1、细菌感染的先天免疫传感器的识别1，苏希尔库马尔英格尔 1，Harshad免疫实验室，生物科学系研究 所，印度科学教育和研究（IISER）博帕尔，印度2 ，瑜珈 Vemana 大学微生物学系，Kadapa，印度3 ，WPI 宿主防御，免疫学前沿研究中心，日本大阪大学，日本的实验室SK 和 HI 同样对这项工作的贡献。人士 Himanshu 库马尔博士，免疫实验室，生物科学系，印度研究所的科学教育和研究（IISER） ，通讯地址：博帕尔印度。电子邮件：hkumariiserb.ac.in摘要通过激活先天免疫和适应性免疫，微生物挑战的主机发起一系列的防御过程。先天免疫系统包括传感器或模式识别受体（P
2、RRS）上表达的免疫和非免疫细胞和感保守来源于病原体的分子或在不同的室中的宿主细胞的病原体相关的分子模式（PAMPS）。PAMPS 猪蓝耳病的识别触发的炎性细胞因子和 I 型干扰素通过诱导的抗菌效应的反应。在先天免疫和宿主防御，蓝耳病，如 Toll 样受体（TLRs），NOD-的受体（ NLRS），RIG-I-的受体（RLRs ），以及 DNA 传感器及其相应的 PAMPS 的几个家庭都得到了很好的研究。在这里，我们回顾了最近的调查结果细菌识别 Toll 样受体和 NLRS，由这些传感器的信号转导通路激活。关键词： 细菌感染， 先天免疫， 模式识别受体， Toll 样受体， NOD 样受体介绍
3、病原体入口处进入主机发起来源于病原体的分子的阵列和主机传感器之间复杂的相互作用。这些相互作用的目标是通过动态网络的先天免疫细胞和它们的调停的分子（ Akira 等人2006 年， 2007 年 a Medzhitov）适当的免疫反应的诱导。在哺乳动物中，免疫力分为两部分，先天免疫和适应性免疫。先天免疫力，这是最有效的第一道防线，在防守中起着至关重要的作用，对多数微生物感染（ 詹韦 1989） 。这种免疫系统由一个家庭的可溶性分子和各种先天免疫细胞。的可溶性分子，如补体和抗微生物肽，绑定的病原体，并启动其间隙通过转录独立的免疫过程如吞噬作用，脱颗粒，和补体结合，以消除病原体。先天免疫细胞包括各种
4、组织的巨噬细胞，树突状细胞，并表达了家庭的模式识别受体（PRRS）被称为先天受体或传感器的嗜中性粒细胞。PRRS 是进化上保守胚芽行编码的受体感觉到来源于病原体的签名称为病原体相关的分子模式（PAMPS）分子。PAMPS 是建立在主机感染致病性不仅是必要的，但也很重要的病原体的生存。PRRS 包括如 Toll 样受体（TLR） ，类似 NOD-的受体（ NLRS） ，RIG-I 等的受体（RLRs ） ，C- 型凝集素受体 （CLRS） ，和检测的 DNA 分子（ Kumar 等人的几个家庭 。2009A） 。在各舱室的细胞，包括细胞表面，内吞小泡和细胞质（ Janeway 和 2009 年
5、Medzhitov 2002 年，晃，： Barbalat 等。2011）的的 PRRS 意义 PAMPS 。TLR 和 NLR 的大部分成员在检测细菌中发挥了举足轻重的作用， ，而 RLRs 和 DNA 传感器主要是必需的感知的病毒（ Inohara 等。 2007 年 b， 2005 年，Medzhitov 弗兰基等人，2009 年， Ranjan 等人，2009 年） 。与此相反，C-型凝集素是必不可少的，用于感测真菌和分枝杆菌（ Figdor 等人，2002） 。由 PRRS PAMPS 的感测启动级联激活各种转录因子如 NF-B 和干扰素调节的因素（IRFS）的信号转导途径，通过生产
6、的各种抗微生物肽，促炎细胞因子，趋化因子诱导的抗菌响应， I 型干扰素（干扰素）（ 2007 年 Trinchieri 和谢尔 河合 2011 年，黑泽明） 。总的来说，这些反应开始通过直接杀灭或抑制病原体的复制的先天免疫系统来清除感染。此外，诱导的先天免疫反应的启动病原体特异性的适应性免疫通过 B-或 T-淋巴细胞（ Nemazee 等人，2006，岩崎和Medzhitov 2010） 。本文将集中在最近的调查结果的确认致病细菌及其零部件的 Toll 样受体和的 NLRS，以及由这些传感器的信号转导通路激活。Toll-样受体收费 的发现，它的作用在 果蝇 胚胎发育的特点在 20 世纪 90
