。 （ 2B级推荐） 23 非透明细胞癌的全身治疗 对于非 透明细胞癌，首选入组临床试验接受治疗。 mTOR 抑制剂用于非透明细胞癌的治疗 替西罗莫司用于非透明细胞癌的治疗 替西罗莫司是用于非透明细胞癌治疗有效的唯一药物。 全球 ARCC试
33、验的亚组分析显示替西罗莫司不仅用于透明细胞癌有效，而且用于非透明细胞癌同样有效。 接受非透明细胞癌的肾癌患者（主要为乳头状癌）中位 OS 达 11.6 月，而接受干扰素治疗的患者仅为 4.3 月。这是唯一一个非透明细胞肾癌的 III 期临床研究。 其获益与年龄无关，大部分预后差的患者临床获益。基于该临床试验， NCCN肾癌委员会推荐替西罗莫司用于转移性非 透明细胞癌的一线治疗，其中预后差（ MSKCC 评分）的非透明细胞癌患者作为 1级推荐，而其他预后患者作为 2A级推荐。 依维莫司 依维莫司治疗非透明细胞肾癌的数据非常有限。临床使用依维莫司治疗非透明细胞肾癌的数据大多来源于个案报道和亚组分析
34、。 REACT 试验评估了依维莫司治疗转移性非透明细胞肾癌的有效性和安全性，该实验共入组了 75名患者。非透明细胞癌患者和总体患者的中位持续治疗时间相似，分别为 12.14 周和 14 周，总有效率分别为1.3%vs1.7%，疾病稳定率也十分相似（ 49.3% vs 51.6%）。说明在 透明和非透明细胞癌中有着相似的疗效。最常见 3/4 不良反应方面，非透明细胞肾癌亚组包括：贫血、胸腔积液、呼吸困难、疲乏、无力、口腔炎和肺炎。一项 II 期临床研究，入组 49 名一线 索拉非尼 或舒尼替尼治疗失败二线依维莫司 10mg qd 至进展或不可耐受毒性反应的非透明细胞癌患者。入组患者组织学亚型包括
35、乳头状细胞（ n=29），嫌色细胞（ n=8）、集合管（ n=2）、肉瘤（ n=4）和未分类（ n=6）。中位 PFS为 5.2月，客观有效率为 10.2%， 25名患者 SD， 16名患者即使 服用依维莫司后仍然 PD。 3级以上不良反应包括贫血、高血糖症、感染、肺炎。正在进行中的 II期试验（ RAPTOR）中期结果显示对于初治晚期乳头状肾癌患者依维莫司有一定抗肿瘤效果。中位 PFS为 7.3月。 安全性和继续治疗患者 PFS 的评估还在进行中。 NCCN 委员会推荐依维莫司可作为非透明细胞肾癌患者的治疗选择（ 2A级）。 酪氨酸激酶抑制剂用于非透明细胞癌的治疗 近年来靶向药物的扩大临床试
36、验以及期临床试验数据显示舒尼替尼与索拉非尼用于非透明细胞癌的疗效。然后，与这些药物用于透明细 胞型肾细胞癌 治疗的疗效比较，非透明细胞癌的疗效下降。 一项 II期临床试验入组了 31 名舒尼替尼治疗的非透明细胞癌患者， ORR 为 36%，中位 PFS 为 6.4 月。 这些研究正在进行，最近完成的期临床试验研究了舒尼替尼治疗非透明细胞癌的疗效。舒尼替尼与索拉非尼用于 IV期 非透明细胞癌一线治疗作为 2A级进行推荐。 目前尚未进行帕唑帕尼与阿昔替尼治疗非透明细胞癌的研究，因此只能基于推断，帕唑帕尼与阿昔替尼用于转移或复发的晚期非透明细胞癌一线治疗作为 2A级进行推荐。 厄洛替尼是口服表皮生长
37、因子受体酪氨酸激酶抑制剂，已有研究将其用于进展 期乳头状细胞癌的治疗，共有 52 例患者入组，口服给药，一天一次，结果显示总有效率为 11%（ 45例患者中 5例有效， 95%CI： 3%-24%），疾病控制率（其定义为 6周疾病稳定，或者 RECIST评价疗效为 PR或 CR）为 64%，中位总生存为 27 个月。试验结果表明单药厄洛替尼治疗可以获得疾病控制及生存获益，而不良反应在预期范围之内。因此 NCCN肾癌委员会将厄洛替尼作为 2A级推荐用于转移性非透明细胞癌的一线治疗。 其他用于非透明细胞癌的靶向治疗 一项小的 II期临床试验研究贝伐单抗单药治疗乳头状细胞癌的疗效。这 24 一研究实
