1、【标准方案指南】先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识【标准方案指南】先天性肾上腺皮质增生症新生儿筛查共识作者：中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)为常染色体隐性遗传代谢病，由于类固醇激素合成过程中某为常染色体隐性遗传代谢病，由于类固醇激素合成过程中某种酶种酶(如如21-羟化酶、羟化酶、11-羟化酶、羟化酶、3-羟类固醇脱氢酶等羟类固醇脱氢酶等)的先天性缺陷，导致肾上腺皮质功能减退，部分患儿伴有电解质紊乱的先天性缺陷，导致肾上腺皮质
2、功能减退，部分患儿伴有电解质紊乱及性腺发育异常。及性腺发育异常。21-羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD)为为CAH最常见的病因，占最常见的病因，占90%95%1,2；国内外报；国内外报道发病率道发病率1/10 0001/20 0001,3,4。部分患儿在新生儿期可因肾上腺皮质功能危象而危及生命。部分患儿在新生儿期可因肾上腺皮质功能危象而危及生命。国际上新生儿国际上新生儿CAH筛查筛查(即即21-OHD筛查筛查)起始于起始于1977年，至今已有年，至今已有30多个国家开展了新生儿多个国家开展了新生儿CAH筛查筛查1。我国。我国CAH筛查
3、起步于筛查起步于20世纪世纪90年代初，目前全国有近百家新生儿筛查中心开展了年代初，目前全国有近百家新生儿筛查中心开展了CAH筛查。因新生儿筛查成效显著，可降低新生儿死亡率、减少筛查。因新生儿筛查成效显著，可降低新生儿死亡率、减少女婴外生殖器男性化而造成性别误判，改善生长发育女婴外生殖器男性化而造成性别误判，改善生长发育3，因此，在全国普及，因此，在全国普及CAH新生儿筛查已成为必然趋势。为了规范筛查新生儿筛查已成为必然趋势。为了规范筛查流程、诊断及早期治疗，由中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组、中国医师协会青春期医学专业流程、诊断及早期治疗，由中华预防医学会出生缺陷预防
4、与控制专业委员会新生儿筛查学组、中国医师协会青春期医学专业委员会临床遗传学组及中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织专家进行讨论，就新生儿委员会临床遗传学组及中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织专家进行讨论，就新生儿CAH筛查的规范达成以下共筛查的规范达成以下共识。识。【CAH筛查】筛查】一、一、CAH筛查的原理及筛查的原理及21-OHD分型分型21-羟化酶缺乏引起肾上腺皮质合成皮质醇及醛固酮障碍，导致肾上腺皮质功能减退；酶缺乏导致其前体代谢物17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone)增多，经旁路代谢导致肾上腺雄激素及睾酮产生增多；皮质醇合成障碍反馈性促使垂体促肾上
5、腺皮质激素(adrenocorticotropin，ACTH)分泌增加，刺激肾上腺皮质增生。临床上21-OHD分为经典型(包括失盐型及单纯男性化型)与非经典型(轻型或迟发型)2,5。新生儿CAH筛查是通过测定干滤纸血片中17-羟孕酮浓度进行21-OHD筛查，该筛查方法约能检出70%经典型21-OHD患儿6,7，而非经典型21-OHD难以通过筛查发现5。1失盐型：失盐型：21-羟化酶完全缺乏型(严重型)，占75%3,4。患儿出生14周左右出现呕吐、腹泻、体重不增、脱水、皮肤色素沉着、难以纠正的低血钠、高血钾、代谢性酸中毒、甚至休克，病死率4%11.3%6,8；该型患儿雄激素增高及男性化程度严重9
6、。2单纯男性化型：单纯男性化型：21-羟化酶活性为正常人的1%11%4,8，约占25%。该型患儿体内有失盐倾向，代偿性醛固酮增高使临床无失盐症状，仅表现为雄激素增高9,10。男婴出生时外生殖器多正常，少数阴茎增大，睾丸大小正常；女婴出生时多伴有外生殖器不同程度男性化(阴蒂肥大，阴唇融合)；随着年龄增大，生长加速、骨龄超前，最终矮小。3非经典型：非经典型：21-羟化酶活性达20%50%1,4，中国少见；患儿在儿童后期或青春期出现雄激素增多的体征。二、二、CAH筛查方法筛查方法新生儿筛查需严格按照2010年卫生部“新生儿疾病筛查技术规范“执行。对CAH筛查需特别关注以下几方面：1知情告知：知情告知