7、年代末（ Anderson 等，1985， 1985 年 b） 。十年后，一个突破性的发现，即，参与的 人数 不仅在背腹极性的决心，但也真菌免疫 果蝇 （ Lemaitre 等人，1996） 。一年后，第一个 电话 同源基因被确定在人类，并命名为 Toll 样受体（TLR） ，现在被称为 TLR4 和生产的炎性细胞因子激活先天免疫反应的能力，通过鉴定（ Medzhitov 等人，1997） 。TLRs 是从 线虫 到人类的进化上保守的胚系编码的受体。至目前为止，已确定 10 和 12 的 TLR 家族成员在人类和小鼠，分别。TLR1-9 在人类和小鼠中是保守的，但是，还没有已知的配位体对小鼠
8、TLR8。此外，小鼠TLR10 非功能性的，因为逆转录病毒插入（ 哈桑等人，2005） 。非功能性的，因为人类TLR11 是一个终止密码子的编码序列（ Takeda 等人，2003 年， 河合和 Akira 2010） 。TLRs 是 I 型跨膜组成的糖蛋白受体的胞外结构域含有富亮氨酸重 复序列（LRRs 结构）的不同数量和胞质域称为 Toll/IL-1R 域（TIR） ，其同源性的基础上与胞内结构域的 IL- 1 受体（IL-1R ） （ 鲍伊等人， 2000） 。各种 Toll 样受体与配体的胞外结构域的晶体结构已被报道。一个典型的 LRR 由 -折叠和 -螺旋循环连接，产生一个的马蹄形结
9、构（贝拉等人，2008 年） 。Toll 样受体含有 19-25 小食食肆的共识，然而，在这些小食食肆不允许序列形成的螺旋，-折叠的的马蹄形结构（ 2011 年康和李）周围的。 LRR-N-终端（NT ）和LRR-C 终端（CT）图案，含有二硫键的小食食肆的胞外结构域的上限。的胞外域含有分布在表面的糖基以外的侧面，作为一个站点的配体结合，导致受体的二聚化（ Botos 等人2011） 。然而，感测配体聚糖的确切作用尚不清楚。Toll 样受体是已知的充当二聚体，无论是同型二聚体或异源二聚体。Toll 样受体表达在不同的免疫细胞如树突状细胞，巨噬细胞，B-细胞，以及在非免疫细胞如成纤维细胞和上皮细
10、胞。TLR1， TLR2， TLR4，TLR5，TLR6 定位于细胞表面，而 TLR3，TLR7，TLR8 和 TLR9定位于内体室（ Kumar 等。 ，2009A，2009B，2011） 。检测革兰氏阳性和革兰阴性细菌的 Toll 样受体细胞壁的结构和组合物的基础上，作为革兰氏阳性和革兰阴性细菌分类。独特的细胞壁成分的这些类的细菌作为 PAMPS 的 Toll 样受体。革兰氏阳性细菌，其特征在于由一个厚的肽聚糖层（PGN） ，作为配位体的感测到的 TLR2。在除了 PGN，TLR2 的感官的其他几个PAMPS，如脂磷壁酸质（ LTA） ，二酰基脂肽，和三酰基脂肽，当 TLR2 与 TLR1
11、 或TLR6（ 图 1A） ，形成了一个 hetrodimer 。LTA 和二酰基脂肽 TLR2 / 6 的异源二聚体，而感测到的感测到三酰基脂肽由 TLR1 / 2 异源二聚体（ Krutzik 等人，2003 年， Takeuchi 等人，2000 年， 2002 年） 。的 TLR2 在 TLR2 缺陷小鼠均敏感的 金黄色葡萄球菌 或 肺炎链球菌 感染（ Echchannaoui 等人， 2002） ，这表明在检测革兰氏阳性细菌中的关键作用。最近，结果表明， 肺炎链球菌 和 流感嗜血杆菌 TLR2 和 TLR4 分别下调细胞与细胞之间的相互作用，并促进整个上皮细胞转。这些研究提供了更多的
12、作用，TLR2 和 TLR4 的细菌感染（ Clarke 等人，2011 ） 。图 1。 PAMPS 表示由不同类的细菌。（A）革兰氏阳性菌：PGN（肽）TLR2，NOD2，磷壁酸（TA）TLR2，脂磷壁酸（LTA）TLR2 / 6和鞭毛 TLR5，NAIP5，NAIP6，NLRC4。（B）革兰氏阳性菌：LPS（脂多糖）TLR4，PGN（肽）TLR2，NOD1，NOD2，鞭毛TLR5，NAIP5，NAIP6，NLRC4，孔蛋白TLR2，棒蛋白（T3SS 类型 III 分泌系统）NAIP2，NLRC4（C）分枝杆菌：TDM（海藻糖二霉菌酸酯）TLR2，MARCO，Mincle 的，分枝菌酸（MA
13、）TLR2 / 4，LAM（脂阿拉伯甘露聚糖）TLR2，AG（阿拉伯半乳聚糖） TLR2，PGN（肽）TLR2，NOD2，PIM（磷脂酰肌醇甘露糖），TLR4。（D）支原体：MALP-2 和 M161-AG（如巨噬细胞活化脂肽和 M161 抗原脂质相关膜蛋白）灯，如 TLR2 / 6。CPG-DNA TLR9。先天传感器（S）显示在方括号中。甲革兰氏阴性细菌细胞壁包括一个额外的外膜和包含脂多糖（LPS），也被称为内毒素。LPS 是 immunopotent 的 PAMP 和毒力因子的被感测到的 TLR4（波尔托拉克等人，1998）（ 图 1B），革兰阴性菌。研究表明，传感 LPS 是依赖于非