38、际上只有 5名患者： 3名患者做过肾切除术， 1名患者做过肝转移切除术，另一位患者曾行替西罗莫司治疗。每位患者 PFS 分别为25 月、 15 月、 11 月和 6 月。主要毒性为 1-2 级，包括高血压、肌酐升高和蛋白尿。 NCCN委员会推荐贝伐单抗用于非透明细胞肾癌治疗（ 2A级）。 化疗用于转移性肾细胞癌治疗 含有肉瘤分化的肾细胞癌以及非透明细胞癌的治疗仍是一项挑战。 肉瘤样成分的肾癌更具有侵袭性，这种情况可以发生于所有类型的肾癌，其预后差。化疗在肉瘤的治疗中具有重要价值，因此已经将化疗应用于肉瘤样肾癌的治疗。吉西他滨联合多柔比星或吉西他滨联合卡培他滨用于肉瘤样分化 的透明细胞癌或非透明
39、细胞癌的治疗具有一定疗效。 非透明细胞肾癌中，髓样癌是相当少见，约占年轻患者所有原发肾脏肿瘤的 2%， 95%的患者都为转移性疾病，虽然预后很差，但化疗仍然是髓样癌的主要治疗。 肾集合管也是类型非常少见的非透明细胞癌，疾病恶性程度高。将近40%的患者最初诊断时即出现远处转移，大部分患者确诊后 1-3年内发 生死亡。肾集合管癌的生物学行为与尿路上皮癌有相似之处，一项多中心前瞻性研究显示 23 例既往未接受过治疗的患者接受吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗，结果显示有效率达 26%，总生存达 10.5个月。 NCCN肾癌委员会将化疗作为 3级证据推荐用于肉瘤分化的透明细胞与非透明细胞癌的治疗选择，已经显示
40、一定疗效的化疗方案包括：吉西他滨联合多柔比星或卡培他滨。另外，已经观察到吉西他滨联合卡铂，或紫杉醇联合卡铂治疗其他类型的非透明细胞癌，如集合管癌或髓样癌等。 复发、 手术不能切除或 IV期患者的随访建议 NCCN 委员会建议接受系统治疗的患者每 6-16周进行病史和查体的随访，如临床有需要还应更加频繁。实验室检查时间由治疗方案需求而定。 CT 或 MRI 等影像学检查应在系统治疗或观察前做完，后续根据患者临床情况每 6-16周复查，影像学检查间隔时间应根据病情变化和病情进展部位进行调整。推荐根据临床情况头部和脊柱 CT或 MRI以及骨扫描均可作为基线评估。 支持治疗 支持治疗是所有晚期肾癌患者
41、的基础治疗，其中包括了颅外肿瘤控制良好情况下孤立性脑转移的手术治疗，病灶大小合适的话，可以考 虑放疗。对于肿瘤负荷不大的患者，如果出现肿瘤导致的脊髓压迫、即将或已经发生的承重骨骨折也可以接受手术治疗。另外对于骨转移，特别是伴发疼痛的骨转移，可以接受双磷酸盐类药物治疗的同时给予局部放疗。门诊随访、影像学检查以及实验室检查的频率应该根据患者的具体情况个体化安排。 30%-40%晚期肾癌患者会出现骨转移。肾癌患者骨破坏为典型的溶骨性改变，将会导致一系列骨相关事件，其中包括需要手术或放疗解决的骨痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫。两项关于骨转移患者的研究指出使用不同的放疗方式能明显改善骨痛。 目前包括
42、唑 来膦酸在内的双磷酸盐类治疗骨转移的价值得到肯定，现在也出现了一些新的药物治疗骨转移，如 RANK 配体抑制剂（如 Denosumab），一项期临床试验比较 Denosumab 与唑来膦酸用于预防多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移导致的骨相关事件（ SRE），共入组了 1776 例未接受过唑来膦酸治疗的晚期肿瘤骨转移患者，这其中也包括肾癌患者（ 6%），结果显示发生骨相关事件事件的中位时间达到统计学上显著的非劣效性（ HR 为 0.84， P=0.0007）。 25 NCCN 肾癌委员会推荐双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂用于肾癌合并骨转移且肌酐清除率 30ml/min患者的治疗。强烈推荐患者每天口服钙剂以及维生素 D。患者的对症治疗，尤其是一般情况不好出现远处转移的患者，应包括给予最佳镇痛治疗。 26