7、：孕妇产前宣教及新生儿筛查采血前需告知CAH筛查(即21-OHD筛查)的目的、方法及局限性等，遵循知情同意原则；对孕母、出生后新生儿有糖皮质激素服用史者，需告知出生2周再次复查17-羟孕酮8。2信息收集：信息收集：标本采集人员必须准确填写采血卡片中新生儿信息，尤其是孕周、出生体重。3标本采集：标本采集：正常新生儿出生时17-羟孕酮生理性增高，1224 h可降至正常。因此筛查的血标本的采集不宜过早，以免造成假阳性。4筛查技术：筛查技术：采用时间分辨荧光分析法(dissociation-enhanced lanthanide fluoroimmunoassay)或酶联免疫法测定干滤纸血片中17-羟
8、孕酮浓度。液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法具有较高的特异性3,11。5阳性切值：阳性切值：由于CAH筛查有较高的假阳性率及较低的阳性预测值，尤其是早产儿或低体重儿，使筛查面临极大的挑战1,3,6,11,12。因此，17-羟孕酮阳性切值的合理设定是CAH筛查的关键。正常足月新生儿血17-羟孕酮浓度300 nmol/L为经典型，6300 nmol/L主要见于非经典型，或21-羟化酶缺乏杂合子，或假阳性，2岁：每36个月1次。二、内容二、内容1生长速率及骨龄：生长速率及骨龄：生长速率及骨龄是糖皮质激素治疗评估的重要指标。治疗期间患儿的身高保持在同年龄同性别正常儿童相同百分位曲线上为治疗适当
9、，生长速率加快、骨龄加速提示治疗剂量不足，而生长速率减慢、体重增加、骨龄延迟为治疗过度。建议每36个月测量身高，每612个月评估骨龄22,35。2定期监测实验室指标：定期监测实验室指标：实验室指标的定期监测有助于药物剂量的调节。(1)糖皮质激素剂量的调整：糖皮质激素剂量的调整：氢化可的松剂量调节的重要指标为17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮。单一测定17-羟孕酮难以判断疾病控制状态，需结合其他指标分析8。通常控制血17-羟孕酮浓度为1236 nmol/L，雄烯二酮水平40 nmol/L提示可能治疗不足；ACTH水平也可受某些因素(如情绪波动、抽血后标本未及时送检等)影响而波动，不能作为药物剂量调节的
10、主要依据8,20,35,38。男性患儿在新生儿期、婴儿早期及青春期因睾酮生理性分泌增加，不能用血睾酮水平作为调节剂量的参考指标。(2)盐皮质激素剂量的调整：盐皮质激素剂量的调整：在9-氟氢化可的松治疗期间，电解质水平通常能稳定在正常水平。对于失盐型患者需要监测电解质9；如治疗过度可导致水肿、心动过速、高血压等，需定期检测血压、肾素活性以调节剂量8,34。3药物副作用监测：药物副作用监测：CAH患者需要终身糖皮质激素治疗，但需定期评估激素的副作用：肥胖、糖耐量异常、骨质疏松、免疫抑制导致感染等11。建议每半年1年检测血、尿常规、肝肾功能、钙磷、血糖及糖化血红蛋白，不推荐儿童期患者常规检测骨密度等
11、8,34。总之，“共识“的制定为新生儿筛查血标本采集人员、筛查中心实验检测人员及临床专科医师提供CAH筛查、诊治、随访的原则和建议。但仍需在实际操作中不断累积数据、总结经验，修改和完善“共识“内容。建议有条件单位发展更多筛查新技术，以降低CAH筛查的假阳性，提高确诊率，提升CAH筛查效益。(叶军 王华 邹卉 许争峰 执笔)参加本共识制定人员参加本共识制定人员参加本共识制定人员参加本共识制定人员(按姓氏笔画排序)：湖南省妇幼保健院遗传研究室(王华)；深圳市妇幼保健院(文伟)；上海交通大学医学院附属新华医院儿童内分泌/遗传科(叶军、邱文娟、余永国、张惠文、顾学范、韩连书)；南京市妇幼保健院产前诊断中心(许争峰)；济南市妇幼保健院(邹卉)；重庆医科大学附属儿童医院(邹琳)；广西妇幼保健院儿童内分泌遗传代谢科(陈少科)；华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科(罗小平、梁雁)；浙江大学医学院附属儿童医院(赵正言)；广州市妇女儿童医疗中心内分泌代谢科(黄永兰)参考文献（略）