14、TLR 载体蛋白和共受体（ Gioannini 等人，2004）。 在体内的 研究已经表明，LPS 是由 LPS-结合蛋白（LBP ），这是一种急性感测相结合蛋白，而 LPS-LBP 复合物结合到吞噬细胞通过 CD14。CD14 然后传送 LPS MD2，相关联的分子与 TLR4 低聚这种受体（ 岛津等人，1999），并且这导致。对 LBP-缺陷小鼠的研究已经表明，LBP 是必不可少的快速诱导对腹腔内的 沙门氏菌感染的炎症反应（ 杰克等人，1997）。同样，最近的证据还强调了参与 CD14 在 LPS 诱导的内吞作用的革兰氏阳性菌和控制器的水泡贩运诱导跨膜运输（ Zanoni 等 2011）。
15、在一项研究中， 小肠结肠炎耶尔森氏菌 ， 鼠伤寒沙门氏菌 感染的显示是依靠一个 TLR 适配器上，长途/白细胞介素 1 受体结构域含适配器诱导 IFN-（TRIF），这是以前参与在病毒检测。与野生型（WT）小鼠，TRIF 缺陷的小鼠（特里夫 LPS2），携带突变在 lps2 等位基因相比，表明减值生产的 I 型干扰素。据推测， TRIF 依赖性信号用于细菌检测是不可或缺的，并提供通过先天反应产生的 IFN-，巨噬细胞，诱导由 NK 细胞的 IFN- 的生产（索托隆戈等人 2011）。在不同的研究中，它已被证明 TLR3 起着不可或缺的作用 衣原体 感染后，因为缺乏小鼠 TLR3 显示，细菌负荷
16、的增加（ Derbigny 等人， 2010 年， 2012 年）。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都含有一个共同的配位体，鞭毛蛋白，它定位在鞭毛。鞭毛蛋白包括恒定结构域（D0 和 D1）由 -螺旋和高可变域（D2 和 D3）由 -折叠（米仓等人，2003）。TLR5 识别侵入的细胞或组织（ Hayashi 等人， 2001 年）的期间在鞭毛蛋白的保守结构域 D1 。 TLR5 主要是表达对肠道表面 CD11c +固有层细胞（LPC）的。TLR5 - / -小鼠 沙门氏菌 感染后，表现出减值运输的细菌从肠道，肠系膜淋巴结，从而暗示了一个TLR5 相关的检测肠道致病菌（ 植松等，2006）。此外，一个
17、子集固有层树突的细胞（LPDCs），表面 CD11c 喜 CD11b 的 喜 LPDCs，被 确定为专门的细胞 TLR5。在 TLR5的鞭毛蛋白，存在于上皮细胞触发分化的 T 类型的细胞和幼稚的 B 细胞（植松等，2008）。这就解释了 TLR5 表达上的上皮细胞表面，这是主要的网站细菌侵袭的作用。有报道表明，TLR5 缺陷小鼠发展自发结肠炎，这可以解释由 TLR5 信令废除，然而，这自发性的确切机制还没有很好理解，（ 维杰 Kumar 等，2007）。在进化，某些革兰氏阳性菌，如 幽门螺旋杆菌 ， 空肠弯曲菌 的过程中，已经修改的残留物，以防止检测 TLR5 在鞭毛蛋白的保守结构域，从而逃避
18、宿主先天防御（ 安徒生 Nissen 等人。 2005 年）。的细菌的 DNA 或 CpG 基序作为 PAMP 为 TLR9 的内体膜（ 海米等人，2000），这是位于服务。TLR9 最初是存在于内质网中的 UNC93B1（ Tabeta 等人，2006 年， Kim 等人，2008）的控制下被输送到内体。在胞内室，TLR9 进行溶酶体蛋白水解产生功能性受体（： 埃瓦尔德等。，2008 年， 2011 年）。TLR9 缺陷树突状细胞表现出减值的 CpG-DNA识别，但这种活动恢复后，将重组 C-末端的裂解片段，检测到的配体和诱导细胞因子产生（ 埃瓦尔德等人，2008 年， Park 等人，20
19、08 年）。在最近的一份报告中，组织蛋白酶和天冬酰胺肽链内切酶识别在 TLR9 处理。同样的，这一类的肽链内切酶还示出参与其他内体本地化 Toll 样受体，如 TLR3 和 TLR7 的处理，从而提供了一种新的模式通过 Toll 样受体（ 旅游 Sepulveda 等人，2009 年，埃瓦尔德等调节核酸传感 2011）。TLR9 的检测已被证明是依赖于吞噬体退化改善访问的 CpG-DNA。在哺乳动物的基因组 CpG 基序甲基化，禁止它引起的免疫反应实现自我的 DNA。类型结扎的 CpG-DNA TLR9 诱导产生干扰素，它不仅增强了天生的免疫力，但也通过适应性免疫抗原介绍 MHC I 类分子沿
20、与 T 1 反应。最近，它被证明在区议会，TLR9 激活诱导产生的活性氧，以提高杀灭 沙门氏菌 和抗原提呈（ 拉希莉等 2010）。一项研究表明，在 N-末端的识别位点（LRR2，LRR5，和LRR8）突变废除的二聚化的 CpG-DNA（ Peter 等人，2009 年）刺激后的 TLR9 。由于其在核内体的本地化，TLR9 需要的酸性 pH 值，以感测细菌 DNA。然而，这不是一个先决条件，因为在细胞表面上的嵌合 TLR9 所示响应的 DNA 在生理 pH 值（ Barton 等人，2006 年）。因此，TLR9 发展到专门检测细菌的 DNA，而不是宿主的 DNA，在核内体。在正常条件下，T
21、LR2 是主要的 PRR 涉及细菌遥感; 然而，在低的感染复数（MOI），细菌和诱导的效应的响应感测由 TLR2 是几乎可以忽略不计。在这样的条件下，TLR9 的感测与该种细菌的检测细菌 DNA。在低 MOI，易受吞噬体退化（oatA 金黄色葡萄球菌 ）的 金黄色葡萄球菌 突变体激活 TLR9 和增强的炎症反应。这种受体串扰认识到各种配体可以是有益的主机通过放大和维持免疫保护（ Wolf 等 2011）。TLR11 已被证明是在致肾盂肾炎大肠杆菌 和 弓形虫 感染（ Zhang 等人，2004 年）的参与。缺陷的小鼠中 TLR11 敏感性增加了对这些病原体（ Yarovinsky 等人，200
22、5）。然而，没有配位体的细菌来源的已被确定的日期。TLR11 如上所述，衬里在小鼠的膀胱上皮细胞上表达，但是，它是不存在于人类。B 组 链球菌 （GBS）是一个知名的细胞内病原体引起新生儿感染。有报道表明 RNA 从活GBS 感在 TLR7/MyD88/IRF1-dependent 通路在核内体的隔室的常规的树突状细胞（CDCS），并且，这种途径被限制到吞噬体细菌。这不是由那些居住在细胞质中，如 单核细胞增生李斯特氏菌的 细菌，信号轴。GBS 是采取了由 CDC 和运送到的phagolysosomal 室，其中，它是由水解酶降解和细菌的 RNA 被释放。释放的 RNA 被感测到由 TLR7 的
23、诱导的 I 型干扰素的生产。此外，TLR7 基因敲除小鼠显着降低 I 型干扰素的水平与 GBS RNA 刺激后， TLR7 是关键的传感 GBS（ 曼库索等人，2009）。Toll 样受体感应分枝杆菌分枝杆菌抗酸机会细菌感染免疫功能低下的病人和婴幼儿。这些细菌在 phagolysosome 居住，慢慢地在宿主巨噬细胞复制，并保持休眠状态，从而逃避宿主的免疫防御。不像其他革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，它有一个复杂的细胞壁组成的霉菌酸（ 图 1C）具有高含量的多糖和脂质的混合物。 结核分枝杆菌 （ 结核杆菌 ）与 TLR 的相互作用导致的吞噬细胞的激活，但不吞没的病原体（ 面包车 Crevel 等人
24、，2002 年， 2010 哈丁和 Boom） 。结核分枝杆菌的细胞壁由各种免疫检测的配体，不同的 TLRs 在巨噬细胞和 DC 的 Kleinnijenhuis等。 （2011） 。Toll 样受体，TLR2，TLR4，TLR8 和 TLR9 是所涉及到的传感器的传感 结核分枝杆菌 。分枝杆菌细胞壁组成的脂聚糖类似 lipomannan（LM） ，这是 arabinosylated以形成脂阿拉伯甘露聚糖（LAM） 。在磷酸肌醇林（PILAM）的形式，是一种有效的识别TLR2 配体在非病原 耻垢分枝杆菌 （ Strohmeier 和 Fenton 1999 年，Torrelles Giller
25、on 等人，2003 年， 2010 年和 Schlesinger， Kleinnijenhuis 等，2011） 。TLR2 也能识别其他PAMPS，如 19-kDa 的糖蛋白，二酰化和 triacylated 脂蛋白，分枝菌酸，磷脂酰肌醇甘露糖苷，在分枝杆菌。这肯定是通过 TLR2 与 TLR1 或 TLR6 异。TLR2TNF 在巨噬细胞中的生产是很重要的，也为 IL-12 的分泌。与野生型小鼠相比， TLR2 缺陷小鼠显示肉芽肿形成感染高剂量的 结核分枝杆菌 （ 卓尔能等人，2004） 。霉菌酸，这是 TLR2 的配位体，是在 6,6位置的 ，- -海藻糖酯化形成海藻糖二霉菌酸酯（TD
26、M） 。TDM 信，以及与胞壁酰二肽的 PGN，被称为具有佐剂等的属性，以刺激免疫系统（ Masihi 等人，1985） 。TLR是不足够的清除受体与胶原结构（MARCO ） ，巨噬细胞受体诱导组合的响应和行为。据报道，这种受体系绳 TDM 的巨噬细胞，以帮助识别通过 TLR2。显示从 MARCO 缺陷小鼠巨噬细胞衍生的促炎性细胞因子的产生完全废除刺激的 TDM（ Bowdish 等，2009） 。此外，已经表明，TDM 信也由 CLR 感测部件被称为单核细胞诱导的 C 型凝集素（Mincle 的）（ Ishikawa 等人 2009） 。总的来说，这些研究表明，一些先天受体发挥了重要作用，在
27、传感 TDM 和诱导保护性反应。随着 TLR2，TLR4 也参与在分枝杆菌监控。感染 结核杆菌 通过 TLR4 的收益，它可以检测的细胞壁中磷脂酰肌醇甘露糖（PIM） 。TLR4 突变的的C3H/HeJ 小鼠表现出的易感性增加， 结核分枝杆菌 感染与巨噬细胞浸润显着减少（Abel等人，2002 年）和促炎细胞因子的产生。最近，TLR9 已被确定合作与 TLR2 调节 T 的 反应，对 结核分枝杆菌 。来自 TLR2/9-deficient 区议会和巨噬细胞（双基因敲除）小鼠表现出增强的敏感性相比，TLR2 缺陷的小鼠单独 结核分枝杆菌 感染。这可能会涉及到使易受 结核杆菌 （ Bafica 等
28、人，2005 年） ，低剂量的小鼠的 IL-12 和 IFN- 的生产双基因敲除小鼠中，缺陷。TLR8 基因，这是目前在人类的 X 染色体上，分 析显示，4 个单核苷酸多态性（G / C，G / A，G / A，G / A）与肺结核。结核病患者携带这些突变的 结核分枝杆菌感染（ 达维拉等人，2008 年）的易感性增加。Toll 样受体感应支原体支原体是缺乏一个明确的细胞壁的细菌。然而，这些生物具有大量锚定到细胞膜的脂蛋白。这些脂蛋白，被称为脂质相关的分子模式（灯） ，对应于在真细菌 PAMPS 和被检测的 Toll样受体（ Chambaud 等人，1999 ） （ 图 1D） 。LBP 初步认
29、定，这是通过 LPS 的结合，也表现出类似的具有约束力对二酰基和三酰脂肽，进一步通过 Toll 样受体信号。LBP 结合到脂肽，并将其传送至 CD14 位于单核细胞上，从而激活免疫传感（ 施罗德等人，2004） 。 支原体发酵 常用确定的 LAMPs 之一是 2-kDa 的巨噬细胞活化的脂肽（MALP-2） （Mhlradt等人，1997） 。TLR6 被确定为沿与 TLR2，用于检测 MALP-2 的协同受体。TLR6 缺陷的小鼠表现出与 MALP-2 刺激时没有响应，但保留其活性的脂肽从其他细菌物种（ Takeuchi等人，2001 年） 。在小鼠实验中，TLR2 电阻起着至关重要的作用，
30、解脲支原体，人型支原体，生殖支原体在肺部。TLR2 缺陷的小鼠表现出较高的敏感性为 肺支原体 和更高水平的促炎细胞因子，如 IL-6 和肺组织中 TNF（ 爱情等 2010） 。在 肺炎支原体 的箱子中，F 0 ，F 1 -ATP 酶含有两个棕榈酸链表明 NF-B 的诱导通过 TLR1，TLR2 和 TLR6。在此脂蛋白诱导的脂质部分炎性细胞因子的表达在单核细胞（ Shimizu 等人，2005 年） 。此外，TLR1，具有未知配体的，发现发现 支原体的 三酰基脂肽的合成类似物的识别。帕姆 3 CSK配体刺激时，TLR1 基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，来自腹腔巨噬细胞炎性细胞因子的生产受损。这
31、个响应不是见于 MALP-2 刺激，表明 TLR1 具体确认的三酰基脂肽（ Takeuchi 等人， 2002 年） 。M161-AG，属于脂蛋白 支原体发酵 ，诱导宿主先天免疫反应通过 TLR2 目前单核细胞。M161 银具有一个独特的 N-末端 lipoamino 酸，S -diacylglyceryl 半胱氨酸，脂蛋白中的疏水部分。疏水补丁是负责为主机响应和成熟的巨噬细胞和 DCs（ 西口等人，2001 年， 塞牙和松本 2002） 。 支原体 arthritidis 产生一个超抗原已知作为 支原体 arthritidis 的 有丝分裂原（MAM）的相互作用与 TLR4 和 TLR2，导
32、致肠胃炎和小鼠中毒性休克。超级抗原时显示不同的细胞因子感染 C3H 小鼠品系，不同的 TLR4表达。缺陷的小鼠的 TLR4 产生 T H 1 细胞因子，这是不同于 WT 小鼠，这主要是为了下调 体内 （ 穆等人，2001 年）的的 TLR2 响应 在 T H 2 细胞因子的产生。TLR 信号配体识别，Toll 样受体形成同源二聚体或异源启动的信号级联。在 TIR 域，Toll 样受体招的各种适配器分子，如髓样分化初级反应基因 88（MyD88 的） ，TRIF，的 TIR 含适配器蛋白（TIRAP ） ，TRIF 相关的接头分子（TRAM ） 。TLR5，TLR7，TLR9 和 TLR11 只
33、通过MyD88 的信号。TLR1 ，TLR2，TLR6 使用的 TIRAP 除了 MyD88 的，而只能通过 TRIF TLR3 信号。 TLR4，检测细菌内毒素，信号通过所有四个适配器，并产生不同的细胞因子。TLR4 利用 TIRAP 结合 MyD88 和电车结合 TRIF（武田晃 ， 晃等人，2006 年， Kumar 等人。2009A） （ 图 2） 。这就解释了为什么 LPS 是如此强烈的免疫刺激剂，可导致内毒素休克。基于这些特点，可以大致分为 TLR 信号作为 MyD88 的依赖或 MyD88-independent/TRIF-dependent 的信令。图 2。信号通过 Toll
34、样受体和 NLRS。在巨噬细胞和疾病预防控制中心 TLR1 / 2，TLR2 / 6，招募 MyD88 的 TLR4 通过 TLR5 和 TLR11 直接招募 MyD88 的 TIRAP 而导致 NF-B 的活化通过 IKK 复合物。此外，TLR4 还招募 TRIF 通过 TRAM，而 TLR3 直接招收 TRIF，激活TBK1/IKKi 激酶 IKK 复合物的磷酸化和 NF-B 的 IRFS 的的，分别为。pDCs 中，TLR7 和TLR9 激活 IRFS 直接通过 MyD88 的。的的细胞内 NLRS（NOD1 和 NOD2）开始招募 RIP2 和CARD9，从而激活 NF-B 和 MAP
35、K 诱导的 IL-1 家族细胞因子的转录。PRRS 涉及等炎性组装的，NLRS（NLRP3，NLRC4 的 NAIPs，NALP1 和 NLRP6），和 PYHINs（AIM2 和 IFI16）形式的多蛋白复合物处理无活性形式 IL-1 家族细胞因子的活性形式。MyD88 依赖性信号MyD88 依赖性信号新兵 IRAK 家族成员 IRAK4，IRAK1 ，和 IRAK2 顺序。这些的激活IRAKs 关联的 E3 泛素连接酶，TRAF6，进一步 E2 泛素结合酶，如泛素 C13（UBC13）和泛素结合酶的变体 1A（UEV1A）的的结合。这导致多聚泛素化和 TRAF6 的结合。TRAF6 进一步
36、激活另一种蛋白激酶，称为像 TAB1，TAB2，转化生长因子-激活激酶1（TAK1）和 TAK1 结合蛋白（制表符）TAB3，和 NEMO（也被称为 IB 激酶- 或IKK）（ 阿迪卡里等人， 2007）。IKK 复合物磷酸化的 NF-B 抑制剂的 IB，导致其降解，从而释放转位到细胞核中 NF-B 亚基并启动转录的炎性细胞因子。TAKS 发挥重要的作用，信号通过 MyD88 的。TAK1 缺陷的细胞，表明降低了 NF-B 的活化和炎症细胞因子的产生与 TLR 配体（ Sato 等人，2005）治疗后。在巨噬细胞，细胞内的病原体，例如GBS 是已知的到信号通过 TBK1/IRF3 途径，但在
37、TLR 无关的方式，并诱导生产类型的 I IFNs 的（ Charrel-丹尼斯等人，2008）。即时 GBS，然而，在疾病预防控制中心激活不同的级联。在 CDCS，GBS 后吞噬体的退化，并进入通过 IRF1 检测 TLR7 诱导的 IFN-的生产。IRF1 缺陷小鼠废除在 I 型干扰素的生产，疾病预防控制中心。细菌的认可，这样的报告着重强调的作用，细胞类型的具体途径，在不同的细胞内的位置（曼库索等人，2009）。浆细胞样树突状细胞（PDC）的专门的细胞，其强大的 I 型干扰素的生产。TLR7 和 TLR9 pDCs 中高度表达，检测外来的核酸，并产生大量的 IFN-。与 CpG 核酸，My
38、D88 的直接与 IRF7 和 TRAF6 的刺激后诱导的 I 型干扰素的产生（ Kawai 等人，2004 年）。MyD88的互动与 IRAK1，从而激活 IRF7。IRAK1 缺陷的细胞，表明在 I 型干扰素的生产严重受损，而示出对炎性细胞因子的产生没有作用。此外，IKK 缺陷的细胞，还将显示类似的表型的I 型干扰素的产生，提示 pDCs 中 TLR 信号 IKK 在一个重要的角色（ 星野等人，2006 年）。PDC 是主要从事检测病毒核酸引起强烈的 I 型细胞因子的反应。然而，它们的作用在细菌检测没有被很好地理解。TRIF 依赖性信号以 TRIF 依赖性信号，TRIF 激活 TRAF3，
39、这已被确定为一个链接连接 TRIF TANK-结合的激酶 1（TBK1，也被称为 TRAF2 相关激酶T2K或 NF-B 活化激酶NAK ） 。TRAF3 缺陷的细胞，表明减值生产的 IFN-（ Oganesyan 等人，2006） 。TRAF3 激活：TBK1and IKKI（也称为 IKK） 。TBK1 和 IKKI 进一步激活 TRAF 家族成员相关的 NF-B 激活剂（TANK） ，磷酸化 IRF3 和 IRF7。这些磷酸化 IRFS 形式同型二聚体，并迁移至细胞核，并绑定 IFN-刺激的反应元件（ISRE） ，导致在生产型本人干扰素和 IFN 刺激基因（ISGs）（ 洲等人，2008
40、） 。TRIF NF-B 的激活合作，通过两个途径：第一，通过直接激活TRAF6，和第二，通过受体相互作用蛋白 1（RIP-1） （ 格勒诺布尔等人， 2004） 。TRADD，一个关键的球员 在 TNFR1 的信号是至关重要的，包括 TLR3 和 TLR4 的 TRIF依赖的信号。在 LPS 刺激， TRADD 缺陷小鼠显示减值 TRIF 依赖性细胞因子的生产在一个特定小区的方式（ Ermolaeva 等人，2008） 。调节信号最近，一种新型的 IKK 复合物的作用被确定在控制宿主反应。所示 IKK 复合物磷酸化的RNase 家庭监管的 RNase-1，Zc3h12a 为 regnase-
41、1，也称为被称为域。通过结合到 AU丰富的元素在 3UTR，从而控制依赖于这些细胞因子的 TLR 信号通路，这些调节蛋白参与IL-6 和 IL-12p40 的 mRNA 降解。 zc3h12a 缺陷的细胞，具有较高的生产的 IL-6 和的小鼠自发研制的自身免疫性疾病;这进一步突出了 Zc3h12a 作用在维持免疫稳态（Matsushita等人，2009 年， 岩崎等人 2011） 。这些研究共同提出一个新的水平调节施加更严格的控制显着的免疫效应分子介导的 RNA 酶。这种额外的转录后基因调控，可以保持平衡，并避免过度的炎症反应在主机的关键。此外，TLR 的转运蛋白 UNC93B1 是不可缺少的
42、本地化TLR3， TLR7 和 TLR9 胞内室（ Tabeta 等人，2006 年， Kim 等人 2008） 。最近，UNC93B1 所示调节 TLR8 信令通过物理关联与受体和本地化早期内涵体 Itoh 等人（2011） 。同样地，研究已经确定 granulin，发育调节蛋白，作为不可缺少的共同受体TLR9 在 CpG 基配位体的检测。 Granulin 缺陷的小鼠产生障碍， IL-6 和 TNF 刺激 CpG寡核苷酸（ Park 等，2011） 。此外，不同的研究已经发现，控制不同的负调控 TLR 信号。NLRX1，属于 NOD-样受体家族，已被证明调节 TLR 诱导的 NF-B 激活
43、针对 TRAF6 和IKK。在刺激与 LPS，NLRX1 势必 TRAF6 的泛素化和 IKK 复合物结合抑制 NF-B 的磷酸化和激活。NLRX1 缺陷的小鼠表现出增强的促炎细胞因子的生产 LPS 刺激时，夏等人（2011） 。同样，小异二聚体伴侣（SHP）的结果表明，以调节 TRAF6 的泛素化的，为了抑制 NF-B 依赖的免疫应答。 SHP-缺陷小鼠表现出严重时易患 LPS 诱导的内毒素休克，由于生产过剩的炎性细胞因子（ 毓等人 2011 年） 。Toll 样受体和疾病分子遗传学工具的进步已经使人们有可能推出的遗传基础，原发性免疫缺陷（PID）的。遗传改变（突变） ，导致一种天生的传感通
44、路中所涉及的分子的多态性铺平了道路各种病原体的进入和感染的主机，导致疾病的发作。已被确定为在各成员的 TLR 通路（Casanova和亚伯 2004 年， 卡萨诺瓦和亚伯 2007 年， 卡萨诺瓦等 2011） ，可能是由于单基因突变的PID 的传染病。一个著名的 PID 的先天免疫系统是免疫系统有缺陷的外胚层发育不良（EDA-ID） ，这是在两个关键调节的 TLR 信号分子：NEMO 和 IB 突变所造成的。亚效等位基因的表达降低 NEMO 基因突变的结果。亚效等位基因突变表明：X-连锁隐性遗传EDA-ID，而 hypermorphic 突变，从而导致 IB 的表达增强，导致常染色体显性遗传
45、EDA-ID（ Dffinger 等人，2001 年， 库尔图瓦等人，2003 ） 。这些突变减值 NF-B 信号通路，从而提高了各种化脓性细菌，如 结核杆菌 ， 金黄色葡萄球菌 ， 化脓性链球菌的 敏感性。小儿易患侵入性肺炎球菌感染（IPD）由于 IRAK4 和 MyD88 的单基因突变已被报道（布斯塔曼特等人，2008 年， Alcas 等 2010） 。IRAK4 和 MyD88 缺乏的儿童无法激活 NF-B和 MAPK 途径，因此未能引起化脓性细菌（ Picard 等编着， 2003 年， Ku 等人，2005 年，Ku 等刺激炎性细胞因子，巨噬细胞或区议会，这样的孩子 冯 Bernu
46、th 等 人，2007 年，2008 年） 。然而，这些儿童表现出正常的抵抗其他细菌，易患化脓性细菌减少，进步的时代。这表明，MyD88 依赖性信号是必不可少的化脓性细菌感染和额外的先天与其他公知的传感器的传感器或串扰宿主对抗各种各样的病原体（ 冯 Bernuth 等人，2008）是必不可少的。这些缺陷导致废除所有 TLR 通路除 TLR3 和 IL-1R 主要反应（如 IL-1，IL-18 ，IL-33） 。这些患者表现出高敏感性的 金黄色葡萄球菌 和 肺炎链球菌 侵袭性细菌引起的疾病和非侵入性细菌性疾病引起的 金黄色葡萄球菌 和 铜绿假单胞菌 （ Picard 等 2010） 。在另一项研
47、究中，确定了单核苷酸多态性在 TLR1 和 TLR6 婴幼儿接种卡介苗的疗效。根据这项研究，在这些基因多态性与低反应等位基因增加生产的 T 1 型 T-细胞因子（IFN-，IL-2 ）（ 兰德哈瓦等 2011） 。同样的，占主导地位的终止密码子的突变 TLR5（TLR5 392STOP）增加了 嗜肺军团菌的 敏感性。该终止密码子，这是存在于鞭毛蛋白的配体结合域，损害鞭毛的细菌在肺上皮细胞（ 霍恩等人， 2003）的传感。TLR1，它检测的细胞壁成分的酰化，已经研究了单核苷酸多态性。有报道发现了一个 SNP 在 TLR1 基因是广泛流行在欧洲的人口。这种变体显示有缺陷的的受体贩运和病原体检测。然
48、而，该变型提供保护，防止 麻风分枝杆菌 （ Johnson 等人，2007 年） 。这一发现可以帮助我们了解麻风病的发病率较低，欧洲人口。此外，已报道的缺陷在 TLR3，STAT1 ，UNC93B 的 HSV-1 和单纯疱疹性脑炎（HSE）的易感性增加; 然而，在细菌感染中的作用，这些缺陷是没有公知的（ Casrouge等人，2006， Chapgier 等人，2006 年， 张等人，2007） 。NOD-样受体NLR 的家庭是一个家庭的胞浆传感器，它参与细胞内的细菌病原体检测各种各样的。NLRS 包括 22 和 34 个基因在人类和小鼠，分别为（ Ting 等人，2008 年） 。NLR 家
49、族的特点是一个中央约束力的核苷酸和寡聚域（NACHT） ，通常是两侧的小食食肆的 C-端和N-端的 caspase 募集域（CARD） ，PYRIN ，抑制重复杆状病毒（BIR ） -样结构域，或酸性转录域名。LRRs 结构被认为是涉及在配体的检测，而在 N-末端的域被认为是参与下游信号通过同型的蛋白质-蛋白质相互作用。 NACHT 域，这是常见的所有的 NLR 家庭成员的域名是唯一的，使信号复合物的激活。的功能的基础上，NLR 家庭成员可以分为两组。一组包括 NOD1 和 NOD2，激活各种转录因子 NF-B，MAPK 和 IRFS 如诱导促炎细胞因子，抗菌肽，生产和 I 型干扰素（ 丹尼等人，2009 年， 渡边等人 2010 年） 。第二组，由最接近现代种如 NLRP3，NLRC4，NALP1 ，NLRP6，并 NAIPs，介导的多蛋白复合物的装配（炎性） ，导致激活 procaspase-1，并进一步成熟的 IL-1 家族的细胞因子（ 2008 年于和芬利， 科比和菲茨杰拉德 2009 年中， MARTINON 等人，2009 年， 施罗德和 Tschopp 2010年， Davis 等，
